Особенности психических расстройств и их лечение в детском и подростковом возрасте

В этом разделе мы рассмотрим особенности применения антипсихотических препаратов, антидепрессантов, стабилизаторов настроения, анксиолитиков и психостимуляторов у детей и подростков. Эта область является самой многообещающей и одновременно самой малоизученной во всей клинической психофармакологии. Раннее и эффективное терапевтическое вмешательство позволяет смягчить отдаленные последствия болезненного процесса. Нераспознанные и недостаточно леченные психопатологические состояния в детском и подростковом возрасте даже после разрешения острого состояния могут сказываться на процессе дальнейшего психологического развития и социального функционирования человека на протяжении всей его жизни. Их влияние будет сказываться на становлении самооценки больного, особенностях взаимоотношений с окружающими, школьной успеваемости и дальнейшей трудовой деятельности [1]. Неадекватность терапии психических расстройств в детском возрасте может вести к следующему:

• Устойчивой низкой самооценке больного.

• Снижению качества межличностных взаимоотношений.

• Школьной неуспеваемости.

• Исключению из школы.

• Злоупотреблению психоактивными веществами.

• Правонарушениям.

Исследования в области детской психофар-макотерапии, несмотря на очевидную приоритетность биологической терапии в лечении подобных состояний, до настоящего времени не получают достаточной материальной поддержки. Поэтому объем и качество научных исследований в популяции детей и подростков с точки зрения стандартов исследовании взрослого населения минимальны и весьма отрывочны.

С учетом этих обстоятельств в 1989 г. был опубликован отчет Национального института здравоохранения о научных исследованиях в области психических заболеваний и нарушений характерологического развития у детей и подростков, за которым в 1991 г. последовал проект Национального института охраны психического здоровья об исследованиях в области психических расстройств в детском и подростковом возрасте [2,3]. Этот план предусматривал поддержку широкого спектра клинических исследований, в том числе и психофарма-кологических, в этой области. Достигнутый прогресс, несмотря на это, оказался незначительным. Со времени 1-го издания нашей книги было опубликовано всего несколько работ, достойных внимания, в том числе и исследование Emslie и сотр. о лечении депрессивного рас-стройства у детей и подростков, которое особенно примечательно качеством проекта и его исполнения [4].

Одной из основных методологических проблем в этой области является стремление исследователей переходить от клинических описаний и открытых испытаний непосредственно к испытаниям с использованием двойного слепого метода и плацебо контроля. Такие исследования зачастую проводятся без необходимого предварительного изучения фармакокинетических особенностей изучаемых препаратов у детей и подростков для того, чтобы иметь возможность выбрать предположительно наиболее эффек-тивные дозировки препарата и режим его приема. Именно поэтому мы стали поддерживать, планировать и выполнять такие исследования в области особенностей фармакокинетики новых поколений антидепрессантов в детском возрасте [7, 21, 26, 27]. Недостаток подобных работ дополнительно осложняется тем, что в большинстве двойных слепых исследований в этой области можно отметить неадекватность, величины выборки целям, поставленным в рамках проверки первичной гипотезы.

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ ТЕРАПИИ

Существует множество сложных вопросов, связанных с применением медикаментозной терапии в этом возрасте, которые заслуживают внимания по двум основным причинам. Во-первых, психически неблагополучных детей приводят к врачу не столько для лечения, сколько потому, что родители или, например, учителя обеспокоены или недовольны их поведением.

Поэтому подобные пациенты, как правило, являются пассивными участниками лечебного процесса или даже активно ему сопротивляются. Во-вторых, у детей существует большая вероятность того, что клинически необходимое медикаментозное лечение может оказать пагуб-ное влияние на процесс дальнейшего роста и психического развития. Таким образом, практический врач должен, назначая лекарственные средства, учитывать следующие вопросы:

• Показана ли медикаментозная терапия ребенку или подростку при данном психопатологическом синдроме и наблюдаемой степени его выраженности?

• Совпадет ли отношение ребенка и его родителей к болезни и предлагаемому лечению?

• В какой социальной ситуации находится больной, и как она может повлиять на результаты лечения?

• Будут ли родители или опекуны ребенка в состоянии обеспечить выполнение терапевтических рекомендаций и наблюдать за регулярностью приема и действием лекарственных препаратов?

• Существует ли необходимость в других способах терапии (обучение родителей условиям и способам воспитания, семейная психотерапия, индивидуальная психотерапия)?

• Как сам больной относится к своему состоянию, необходимости лечения и особенностям рекомендуемого способа терапии?

• Каким образом лечение может повлиять на представление больного о самом себе и его отношение к окружающим?

• Какова успеваемость больного в школе и почему? (При изменениях уровня социального функционирования необходимо оценить степень этих изменений и время, в течение которого они наступили.)

• Были ли обсуждены все существующие возможности в отношении психического состояния ребенка, а также их преимущества и недостатки?

• Какие параметры можно было бы использовать для оценки результатов лечения?

• Существует ли необходимость дополнительного назначения второго или третьего препарата (Не лучше ли при отрицательных результатах первичного лечения отказаться от терапии вообще, чем обращаться к схемам комбинированного лечения?).

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВОПРОСАМИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВ

Величина дозировки лекарственных препаратов у детей и подростков в идеале должна определяться на основе систематических исследований в этой возрастной группе. Но чаще всего дозировка препарата рассчитывается эмпири-чески после изучения результатов испытаний лекарства у больных зрелого возраста. К сожалению, целый ряд отличий в процессах фармакокинетики у детей и взрослых делает такой подход спорным.

У детей процесс метаболизма и выведения лекарств происходит намного быстрее, чем у взрослых, и к тому же они могут быть более чувствительны к терапевтическому и побочному действию медикаментозных препаратов. Два этих взаимозависимых фактора затрудняют процесс подбора дозировки, особенно если он основан на данных, полученных в результате применения препарата у взрослых. Конечно, разумнее всего будет начинать лечение с наименьших доз препарата и стремиться к достижению минимальной эффективной дозировки, однако это легче сказать, чем сделать. Другой возможностью является контроль концентрации препарата в крови с целью достижения того уровня, который был принят за терапевтически эффективный у взрослых. В конечном счете для достижения желаемой концентрации препарата требуемые дозировки могут оказаться выше из расчета миллиграмм на килограмм веса. В связи с этим, может быть, у детей для того, чтобы избежать возникновения чрезмерно высоких пиков концентрации препарата в крови, требуется более дробное назначение су-точной дозировки, чем это принято у больных зрелого возраста.

Большинство психотропных препаратов отличается высокой липофильностыо. Относи-тельная величина жировой ткани – основного места накопления этих жирорастворимых веществ — достаточно значительна в первые годы жизни, а затем резко уменьшается вплоть до периода полового созревания [5]. Поэтому дети в различном возрасте будут иметь различный объем места накопления лекарств, что может отражаться на продолжительности пребывания^ вещества в организме поле прекращения лечения. К концу первого года жизни уровень клу-бочковой фильтрации и интенсивность процесса выведения жидкости почками может достичь уровня взрослого человека, однако количество потребляемой детьми жидкости значительно больше. Поэтому у детей в сравнении со взрослыми период полувыведения лития короче, а его клиренс более быстрый.

