Понятие биодоступности относится к той части лекарственного вещества, кото­рая абсорбировалась из места введения.

Эталонным для выяснения биодоступности яв­ляется внутривенный способ введения, посколь­ку при этом происходит 100%-е всасывание. На рис. 3.2 показаны три варианта динамики кон­центрации лекарственного вещества. Площадь под кривой на графике представляет общее ко­личество препарата в кровотоке, доступное для поступления в место действия. Сплошная кривая демонстрирует динамику концентрации препарата при пероральном приеме; пунктир­ная кривая соответствует внутримышечному введению; точечная кривая показывает динами­ку концентрации при внутривенном введении. Полное всасывание одной и той же дозировки при любом из этих способов введения выража­ется на графике одинаковой площадью под кри­выми концентрации (100%-я биодоступность).

Рис. 3.2. Динамика концентрации одного и того же ле­карственного препарата в плазме крови боль­ного, назначенного однократно при различных способах введения: перорально (сплошная ли ния); внутримышечно (пунктирная); внутривенно (точечная).

Любое уменьшение величины этого участ­ка, располагающегося под кривыми внутримы­шечного или перорального введения, по отно­шению к участку под кривой внутривенного введения будет означать снижение биодоступ­ности, связанное с путем введения препарата [5]. Основными факторами, влияющими на биодо­ступность, ЯВЛЯЮТСЯ:

• Физико-химические свойства вещества.

• Форма выпуска лекарственного препарата.

• Болезненное состояние, которое может вли­ять на желудочно-кишечные функции или на первичный метаболизм.

• Преципитация лекарственного вещества в месте инъекционного введения.

Существуют и другие клинически важные параметры, связанные с динамикой концентра­ции однократной дозировки препарата, но не име­ющие отношения к абсорбции. Они включают:

• Пик концентрации (Кmax).

• Время, необходимое для достижения пика концентрации (Тmax).

В общем, kmax обратно коррелирует с Тmax (т.е. чем меньше необходимо времени для вса­сывания лекарственного вещества, тем выше будет максимальная концентрация препарата). Чем выше Кmax и чем короче Тmax, тем быстрее проявляется действие препарата, следующее за его введением. Кmax и Тmax, в целом отражают физико-химические свойства химического со­единения, что может определять соответствие разрабатываемого лекарства определенным показаниям.

Замедленное всасывание из просвета ки­шечника и медленное проникновение в ткань головного мозга из общего кровотока более характерны для веществ с высокой полярнос­тью. Обычно существует корреляция между этими двумя этапами (поступление вещества в общий кровоток и поступление в головной мозг). Оксазепам, наиболее полярный бензодиазепин, очень медленно абсорбируется в общий крово­ток, а также и в ткань мозга [8, 9]. Подобные фармакокинетические свойства не всегда согла­суются с его применением как седативно-сно-творного средства. В противоположность этому лоразепам быстро проникает как в кровоток, так и в мозговую ткань и поэтому достаточно быстро может вызвать сон [17]. Скорость проник­новения в мозговую ткань обычно соответст­вует скорости проникновения в общий крово­ток, но иногда они могут и не совпадать. При­мером может служить темазепам с его необычной формой выпуска в виде желатиновой капсулы, которая не расщепляется под действием желу­дочного сока [8]. При такой форме выпуска вса­сывание происходит медленно, снижая, таким образом, выраженность седативного действия этого препарата, несмотря на то что он доста­точно быстро поступает из общего кровотока в мозг. В другой форме выпуска его всасывание может происходить намного быстрее, повышая тем самым его эффективность как седативно-снотворного средства.

Быстрое всасывание не всегда желательно, поскольку осложнения могут быть связаны со значением Ктах. Клинический пример, приве­денный в начале нашего обсуждения абсорб­ции, показывает, как незнание этого факта при­вело к непоправимым последствиям. Кардио-токсичность, связанная с электрофизиоло­гической стабилизацией мембран, которая настолько же зависит от высокой концен­трации препарата в сыворотке крови, на­сколько и от уровня устойчивой концент­рации в ткани. Таким образом, можно зна­чительно повысить безопасность препарата, изменяя форму выпуска, для задержки Ттах и снижения Кmax. Той же цели можно достичь, назначая препарат в дробных дозировках при частом приеме. В этом случае средний уровень концентрации препарата в сыворотке крови между приемами и количество всасываемого вещества остаются неизменными, но значение пиковой концентрации будет ниже, а мини­мальной — выше.

Различия в биодоступности, которые могут быть связаны со скоростью всасывания, весьма значительны между разными формами выпус­ка одного и того же препарата. Комиссия по пищевым и лекарственным препаратам считает генерическую (непатентованную) форму пре­парата сопоставимой с фирменным продуктом, если она отличается не больше чем на ±20% по биодоступности (например, Тmax и Ктах) [60]. Следовательно, теоретически между двумя генерическими формами одного препарата может быть разница до 40%. Возможно, это является объяснением того, почему у больного появля­ются побочные эффекты или возникает обо­стрение болезни при назначении другой фор­мы препарата, который в прошлом давал поло­жительные результаты.