Процесс разработки лекарственных средств и его применение

Первые представители класса современных психотропных средств (например, литий, ней-ролептики, трициклические препараты, инги­биторы моноаминоксидазы) были открыты по счастливой случайности. Эти средства не раз­рабатывались с целью получения избиратель­ного действия и не обладают им. Они имеют широкий спектр действия на биохимические процессы в ЦНС и влияют на несколько нейро­трансмиттерных систем одновременно.

Данная ситуация влечет за собой многочис­ленные последствия:

• В силу разносторонности своего действия по­добные препараты могут применяться при различных состояниях.

• Целый ряд биохимических воздействий этих лекарственных веществ может быть ответ­ствен за клинический эффект, что ограни­чивает возможность пополнить наши знания о патофизиологии определенных состояний.

• Обычно подобные препараты "широкого спектра действия" переносятся больными хуже, чем средства с менее многочисленны­ми биохимическими свойствами.

Дальнейшая разработка более специфичес­ких способов лечения связана с поиском лекар­ственных веществ с более целенаправленным действием.

Представители первого поколения совре­менных психотропных средств во многом были несовершенны, но они продемонстрировали чрезвычайную эффективность и позволили понять некоторые патофизиологические процес­сы, лежащие в основе психических явлений. Изучение влияния этих препаратов на опреде­ленные биохимические процессы имело огром­ное эвристическое значение, так как способ­ствовало формированию многочисленных ги­потез, на основании которых в последующем строились новые направления в фармакологии. Ряд теорий, связанных с обоснованием клиничес­кой эффективности этих препаратов, включает:

• Дофаминовую теорию, объясняющую меха­низм действия нейролептиков.

• Катехоламиновую и индоламиновую теории, основанные на действии различных антиде­прессантов.

• Теорию адренергического-холинергического баланса и бидименсиональную гипотезу, которые возникли с учетом как биохимиче­ских действий антидепрессантов, так и взаи­мовлияния различных нейротрансмиттерных систем.

С другой стороны, были разработаны тео­рии, связанные с нежелательным или токсичес­ким действием этих препаратов:

• Теория вторичной ортостатической гипо-тензии, связанной с блокадой α-адренергических рецепторов.

• Теория кардитоксичности как следствия ста­билизации цитоплазматических мембран.

• Объяснение центрального антихолинерги-ческого синдрома в связи с мощными мускарино-холинергическими эффектами многих психотропных средств.

В настоящее время исследователи лучше могут представлять связь между химической структурой и свойствами первых психотроп­ных препаратов, что помогает им в поисках новых лекарственных средств. Это соотноше­ние уточняется в лабораторных условиях, что позволяет определять, имеет ли вновь синтези­рованное вещество желательный биохимичес­кий эффект на необходимые процессы, такие как ингибирование энзимов или блокада рецеп­торов. Одновременно можно определять побоч­ные эффекты этих препаратов и устранять не­желательные свойства с помощью изменения химической структуры вещества. После получе­ния достаточной информации о том, что вновь разработанное средство соответствует предло­женным критериям включения/исключения, наступает стадия клинических испытаний, на которой определяется наличие у данного пре­парата ожидаемого терапевтического эффекта. Анализ механизма(ов) действия данного препа­рата, обеспечиваемый результатами клиниче­ских испытаний, позволяет планировать разра­ботку последующих поколений фармакологи­ческих средств.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина (такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин) и бупропион являются примером производимых в США препара­тов, при разработке которых учитывались многочисленные побочные эффекты пред­шествующих фармакологических средств. Эти препараты, появившиеся в конце 80-х годов, имели очень важное научно-исследовательское и клиническое значение. С исследовательской точки зрения они значительно расширили наши представления о патофизиологии психичес­ких расстройств, позволив проверить предпо­ложения о биохимических различиях в струк­туре однородных состояний. Предшествующее поколение психотропных средств не позволяло этого сделать, частично из-за отсутствия на­правленного действия. К примеру, эффектив­ность применения трициклических антидепрес­сантов при таких различных расстройствах, как депрессии, состояния паники, энурез, объясня­ется возможным существованием у них несколь­ких механизмов действия. Аналогично все три-циклические препараты при соответствующем уровне концентрации в крови влияют на меха­низм обратного захвата как серотонина, так и норадреналина. Попытки разграничить две ги­потетически различные формы депрессивного состояния — "адренергическую" и "серотони-нергическую" — с помощью этих препаратов были безуспешны в связи с их неспецифиче­ским механизмом действия. Современные пре­параты классифицируются по такому важному свойству, как сродство к той или иной системе, что может служить инструментом в изучении соответствующих проблем нейробиологии.