К концу первого года жизни окончательно формируется функциональная активность системы ферментов печени, однако интенсивность метаболизма лекарственных веществ частично зависит и от массы печени. Масса печени грудного ребенка относительно общего веса тела составляет 40-50%, а у 6-летнего ребенка — 30% [5]. Таким образом, у детей обмен лекарственных веществ происходит быстрее, чем у взрослых, что чаще всего требует более высоких дозировок в пересчете на килограмм веса для достижения такого же уровня концентрации в крови и величины клинического эффекта.

В настоящее время данные исследований особенностей фармакокинетики антипсихотических препаратов, стабилизаторов настроения и анксиолитиков у детей и подростков явно недостаточны. Клиренс этих препаратов у детей в соответствии с приведенным рассуждением должен быть немного выше, чем у взрослых. Следовательно, врач должен использовать при лечении детей несколько большие дозировки из расчета на килограмм веса. Однако в конечном счете доза препарат должна осторожно подбираться путем постепенного наращивания до достижения наиболее безопасного и клинически эффективного уровня. Существенно больше было проведено исследований по оценке фармакокинетических особенностей антидеп-рессантов, в основном трициклических, у детей и подростков. У них были обнаружены такие же индивидуальные различия в клиренсе этих препаратов, как и у взрослых, и, возможно, по тем же самым причинам (наследственный дефицит 2D6 СУР — основного фермента, ответственного за обмен трициклических антидепрессантов). Так же, как у взрослых, у 4-6% детей индоевропейской расы обнаруживается наследственная недостаточность этого фермента, что приводит к формированию уровня концентрации препарата в 4-6 раз выше, чем у больных с достаточным наличием этого фермента, при одних и тех же дозировках. Соответственно так же, как у взрослых, при назначении этих препаратов детям и подросткам следует проводить хотя бы однократный контроль уровня концентрации лекарственного вещества в крови в начале курса терапии. Процесс трансформации третичных аминов (например, имипра-мина) в деметилированные метаболиты (например, дезипрамин) у детей происходит быстрее, чем у взрослых [7].

Недавно проводились исследования по изучению фармакокинетики, безопасности и переносимости нефазодона, сертралина и вен-лафаксина у детей и подростков [26, 27]. Клиренс этих препаратов, так же как и в случае с трициклическими антидепрессантами, у детей происходит быстрее, чем у взрослых, а инди-видуальные различия в уровнях концентрации в крови у детей и взрослых одинаковы. Лекарственный мониторинг при назначении этих препаратов детям, подросткам или взрослым, в связи с тем, что они обладают более широким терапевтическим индексом, не обязателен, однако он позволяет убедиться в достижении терапевтически эффективного уровня концентрации, установленного при их применении у взрослых [7].

Фармакокинетические особенности психостимуляторов при их назначении детям и подросткам были изучены лучше, чем у каких-либо других психотропных препаратов (табл. 14.1). У детей они, так же как и другие рассмотренные выше препараты, выводятся из организма быстрее, а период их полувыведения короче, чем у взрослых.

ЛЕЧЕНИЕ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Известны только единичные исследования с применением плацебо контроля, связанные с изучением психотических расстройств у детей и подростков. Несколько больше было проведено контролированных испытаний с использованием активного лекарственного вещества в качестве контроля. Хотя последние и не идеальны по своей схеме, они все же лучше, чем открытые неконтролированные испытания.

Применение галоперидола у больных этой возрастной категории изучено лучше всего. В двойном слепом исследовании с применением в качестве контроля плацебо и активного лекарственного препарата было показано, что гало-перидол и локсапин были одинаково эффективны и обладали несомненным преимуществом по сравнению с плацебо [8]. Эти данные были подтверждены в ходе перекрестного исследования галоперидола (0,5-3,5 мг/сут или 0,02-0,12 мг/кг в сутки) с плацебо контролем у детей в возрасте от 5,5 до 12 лет [9]. В этом исследовании галоперидол был более эффективен, чем плацебо, в редуцировании идей отношения и преследования, галлюцинаций и расстройств мышления по форме.

Данные о применении новых атипичных антипсихотических препаратов в этом возрасте весьма ограничены. Известно предварительное сообщение о сравнительном изучении эффективности клозапина и галоперидола в ходе исследования с использованием метода параллельных групп [10]. Средняя суточная дозировка клозапина к концу 6-й недели в этом исследовании составила 366,7 мг/сут. Интересно, что у одного больного с выраженной длительно существующей кататонической симптоматикой и признаками дефекта применение клозапина в течение трех месяцев вызвало полное исчезновение психотических симптомов (хотя в данном случае трудно рассуждать о причинно-следственных взаимоотношениях). Ни у одного больного при катамнестическом наблюдении до 2,5 лет не обнаруживалось существенного снижения количества гранулоцитов [10]. До сих пор не было опубликовано сообщений об испытаниях рисперидона, оланзапина или сертиндо-ла в этой возрастной группе.

Среди врачей достаточно распространенным является мнение, что больные юного возраста хуже реагируют на фармакотерапию, чем больные зрелого возраста [И, 12]. Даже в тех случаях, когда применение антипсихотических препаратов позволяет подавить такие яркие симптомы, как галлюцинации и бредовые идеи, у больных продолжает проявляться существенное снижение уровня социального функционирования и страдает способность к обучению. Среди классических психотических симптомов наиболее устойчивыми к антипсихотической терапии являются расстройства мышления.

Для детей галоперидол рекомендуется применять в дозировке от 0,5 до 16,0 мг/сут (0,02-0,2 мг/кг в сутки), однако начальные дозировки должны быть как можно более низкими с постепенным увеличением до необходимого или переносимого уровня [11]. Повышение дозировки не должно проводиться чаще, чем два раза в неделю. Подросткам старшего возраста можно назначать такие же дозировки; как и взрослым, а для подростков более молодого возраста величина дозировки находится в промежуточном положении между величиной дозировок для детей и для взрослых. Так же, как и у взрослых, окончательная дозировка для детей устанавливается эмпирически на основе тера-певтической целесообразности и переносимости. Наиболее общие побочные эффекты анти-психотических препаратов с низкой потенцией (например, хлорпромазин, тиоридазаин), наблюдаемые у взрослых, также проявляются и у детей, включая: седацию, периферическое ан-тихолинергическое действие, замедление сер-дечной проводимости и ортостатические явления. Дети и подростки более толерантны к гипотензивному действию препаратов, поэтому у них клинические проявления этого эффекта могут появиться намного позже, чем начнет колебаться давление. По этой причине у детей следует проводить регулярное измерение артериального давления в период подбора дозировки препарата.

Понятие "психической токсичности" было введено в детской психиатрии для того, чтобы описать некоторые осложнения применения антипсихотических средств, в частности:

• Снижение активности.

• Апатию.

• Замкнутость и недоступность.

• Интеллектуальное снижение.

• Седацию.

Эти осложнения возникают чаще всего при применении низкопотенцированных антипсихотических препаратов [13].

