Способ введения лекарства

Способ введения лекарственного вещества мо­жет влиять на скорость его всасывания, а также на соотношение между исходным веществом и его различными метаболитами. Например, кри­вая концентрации при внутримышечном введе­нии обычно смещена влево в связи с более быст­рым всасыванием. Следовательно, Тmax сдвинуто влево (т.е. сокращено), а Кmax становится выше, круче изгибая кривую, несмотря на то что об­щая величина участка, находящегося под кри­вой, остается неизменной.

Тем не менее подобная модель не обяза­тельна для всех лекарств. Например, диазепам и хлордиазепоксид при значении рН =7,4 ста­новятся неустойчивыми и при внутримышеч­ном введении кристаллизуются в тканях [8, 9, 17]. Таким образом, их биодоступность ниже при внутримышечном введении, чем при прие­ме per os. Процессу их абсорбции свойственна неустойчивость и изменчивость в зависимости от места их инъекционного введения (вблизи кровеносных сосудов, в жировой или мышеч­ной ткани). В подобном случае их всасывание бывает неполным и медленным.

Первичный метаболизм

При пероральном приеме всасывание лекарства обычно происходит в тонком кишечнике. Затем лекарственное вещество поступает в порталь­ный кровоток и проходит через печень. CYP ферменты в стенке кишечника и в гепатоцитах могут метаболизировать определенную часть лекарственного вещества до того, как оно по­ступит в общий кровоток (эффект первичного метаболизма).

Величина этого эффекта может зависеть от различных заболеваний (циррозы, хронические гепатиты, портокавальный анастомоз, сердеч­ная недостаточность) и фармакологически ак­тивных веществ (алкоголь, кетаконазол, флуоксетин), которые влияют на уровень концентрации препарата и на соотношение изначального ве­щества с его активными метаболитами [57,58]. Метаболиты, образованные в результате этого первичного эффекта, выделяются с желчью в просвет тонкого кишечника. Жирорастворимые вещества повторно всасываются в печеночный кровоток и в конце концов поступают в общую систему кровообращения. Профиль фармаколо­гической активности этих метаболитов может почти соответствовать или же существенно от­личаться от профиля изначального лекарствен­ного вещества. Так, например, процесс био­трансформации хлорпромазина в печени теоретически ведет к появлению 168 метаболи­тов, 70 из которых обнаруживаются в сыворотке крови или в тканях. Некоторые из них обладают свойством блокировать дофаминовые рецепторы, хотя и намного слабее. Это затрудняет возмож­ность различать терапевтическое действие соб­ственно изначального лекарственного вещества и его активных метаболитов.

При внутривенном или внутримышеч­ном введении, в отличие от перорального приема, лекарственное вещество поступа­ет непосредственно в общую систему кро­вообращения, не подвергаясь при этом первичному метаболизму. Поэтому для мно­гих лекарств (например, флуфеназин) внутри­мышечные назначения являются более сильно­действующими, и это всегда необходимо учи­тывать в расчете дозировки препарата при парентеральном способе введения. При некото­рых заболеваниях, таких как цирроз печени, возникает явление портокавльного шунтирова­ния, при котором лекарство также поступает не­посредственно в общий кровоток, не подверга­ясь первичному метаболизму, что усиливает его психотропное действие. Сочетанное назначе­ние нескольких лекарственных средств также может влиять на процесс первичного метабо­лизма [61-63]. Например, алкогольная интокси­кация ведет к существенному уменьшению пер­вичного метаболизма ТЦА и соответственному двукратному повышению концентрации этих антидепрессантов в крови [64]. Этим объясня­ется повышенная токсичность высоких дозиро­вок трициклических антидепрессантов на фоне приема алкоголя.