Половые особенности

Основные особенности фармакокинетики у женщин сводятся к следующему:

• Абсорбция — Биодоступность:

• Низкая кислотность среды увеличивает вса­сывание слабых оснований (ТЦА, БЗД и не­которых антипсихотических средств - АП).

• Экзогенные эстрогены также могут усилить абсорбцию.

• Более медленное прохождение лекарств в тонком кишечнике пролонгирует процесс всасывания и достижения пика концентра­ции в крови, а также снижает его абсолют­ную величину.

• Объем распределения (Ор):

• Концентрация препарата и его распределе­ние у молодых женщин выше, чем у мужчин.

• Процесс связывания с белками у женщин менее интенсивен, чем у мужчин.

• Экзогенные гормональные вещества и бере­менность могут влиять на процесс связыва­ния с белками.

• Процесс обмена и выведения:

• Эстрадиол и прогестерон (используются в качестве оральных контрацептивов) снижают активность некоторых CYP ферментов (со­ответственно могут повышаться уровни кон­центрации таких антипсихотических средств, как галоперидол, клозапин и рисперидон).

• Влияние беременности:

• Повышение уровня эндогенных гормонов во время лютеиновой фазы ослабляет пери­стальтику кишечника и тем самым способ­ствует процессу всасывания.

• Увеличение объема плазмы крови и межкле­точной жидкости может вести к увеличению объема распределения и снижению уровня концентрации препаратов.

• Увеличение минутного объема сердца и снижение уровня альбуминов и α1-кислот­ных гликопротеинов может вызвать сниже­ние уровня концентрации лекарств [30].

Влияние на фармакокинетику возраста и характера заболевания

Фармакокинетика лекарственного веще­ства может меняться в зависимости от воз­раста и заболевания больного [31-44]. Су­ществует несколько факторов, которые могут влиять на этапы фармакокинетики у больных пожилого возраста, делая их более чувствитель­ными к действию психотропных веществ:

• Уменьшение внутриклеточной жидкости.

• Снижение процесса связывания с белками.

• Уменьшение массы тканей организма.

• Увеличение относительного веса жировой ткани.

Сочетанное появление этих изменений по­вышает чувствительность к действию психо­тропных препаратов в пожилом возрасте. Уве­личение жировой ткани повышает способность к накоплению лекарственных веществ. В резуль­тате лекарство присутствует в организме более продолжительное время.

Происходит также увеличение свободной фракции лекарственного вещества при любом уровне его концентрации в крови в отношении каждого введенного миллиграмма в связи со

•снижением процесса связывания с белками. Дополнительно можно отметить, что в пожилом возрасте снижается интенсивность обмена лекарственных веществ (что вызвано умень­шением печеночного кровотока, уменьшением массы печени, сокращением количества и ак­тивности CYP ферментов). Снижение функции почечного выведения, связанное с возрастом, означает большее накопление активных мета­болитов и их возможное отрицательное дей­ствие. Тем не менее существует два вида возра­стных изменений, которые ведут к снижению накопления лекарственных веществ в организ­ме и их действия: уменьшение интенсивности всасывания из просвета кишечника и повыше­ние значения рН в желудке.

В целом можно сказать, что в пожилом воз­расте период, необходимый для выведения пре­парата из организма, значительно увеличивается для тех лекарственных веществ, у которых про­цессу выведения предшествует значительная биотрансформация. Таким образом, у больных старшего возраста процесс выведения лекарств происходит медленнее, чем у более молодых больных. При одних и тех же дозировках по­жилые больные более восприимчивы к различ­ным побочным эффектам, связанным с уровнем дозировки/концентрации препарата [45-59].

Подобный феномен может также появлять­ся при заболеваниях, влияющих на физиологи­ческие механизмы различных фаз фармакоки­нетики.

Четыре основные фазы фармакокинетики

ВСАСЫВАНИЕ

Клинический пример: Больной, 37 лет, с шизоаффективным расстройством получал назна­чения per os: тиоридазин (100 мг четыре раза в день), фенитоин (100 мг четыре раза в день), амитриптилин (50 мг четыре раза в день). Кли­ническое состояние больного при таком режиме назначений было стабильным на протяжении четырех недель, но затем больной стал жало­ваться на седацию в дневное время. Поэтому ле­чащий врач изменил рекомендации, назначив все три препарата в один прием перед сном. В первую же ночь после изменения режима приема у больного возникла острая остановка сердца.

Этот клинический случай демонстрирует возможность кумулятивного фармакодинамического действия — замедление внутрисердеч-ной проводимости из-за выраженного повыше­ния уровней концентрации в результате приема лекарственных препаратов одновременно.

Основным способом приема психотропных препаратов является пероральный. Процесс вса­сывания начинается в просвете тонкого кишеч­ника. Лекарственное вещество затем поступает в портальный кровоток и доставляется в пе­чень. Метаболизм лекарственных веществ СYP ферментами может происходить до поступле­ния в систему общего кровотока в стенке ки­шечника или в печени (так называемый первич­ный метаболизм). Большинство психотропных препаратов отличается выраженными липо-фильными свойствами, поэтому они легко пре­одолевают гематоэнцефалический барьер и поступают в центральную нервную систему [16,17]. Дополнительно в связи с этой высокой липофильностью для них характерны следую­щие общие свойства:

• Быстрое всасывание.

• Полное всасывание.

• Быстрое и обширное распределение в различ­ных тканях.

• Интенсивный первичный метаболизм.

• Большой объем распределения.