Эти эффекты, которые могут возникать также у больных зрелого возраста, требуют особого внимания при появлении у детей и подростков по трем причинам:

• Дети и подростки в большей степени, чем взрослые, подвержены седативному действию препаратов [12].

• Дети и подростки в меньшей степени склонны предъявлять жалобы на подобные осложнения, что предполагает особое внимание врача в отношении их возможного появления.

• Позднее обнаружение этих осложнений может иметь отдаленные последствия, связанные со снижением способности к обучению и с влиянием на психологическое развитие больного, особенно в критические возрастные периоды.

Эти последствия могут свести на нет результаты эффективного лечения психотической симптоматики, которые должны были отразиться на повышении качества успеваемости социально-психологического функционирования.

Экстрапирамидные осложнения (такие как дистонические реакции, акатизия, паркинсонизм) проявляются у детей и подростков с такой же частотой, как и у взрослых, особенно при применении высокопотенцированных ней-ролептиков [14,15]. У клиницистов существует мнение, что мальчики подросткового возраста более подвержены острым дистоническим реакциям, чем больные зрелого возраста. Первым шагом в лечении этих осложнений является снижение дозировок препарата, несмотря на то что они могут быть купированы назначением антихолинергических препаратов. При возникновении острых дистонических реакций может быть назначен перорально или в/м дифенгид-рамин (25-50 мг) или бензтропин в эквивалентной дозировке. Дифенгидрамин обладает как антихолинергическими, так и седативными свойствами.

Основным опасением, которое вызывает применение нейролептиков у детей и подростков, является возможное развитие поздней дис-кинезии. Вероятность приема нейролептиков на протяжении нескольких лет и то, что эти лекарства применяются в период продолжающегося формирования мозговых функций, делают эту проблему особенно острой. Признаки поздней дискинезии и транзиторной диски-незии при отмене нейролептиков наблюдаются у 8-51% детей и подростков, леченых нейролеп-тиками [11]. Существуют сообщения о том, что признаки поздней дискинезии могут возникать у детей спустя 5 месяцев после начала терапии [15]. Возможно, в этих публикациях не было учтено то, что в этой возрастной популяции существует высокий риск спонтанного возникновения дискинетических расстройств, которые могут сопровождаться явлениями аутизма и ти-ками. Тем не менее у больных в детском возрасте существует высокий риск развития различных двигательных расстройств просто в связи с их возрастом и продолжающимся развитием мозга. По этой причине перед началом лечения нейролептиками детей следует тщательно обследовать на предмет возможного существования отклонений в двигательной сфере. При этом может быть использован ряд измерительных шкал (например, Шкала непроизвольных двигательных отклонений — Abnormal Involun-tary Movement Scale — AIMS), которые позволяют схематизировать обследование и провести количественную оценку расстройств.

ЛЕЧЕНИЕ ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Депрессивное расстройство может возникать у детей шестилетнего возраста. При этом применяются те же диагностические критерии, что и у взрослых. Для этих больных характерна значительная наследственная отягощенность психическими заболеваниями. У 70% больных матери страдают депрессивным расстройством в чистом виде или отягощенным сопутствующими психическими заболеваниями. Отцы таких больных чаще страдают алкоголизмом и токси-команиями [16].

Трициклические антидепрессанты

Существует явно недостаточно исследований, которые бы могли убедительно свидетельствовать об эффективности действия антидепрессантов на детей и подростков. Многие принимают эти результаты как свидетельство неэф-фективности антидепрессивных препаратов у детей и подростков, однако проблема состоит в выраженной реакции на плацебо и в выраженной неспецифической терапевтической реакции. Например, Puig-Antich и др. (1987) сообщают о положительной терапевтической реакции на плацебо у 68% больных [17]. Такой высокий уровень делает практически невозможным определение эффективности лекарственного препарата. При этом понятие "плацебо" является, по существу, неверным, поскольку все больные были госпитализированы, находились в терапевтической обстановке и в дополнение к экспериментальному препарату получали интенсивное психотерапевтическое лечение.

Несмотря на это, в двух исследованиях было показано преимущество трицик-лических антидепрессантов по сравнению с плацебо при лечении депрессивного расстройства у детей и подростков [18,19]. В исследовании Kashani, проведенном только на девяти больных в основной группе, максимально назначаемая доза амитриптилина была низкая (1,5 мг/кг в сутки), а статистические показатели были весьма умеренными (р<0,05). В двойном слепом исследовании с плацебо контролем, проведенном Preskorn и сотр., величина выборки была больше (по 15 больных в каждой группе), а дозировка имипрамина опреде-лялась данными лекарственного мониторинга относительно достигнутого эффективного и безопасного уровня концентрации препарата в крови [20, 21]. Имипрамин был эффективнее плацебо только на протяжении первых трех недель исследования (р<0,05) и к концу 6-й недели терапевтическая реакция стала одинаковой в обеих группах.

Первое испытание амитриптилина при лечении больных подросткового возраста было проведено Kramer и Feguine (1981) [22]. У всех больных в ходе исследования отмечалось улуч-шение к концу 6-й недели, а единственным различием был более низкий показатель в группе больных, принимавших трициклический антидепрессант по Перечню признаков, связанных с депрессией (Depression Adjective Checklist). Geller и сотр. (1992) не смогли обнаружить различий в терапевтической эффективности нортриптилина и плацебо [23]. Kutcher и сотр. рандомизировано назначали дезипрамин (до 200 мг/сут) или плацебо 60 больным подросткам. Положительная терапевтическая реакция в основной группе составила 48%, а в группе плацебо - 35% [24].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Недостатком первого двойного слепого исследования флуоксетина являлся высокий уровень плацебо реакции и неспецифической терапевтической реакции. Поэтому при проведении этого испытания не удалось показать различий в эффективности флуоксетина и плацебо (Simeon и др., 1990) [25]. Преимущество селективных ингибиторов реаптейка серотонина по сравнению с плацебо при лечении детей в возрасте от 7 до 17 лет впервые было показано в исследовании Emslie и сотр. (1997) [4]. 48 больным по принципу случайной выборки назначался активный препарат и 48 — плацебо. По шкале общего клинического впечатления в группе больных, принимавших флуоксетин, динамика состояния 27 (56%) больных было квалифицировано как "улучшение" или как "выраженное улучшение", а в группе плацебо — у 16 (33%) больных (р<0,05). Однако значимых различий в плане достижения полной ремиссии между обеими группами не было, о чем свидетельствовали показатели по Шкале депрессии у детей (Children's Depression Rating Scale): 28 и меньше баллов было только у 31% больных в группе флуоксетина и у 23% - в группе плацебо. Показатели терапевтической реакции и качества ремиссии у больных различного возраста (12 лет и младше, 13 лет и старше) в рамках этой экспериментальной группы были сходными. В настоящее время проводится аналогичное по схеме мультинцентровое испытание паро-ксетина с включением более 200 больных.

Первые исследования фармакокинетичес-ких особенностей, безопасности и переносимости венлафаксина и нефазодона при применении у детей показали те же результаты, что и у взрослых [26, 27]. Как и ожидалось, клиренс препарата в этих возрастных группах был более быстрым, чем у взрослых, однако не настолько, чтобы существенно влиять на величину суточной дозировки из расчета миллиграмм на килограмм. За этими исследованиями должны последовать испытания терапевтической эффективности этих лекарств у детей и подростков.

Большинство врачей предпочитают назначать детям СИОСЗ, так как они обладают более бе-зопасным терапевтическим индексом. Совер-шенно очевидно, что необходимо более четко представлять, какие возрастные популяционные категории в наилучшей степени будут проявлять положительную реакцию на антидепрессивную терапию [28, 29].

Наибольшая проблема в интерпретации данных исследований применения антидепрес-сантов у детей и подростков связана скорее с высоким уровнем плацебо реакции, нежели с отсутствием терапевтического ответа на активный лекарственный препарат. О высоком уровне плацебо реакции сообщалось в исследованиях Puig-Atich и др. (1979) и Hughes и др. (1988, 1990) [30-32]. Частично эта проблема связана с гетерогенностью данной возрастной популяции, так как состояние значительной части больных соответствует критериям более чем одного психического расстройства, в том числе расстройствам поведения [16]. Более того, больным с сопутствующими расстройствами поведения свойственна более высокая положительная реакция на плацебо, чем больным с чистым депрессивным расстройством или больным с депрессивным расстройством и сопутствующими признаками тревоги [31]. Кроме того, у детей и подростков в рамках одного депрессивного эпизода может значительно колебаться выраженность симптоматики, что значительно затрудняет оценку эффективности терапии.

Таким образом, следует значительно интен-сифицировать исследования в этой области, особенно в плане определения прогностических критериев положительной терапевтической реакции, так как это было изучено для больных зрелого возраста, где предложенные критерии используются при отборе больных для клини-ческих испытаний новых антидепрессантов.

Побочное действие а нти деп ресса нтов

Трициклические препараты и другие классы антидепрессантов, несмотря на то что их эффективность при лечении депрессивных расстройств у детей и подростков не была доказана, по-прежнему назначаются этим больным, поскольку другие эффективные способы лечения пока не известны. Необходимо подчеркнуть важность проведения лекарственного мониторинга при назначении трициклических антидепрессантов детям для того, чтобы как минимум иметь возможность убедиться в безопасности достигнутого уровня концентрации препарата в крови [20, 21, 33]. У больных зрелого возраста концентрация препарата свыше 450 нг/мл ассоциируется с высоким риском проявления интоксикации, включая:

• Делириозные расстройства сознания.

• Судорожные приступы.

• Замедление сердечной проводимости, которое может вести к сердечной блокаде, аритмиям и внезапной смерти [34].

В этом контексте нам бы хотелось вы-делить сообщения о нескольких случаях внезапной смерти среди детей и подростков, принимавших дезипрамин по различным показаниям [35,36]. Это вызвало опасения у детских психиатров в плане применения препарата, а также стало основанием для рекомендаций о проведении ЭКГ мониторинга в случае назначения дезипрамина. При этом свидетельств профилактической эффективности такого мониторинга не существует. С другой стороны, большинство практических врачей до сих пор не проводят обязательного измерения концентрации препарата в крови хотя бы один раз при применении трициклических антидеп-рессантов, хотя существуют совершенно четкие указания на связь уровня концентрации с появлением клинических признаков побочного действия препарата на ЦНС и сердечную проводимость. Осложнения терапии трицикличес-кими антидепрессантами у больных младшего возраста точно такие же, как и у больных зрелого возраста, за исключением повышения давления, вызываемого действием этих препаратов у детей [21,37-40]. Степень выраженности этой гипертонии достаточно умеренна. Осложнения при применении СИОСЗ и ИМАО у детей подобны таковым у взрослых [38-40].

ТЕРАПИЯ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

К настоящему времени опубликовано только 13 сообщений о контролированных исследованиях: 5 — при обсессивно-компульсивных расстройствах, 4 — при тревожных расстройствах, вызванных разлукой и отказом от посещения школы, и 4 — при фобических тревожных расстройствах и смешанных расстройствах [41-44]. Данные в этой области исследований страдают существенной неопределенностью, даже в плане вопросов диагностики. Эти расстройства у детей часто проявляются признаками тревоги в связи с разлукой, фобиями и генерализо-ванным тревожным расстройством. Тот факт, что имипрамин с успехом применяется при лечении панического расстройства с агорафобией у взрослых и тревожного расстройства в связи с разлукой у детей, свидетельствует о возможной связи между двумя этими состояниями. Это подтверждается тем, что у детей с тревожным расстройством в связи с разлукой родители чаще страдают паническим расстройством, а не ге-нерализованным тревожным расстройством. С другой стороны, признаки тревожного расстройства в связи с разлукой не обязательно свидетельствуют о вероятной положительной терапевтической реакции на имипрамин [45].

Со времени исследования Gittleman и Klein (1973), продемонстрировавшего преимущество имипрамина (при средней дозировке 159 мг/сут) по сравнению с плацебо при лечении 45 детей со школьной фобией в течение шести недель, удивительно мало было сделано в области исследования терапии этих расстройств [46]. Возможно, это связано с диагностической неопределенностью, царящей в этой области. Аналогичное исследование с кломип-рамином привело к отрицательным результатам, однако затруднения при интерпретации полученных данных, возможно, были связаны с использованием слишком низких дозировок препарата (40-75 мг/сут).

Лекарственная -терапия тревожных расстройств детского возраста также включает использование бензодиазепинов, антигистаминных препаратов, р-адреноблокаторов и клони-дина [47,48]. Они применяются в клинической практике для лечения различных состояний, связанных с тревожным расстройством. Однако ни один из препаратов этих групп не испытывался при назначении их детям или подросткам с помощью двойного слепого исследования с применением плацебо контроля. Первоначальные дозировки бензодиазепинов у детей и подростков при пересчете их в миллиграммы на килограмм аналогичны дозировкам у взрослых. Вслед за этим путем постепенного повышения подбирается оптимальная дозировка, эффективность которой определяется на основе клинического наблюдения. Безопасность и переносимость этих препаратов детьми не отличается от таковых у взрослых. Вопросы, связанные с формированием зависимости и возможного злоупотребления бензодиазепинами в детском возрасте, требуют дальнейшего изучения.

Обсессивно-компульсивные расстройства

Признаки обсессивно-компульсивного расстройства обычно формируются в подростковом возрасте и отличаются затяжным течением. Проявление болезни не имеет характерных возрастных особенностей. До настоящего вре-мени такие больные без особого успеха лечились целым рядом различных препаратов, а также с помощью психотерапии. В ходе двух двойных слепых исследований с плацебо контролем и одного исследования с использованием дезипрамина в качестве контроля была продемонстрирована эффективность кломипрами-на при лечении ОКР в детском возрасте [49-51]. Результаты недавнего двойного слепого перекрестного исследования свидетельствуют о целесообразности применения флуоксетина (20 мг/сут) при этой патологии [52].

Другие тревожные расстройства

Известны 4 исследования с плацебо контролем, в которых проводилась терапия 140 детей с признаками тревожного расстройства в связи с разлукой и школьной фобией [53-56]. Результаты этих первых исследований были положительными, однако они не нашли своего подтверждения в ряде последующих работ. Эффективность применения бензодиазепинов при тревожном расстройстве детского возраста изучалась только в ходе одного контролирован-ного испытания (Grae и сотр., 1994), которое не продемонстрировало преимуществ клоназепа-ма по отношению к плацебо [57].

Терапия генерализованного тревожного расстройства (ГТР) в детском возрасте изучалась только во время двух двойных слепых исследований. Также два контролированных исследования проводилось при терапии социального тре-вожного расстройства детского возраста. В ис-следовании Simeon и др. (1992) альпразолам в дозировках до 0,04 мг/сут был неэффективным в лечении у детей как ГТР, так и социальной фобии [58]. Black и Uhde (1994) в своем исследовании продемонстрировали статистически значимую разницу между флуоксетином и плацебо при лечении элективного мутизма у детей, однако эта разница была зафиксирована только на основе изменений общей клинической оценки и родительского впечатления о степени мутизма [59]. Некоторые детские психиатры рассматривают элективный мутизм как вариант социальной фобии в детском возрасте.

Только в ходе одного небольшого двойного слепого исследования (12 больных) с плацебо контролем была продемонстрирована эффективность клоназепама при лечении панического расстройства в детском возрасте [60].

Способы лекарственной терапии

Возможности терапии ОКР существенно расширились с появлением СИОСЗ (см. разд. "Обсессив-но-компульсивное расстройство" гл. 13). Одновременно были предложены новые, более эффективные способы поведенческой терапии, которые в комбинации с медикаментозной терапией позволяют значительно уменьшить клинические проявления этого состояния.

Первым терапевтически эффективным препаратом был кломипрамин, который является трициклическим антидепрессантом, а не СИОСЗ. Его эффективность при ОКР была показана в работах с больными зрелого возраста, однако практические врачи могут его использовать также при лечении детей и подростков. Существуют определенные ограничения для его применения, поскольку этот третичный аминовый трициклический антидепрессант обладает целым рядом побочных действий, включая:

• Блокаду агадренергических рецепторов, которая вызывает ортостаттескую гипотен-зию.

• Блокаду холинергических рецепторов, которая проявляется в различных периферических антихапинергтеских побочных эффектах и нарушениях памяти.

• Ингибирование натриевых канальцев, которое проявляется в подавлении возбудимости мембран и может привести к изменениям сердечной проводимости [61].

По этим причинам при высокой концентрации кломипрамина в крови могут возникнуть тяжелые клинические проявления интоксикации (делириозные расстройства, судорожные приступы, сердечные аритмии и остановка сердца), которые при применении препарата у де-тей могут вызывать еще большие опасения, чем при назначении его взрослым [62].

Существуют и другие соображения, связанные с особенностями фармакокинетики у детей и подростков. Кломипрамин является наиболее потенцированным блокатором обратного захвата серотонина среди трициклических антидепрессантов, однако он также подавляет и обратный захват норадреналина [63]. Его основной метаболит — дезметилкломипрамин также является преимущественно ингибитором захвата норадреналина. В зависимости от профиля печеночного метаболизма конкретного больного основной формой препарата, циркулирующей в крови, может быть или кломипрамин, или дез-метилкломипрамин. У детей наблюдается более интенсивное деметилирование трициклических антидепрессантов, поэтому 70% циркулирующего в крови препарата будет в форме дезме-тилкломипрамина. Если подавление обратного захвата серотонина является решающим моментом в эффективном лечении ОКР, то кломипрамин при лечении этого заболевания у детей может оказаться менее эффективным препаратом, чем у взрослых. Такое различие будет связано с возрастными особенностями фармакокинетики, а не с возрастными особенностями патофизиологии заболевания.

Лекарственный мониторинг при применении кломипрамина служит нескольким целям: а) определение вещества (исходное соединение или его активный метаболит), выполняющего ведущую роль в процессе лечения конкретного больного; б) управление процессом подбора дозировки на основании данных о достигнутой концентрации, которая должна быть эквивалентна терапевтически эффективному уровню концентрации препарата у взрослого; в) предотвращение возможного превышения порога токсической концентрации, который для большинства трициклических антидепрессантов составляет 450 нг/мл [62]. Чаще всего суточные дозировки кломипрамина у детей, с учетом более интенсивного чем у взрослых процесса метаболизма трициклических антидепрессантов, составляют приблизительно 2,5-3,5 мг/кг. Однако по достижении пубертатного возраста требуемая дозировка препарата может быть уменьшена на 50%.

С учетом всего вышесказанного становится понятным интерес к применению некоторых СИОСЗ в лечении ОКР у детей и взрослых. Флуок-сетин, флувоксамин и сертралин официально зарегистрированы как эффективные терапевтические средства для лечения ОКР у взрослых. В настоящее время рассматривается заявка на регистрацию пароксетина как показанного при этом расстройстве.

Практические врачи при назначении СИОСЗ детям, так же как и в других случаях, исходят из своего опыта их применения у взрослых, определяя дозировки из расчета миллиграммов на килограмм. Другим подходом может быть использование лекарственного мониторинга при постепенном подборе дозировки для достижения уровня концентрации препарата, равного терапевтически эффективному уровню у взрослых при аналогичном расстройстве. Таким образом, величина этого уровня концентрации будет зависеть от особенностей сопоставляемых клинических состояний у больных детского и зрелого возраста. В этой ситуации, однако, нельзя быть уверенным, что достигнутый уровень концентрации соответствует нижней границе терапевтической эффективности препарата. Эта оговорка не имеет столь принципиального практического значения, как в случае с трициклическими антидепрессантами, потому что СИОСЗ присущ только один механизм действия (влияние на захват серотонина), а также они имеют широкий терапевтический индекс.

ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ АКТИВНОГО ВНИМАНИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

Нарушения активного внимания у детей и подростков, в отличие от других рассмат-риваемых в этом разделе расстройств, изучены намного лучше, чем у взрослых.

Только недавно стали появляться сообщения о лечении резидуальных нарушений активного внимания у взрослых [64]. При этом лечение основывалось на опыте терапии этих расстройств в детском возрасте с применением психостиму-ляторов (метилфенидат, пемолин и амфетамины). Решение о необходимости назначения детям или подросткам медикаментозной терапии основывается на оценке выраженности таких явлений, как невнимательность, импульсивность и гиперактивность, которые могут дли-тельно и существенно влиять на социальное функционирование больного в школе, дома и в кругу сверстников. До назначения психостимуляторов необходимо рассмотреть вопрос о применении поведенческой терапии, а также следует исключить возможность иных заболеваний, требующих назначения других лекарственных веществ. Залогом успеха терапии психостимуляторами является участие в лечебном процессе родителей, которые должны контролировать соблюдение терапевтического режима, посещать врача вместе с больным и обучаться способам прививать больному навыки дисциплины.

Психостимуляторы

Клиническое изучение психостимуляторов в качестве средств для лечения гиперактивности и нарушений активного внимания началось еще в 30-х годах. В целом эта группа препаратов оказывает терапевтический эффект (от умеренного до выраженного) у 75% детей с гиперкинетическими расстройствами [65,66]. Утверждения о том, что психостимуляторы оказывают парадоксальное действие у детей и поэтому не могут быть применены у взрослых, являются абсолютно необоснованными. Незначительные дозировки этих препаратов вызывают у взрослых, точно так же как и у детей, улучшение внимания, концентрации и качества познавательных функций. Нарушение психических функций и двигательная расторможенность у детей и взрослых возникают только на очень высоких дозировках психостимуляторов, только у детей для этого требуются относительно более высокие дозировки. По всей видимости, это связано с чувствительностью к действию препарата, поскольку у детей к трем годам процесс био-трансформации психостимуляторов ничем не отличается от такового у взрослых [67].

Метнлфенидат

Этот препарат наиболее широко используется и лучше всего изучен. Он назначается с учетом его периода полувыведения (см. табл. 14.1) в дробных дозировках (например, утром до школы и во время обеда). Бессонница при его применение возникает редко, так как благодаря ко-роткому периоду полувыведения уровень концентрации препарата снижается к вечеру.

Однако у некоторых больных тот же короткий период полувыведения препарата может оказаться недостатком, когда на фоне быстрого наступающего снижения концентрации у них могут возобновляться отклонения в поведении. Практические сложности возникают также в связи с тем, что дети должны принимать препарат во время пребывания в школе. По этим причинам была разработана ретардированная форма выпуска препарата, но, к сожалению, существуют определенные ограничения, связанные с ее применением:

• Менее устойчивы фармакокинеттеские характеристики.

• Достаточно часто клиническое действие проявляется слишком поздно.

• Общая эффективность препарата в этой форме выпуска существенно ниже, а ее величина может колебаться в различные дни.

• Существует угроза быстрого формирования высокого уровня концентрации препарата в крови, если ребенок не глотает, а рассасывает препарат во рту [68].

Пемолин

Этот препарат имеет более продолжительный период полувыведения, который при длительном приеме еще больше увеличивается [69]. Препарат можно принимать один раз в день и чаще всего его назначают тем детям, у которых продолжительность действия метилфенидата недостаточна для полного купирования гиперактивности. Однако продолжительность действия пемолина может иметь индивидуальные колебания. Многие практические врачи считают, что прием пемолина в меньшей степени, чем другие препараты этой группы, может приводить к формированию токсикомании. По данным двойного слепого исследования с плацебо контролем и сравнением с другими препаратами эффективность пемолина была ниже эффек-тивности амфетаминов и метилфенидата [69]. Опасения, связанные с высокой вероятностью гепатотоксического действия пемолина и необходимость обязательного ин-структирования больных и родственников по поводу проявлений этого действия делают его средством резервного выбора.

Амфетамины

Эти препараты также имеют более продолжительный период полувыведения по сравнению с метилфенидатом (см. табл. 14.1). Сторонники применения этих препаратов указывают на этот продолжительный период полувыведения как на одно из их основных преимуществ при лечении нарушений активного внимания. Это до-статочно справедливо, так как около 20% детей, плохо реагирующих на один психостимулятор, проявляют положительную реакцию на другой. Декстроамфетамин также не такой дорогой, как другие психостимуляторы, однако его приобретение чаще всего не покрывается медицинской страховкой. Существуют также опасения по поводу возможного формирования токсикомании при его применении. Некоторые исследователи считают, что этот препарат может отрицательно влиять на развитие ребенка. По этим причинам декстроамфетамин редко применяется в клини-ческой практике.

В заключение необходимо отметить, что результаты лекарственной терапии нарушений активного внимания у детей не сводятся только к уменьшению двигательной активности ребенка и увеличению времени концентрации внимания, но также проявляются в общем улучшении психологических функций [70]. Экспериментальные данные свидетельствуют также об улучшении качества целенаправленности поведения, математических способностей и языковых навыков [68, 71]. И наконец, можно говорить о нормализации поведения ребенка в школе и улучшении взаимоотношении с воспитателями и родителями [72-76].

Долгосрочная терапия психостимуляторами

Сформировавшиеся в детстве признаки нарушения активного внимания могут наблюдаться на всем протяжении подросткового возраста и даже в зрелом возрасте [64]. Однако терапевтическая эффективность психостимуляторов при назначении их в подростковом возрасте еще недостаточно изучена. В ходе одного исследования с плацебо контролем была продемонстрирована терапевтическая эффективность ме-тилфенидата при назначении в двух различных дозировках (15 мг/сут и 31 мг/сут) больным в возрасте от 13 до 18 лет [77]. При этом результаты свидетельствовали о преимуществе более высоких дозировок препарата. Методически работа была не во всем совершенна, поскольку большинство больных, вошедших в исследование, принимали препарат и до этого. С другой стороны, полученные результаты свидетель-ствуют в пользу продолжения назначения пси-хостимуляторов в подростковом возрасте тем больным, у которых продолжают наблюдаться признаки заболевания.

Существуют также свидетельства, что эффективное продолжительное лечение психостимуляторами в детском возрасте положительно отражается на состоянии больного в зрелом возрасте. В рамках катамнестического наблюдения проводилось сравнение группы больных, которые в детском возрасте на протяжении 3 лет принимали метилфенидат, с больными, у которых диагноз был выставлен в то время, когда психостимуляторы еще не вошли в клини-ческую практику [78]. Представители первой группы, в отличие от больных второй группы, не принимавших в детском возрасте лекарств, в дальнейшем в меньшей степени нуждались в специализированном психиатрическом вмеша-тельстве, вели более независимый образ жизни, достигали более высокого образовательного уровня, реже были виновниками дорожных аварий и не проявляли так часто агрессивного поведения. Они также положительно оценивали свое детство, испытывали большую уверенность в себе и демонстрировали более высокие качества социального приспособления. Эти данные были подтверждены в ходе исследования Loney и др. (1981), в котором поведение детей с нарушением активного внимания после шести и более месяцев лечения психостимуляторами положительно оценивалось родителями, а в последующем они в меньшей степени были склонны к токсикоманиям и злоупотреблению алкоголем, чем больные, не принимавшие психостимуляторы [79]. Эти исследования носили ретроспективный характер, и, возможно, поэтому способность больного и его семьи придерживаться терапевтических рекомендаций была более решающим фактором в достижении этих положительных результатов, чем сама медикаментозная терапия. В любом случае, можно говорить, что эффективное лечение расстройств внимания в детстве оказывает положительное влияние на социально-психологическую адаптацию больного в будущем. Данные одного катамнестического исследования показывают, что расстройства поведения обнаруживаются исключительно у тех подростков, у которых длительное время сохранялись признаки нарушений активного внимания [80]. В любом случае, можно говорить о том, что эффективное терапевтическое вмешательство в раннем детстве может изменить дальнейшее течение расстройств внимания, снижает вероятность возникновения расстройств поведения в подростковом возрасте и асоциального личностного расстройства с его различными осложнениями (алкоголизм, токсикомании и криминальное поведение) в зрелом возрасте.

Эти интересные данные подчеркивают тот факт, что процесс медикаментозной терапии не происходит в пустоте. Эффек-тивное лечение психического расстройства вне зависимости от возраста больного может существенно влиять на его способность к адекватному взаимодействию с окружающими людьми и обстоятельствами. Это также влияет на то, как окружающие воспринимают больного. Понимание больным сути болезни и ее лечения влияет на результаты терапии, также верно и обратное.

Несмотря на эти положительные данные, существуют определенные сомнения в плане возможных негативных последствий продолжительного применения психостимуляторов.

Антидепрессанты

Большинство проведенных двойных слепых исследований с плацебо контролем по изучению трициклических антидепрессантов при лечении нарушений активного внимания в детском возрасте продемонстрировали, что терапевтический эффект этих препаратов вне зависимости от величины дозировки, по сравнению с психостимуляторами, был не столь устойчивым и показательным, а их переносимость больными была намного хуже [42].

По данным двойного слепого исследования с плацебо контролем терапевтическая эффективность бупропиона в дозировках 6 мг/кг проявилась в снижении гиперактивности и улучшении поведения больных [81]. Применение всех других видов антидепрессантов при лечении нарушений активного внимания не изучалось в контролированных исследованиях с использованием плацебо.

Осложнения

Наиболее типичными осложнениями терапии психостимуляторами являются:

• Анорексия.

• Потеря в весе.

• Раздражительность.

• Бессонница.

• Боли в животе.

Эти проявления побочного действия препаратов, как правило, проходят самостоятельно в течение 2-3 недель. Более тяжелые, но не столь часто встречающиеся осложнения включают:

• Повышение артериального давления.

• Тахикардию.

• Появление двигательных расстройств по типу тиков.

• Ночные кошмары.

• Аллергическую сыпь.

• Гепатотоксичность, первоначально проявляющуюся повышением активности ферментов при проведении печеночных проб.

• Психотические симптомы.

Профилактика этих осложнений предполагает обязательный контроль артериального давления и пульса, а также особую осторожность при назначении психостимуляторов больным с указаниями в анамнезе на тики, психотические расстройства и синдром де ля Туретта. Не существует объективных данных о том, что психо-стимуляторы могут вызывать судорожные приступы.

Safer и др. (1972) сообщили об отрицательном эффекте психостимуляторов при их продолжительном применении на скорость роста у детей [82], однако результаты последующих работ на эту тему не были столь однозначны-ми. В настоящее время большинство ис-следователей соглашаются с существованием компенсаторного быстрого роста подростков после прекращения назначений психостимуляторов. При этом остается неясным, будет ли этот компенсаторный рост наблюдаться у подростков, которые продолжают принимать психостимуляторы.

Обычно детям временно отменяют психостимуляторы, даже при наличии положительных результатов лечения, на период летних каникул, когда требования к их поведению и способности к концентрации внимания несколько смягчаются. После каждого такого перерыва практический врач всегда должен по-новому оценивать необходимость повторного назначения препаратов. Летний перерыв в назначениях психостимуляторов желателен даже при нали-чии несомненных показаний к продолжительному лечению.

Прием психостимуляторов обычно прекращают по достижению больным пубертатного возраста в связи с тем, что в этом возрасте значительно возрастает риск возможного злоупотребления данными препаратами. При наличии показаний для продолжения приема психости-муляторов в подростковом возрасте врач должен быть особенно внимателен в плане контроля за четким выполнением больным режима приема препаратов, а также тщательно наблюдать за динамикой роста и развития больного.

До сих пор остается открытым вопрос о максимально допустимых сроках применения психостимуляторов у больных в подростковом и в зрелом возрасте.

ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ РАССТРОЙСТВ, СПЕЦИФИЧЕСКИХ ДЛЯ ДЕТСКОГО И ПОДРОСТКОВОГО ВОЗРАСТА

Обсуждение по поводу других расстройств приводиться ниже только в общих чертах, а заинтересованный читатель может продолжить знакомство с этой проблематикой, обратившись к первоисточникам или различным руководствам по детской психиатрии.

Расстройства поведения

Больные с расстройствами поведения представляют наиболее обширную нозологическую группу пациентов, обращающихся в амбулаторные психиатрические учреждения [83, 84]. Тем не менее известны только единичные сообщения о двойных слепых контролированных исследованиях в области терапии этих состояний. В ходе двойного слепого исследования с плацебо контролем назначения лития (600-1800 мг/сут, уровень концентрации в крови -0,53-1,70 мэкв/л) позволили уменьшить проявления агрессивности у 50 госпитализированных детей с расстройствами поведения [85]. Два других исследования с плацебо контролем терапевтическую эффективность лития не подтвердили [86, 87]. В работе Klein (1991) при трехстороннем сравнении метилфенидата, лития и плацебо было показано преимущество первого лекарственного вещества в купирова-нии агрессивного поведения. В ходе этого же исследования в рамках открытого клинического испытания пробно назначались фенобарбитал, карбамазепин, а также противогипертони-ческое средство — клонидин [88].

Синдром де ля Туретта

Это расстройство характеризуется тиками (частые быстрые нецеленаправленные движения), вокализациями (например, хрюканье, рявканье, визг и др.), а также возможным присоединением непристойной речи. Заболевание обычно начинается в детском возрасте и наследуется по доминантному механизму. В некоторых случаях терапевтическое вмешательство может ограничиться разъяснением родителям и ребенку, что речь идет о неврологическом расстройстве, не означающем обязательность психических отклонений. К тому же иногда больные в меньшей степени тяготятся тиками, чем дисфорическими расстройствами, возникающими в результате применения антипсихотических препаратов.

Такие состояния наиболее легко подаются лечению галоперидолом (теоретически для лечения может использоваться любое вещество, блокирующее дофаминовую систему). Обычно для детей в возрасте от 3 до 12 лет требуется дозировка галоперидола в 0,2мг/кг в сутки. Больным с непереносимостью галоперидола рекомендуют назначения пимозида. Также известны клинические сообщения об успешном применении клонидина, однако возможности его использования ограничены в связи с высоким риском резкого изменения артериального давления у больного.

Детский аутизм

Клинические испытания показали эффективность галоперидола при краткосрочном и продолжи гельном лечении таких больных. В частности, применение галоперидола существенно редуцирует следующие проявления:

• Поведенческие стереотипии.

• Гиперактивность.

• Агрессивность, включая склонность к самоповреждениям.

• Расстройство коммуникативного поведения

• Приступы ярости.

Опасность формирования поздней диски-незии снижает возможности его применения у таких больных. В литературе неоднократно упоминалось о положительном опыте применения налтрексона, но при этом следует учиты-вать вероятность его гепатотоксического действия у детей младшего возраста [89]. Пропрано-лол может значительно уменьшать проявления импульсивности, агрессивности и двигательного беспокойства [47]. Фенфлурамин положительно влияет на проявления гиперактивности, однако он может нарушать познавательные функции больного, вызывает расстройства желудочно-кишечного тракта и потерю в весе [90].

Маниакальные состояния

Четких границ между обычной сменой настроения у подростка и умеренными проявлениями биполярного расстройства в этом возрасте не существует. Тем не менее значительная часть (30%) больных зрелого возраста, страдающих биполярным расстройством, утверждают, что впервые аффективные приступы у них появились в подростковом возрасте. В подростковом возрасте могут наблюдаться развернутые маниакальные приступы (тип I), а раннее появление этих эпизодов может указывать на то, что у больного в дальнейшем будут возникать приступы психотического уровня [6].

Несмотря на эти данные, до сих пор проведено недостаточное число систематических исследований по проблеме лечения психотических расстройств различного генеза в подростковом возрасте. Наиболее применяемым врачами препаратом в этом случае по-прежнему является литий, а обоснования в его применение часто заключаются в отнесении различных болезненных состояний к атипичным в этом возрасте проявлениям биполярного расстройства. Для достижения и поддержания уровня концентрации препарата в крови в пределах 0,8-1,2 мэкв/л подросткам следует назначать более высокие дозировки лития, так как скорость его выведения почками в этом возрасте значительно выше, чем у взрослых. Побочное действие препарата при назначении его подросткам такое же, как и у взрослых, и включает прибавку в весе, снижение двигательной активности, чрезмерную седацию, жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, бледность кожных покровов, головные боли и полиурию. Наибольшие опасения при продолжительном применении лития у детей и подростков вызывает накопление лития в костной ткани, а также его влияние на функции почек и щитовидной железы.

При наличии положительной терапевтической реакции на литий неизбежным становится вопрос о продолжительности терапии. Считается, что обострение чаще всего возникает в течение первых шести месяцев после установления ремиссии, хотя значительный риск повторного возникновения приступа может сохраняться до восемнадцати месяцев [91]. Поэтому большинство клиницистов рекомендуют продолжать терапию литием в течение 2 лет после установления ремиссии.

Альтернативные способы терапии

В случае отсутствия положительной реакции на применение лития большинство врачей предлагают назначать подросткам противосудорож-ные препараты — вальпроаты и карбамазепин. Такие рекомендации основываются исключительно на опыте применения этих препаратов у взрослых. Известно только несколько клинических сообщений о применении карбамазепина при лечении биполярных расстройств у подростков [92]. Известно, что применение этих препаратов как официально зарегистрированных средств лечения эпилептической патологии в детском и подростковом возрасте связано с определенным риском гепатотоксического действия, в частности у препаратов вальпрое-вой кислоты. Однако такое побочное действие описано в основном при проведении комбинированной терапии судорожных приступов.

Лекарственные вещества, наиболее часто используемые в детской психиатрии, и рекомендации по их применению

АНКСИОЛИТИКИ

Показания: различные состояния, в которых одним из основных признаков является тревога

Альпразолам

Начальная дозировка 0,25 мг/сут, повышающаяся каждые 3-4 дня на 0,25 мг.

Дозировка не должна превышать 3 мг/сут и должна даваться дробно в три приема

Диазепам

Начальная дозировка 0,25 мг/сут, повышающаяся каждые 3-4 дня на 0,5 мг.

Обычно дозировка у детей составляет от 1 до 10 мг/сут и назначается дробно в три приема

Дифенгидрамин или гидроксизин

Максимальная дозировка в детском возрасте 5 мг/кг в сутки

Максимальная общая суточная дозировка 300 мг/сут, назначаемая дробно в три приема

Пропранолол

Обычная дозировка в детском возрасте 2-4 мг/кг в сутки в дробных дозировках

Не должна превышать 16 мг/кг в сутки

Максимальная общая суточная дозировка 300 мг

Примечание: отмена препарата должна проводиться постепенно

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Показания: депрессивные расстройства

Дезипрамин, имипрамин, нортриптилин

Начальная дозировка 1,5 мг/кг в сутки назначается дробно в 2 или 3 приема

Повышается каждые 3-5 дней на 1,0-1,5 мг/кг в сутки

Обычные дозировки составляют от 0,5 до 2,5 мг/кг в сутки

Не должны превышать 5 мг/кг в сутки

Дозировки препаратов приспосабливаются с учетом уровня концентрации препарата оптимального как в плане эффективности, так и в плане безопасности:

Имипрамин и дезипрамин: 125-250 мг/мл

Нортриптилин: 75-150 мг/мл

Примечание: при резкой отмене препаратов могут возникать признаки холинергической активизации, напоминающие проявления простуды

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Показания: психотические расстройства и аутизм

Обычная терапевтическая дозировка составляет от 0,5 до 4,0 мг/сут (в дробном приеме)

Начальная дозировка 0,01-0,05 мг/кг в сутки

Повышается на 0,25-0,5 мг каждые 3-4 дня

Эффективность препарата оценивается спустя 4 недели приема

Продолжительность назначения 4-6 месяцев после установления ремиссии

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Показания: нарушения активного внимания и гиперактивность

Метилфенидат

Начальная дозировка 3-5 мг в первой половине дня, спустя 3-5 дней дополнительно назначается 2,5 мг в обеденное время, затем постепенно наращивается по 5 мг через каждые 3-14 дней

Обычная терапевтическая дозировка: от 0,3 до 0,6 мг/кг в сутки

Однократная дозировка не должна превышать 20 мг

Суточная дозировка не должна превышать 60 мг/сут Д

екстроамфетамин

Начальная дозировка 2,5 мг в первой половине дня, спустя 3-5 дней дополнительно назначается 2,5 мг в обеденное время, затем постепенно наращивается по 2,5 мг через каждые 3-14 дней

Обычная терапевтическая дозировка от 0,15 до 0,3 мг/кг в сутки

Однократная дозировка не должна превышать 10 мг

Суточная дозировка не должна превышать 40 мг/сут

Пемолин

Начальная дозировка 18,75 мг/сут в первой половине дня с постепенным наращиванием по 18,75 мг один раз в неделю

Обычная терапевтическая дозировка 0,5-2,0 мг/кг в сутки

Суточная дозировка не должна превышать 112,5 мг/сут

В настоящее время трудно судить о том, существует ли этот риск при проведении монотерапии вальпроатами биполярных расстройств у детей и подростков. В любом случае, практический врач при назначении этих препаратов должен предпринять определенные действия для раннего выявления возможного возникновения этого осложнения, включая:

• Соответствующее разъяснение и описание больному и его родным ранних признаков отрицательного влияния лечения на функцию печени.

• Тщательное наблюдение за возможным появлением этих признаков и обязательный расспрос больного по этому поводу во время каждого амбулаторного посещения.

• Обязательное периодическое назначениелдбо-раторных исследований печеночной функции.

Энурез

Наиболее предпочтительным является немедикаментозное лечение этого расстройства является. При необходимости чаще всего применяется имипрамин. Начальная суточная дозировка препарата, назначаемая за час до сна, составляет 25 мг. В последующем она может быть увеличена до 50 мг/сут для детей в возрасте до 12 лет и до 75 мг/сут для детей старше 12 лет. При этом дозировка не должна превышать 2 мг/кг в сутки. У 60% больных отмечается значительное улучшение состояния спустя неделю после на-чала приема препарата. Наблюдаемые осложнения при проведении подобной терапии такие же, как и при использовании имипрамина при лечении депрессивного расстройства у детей и подростков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время отмечается явный недостаток систематизированных научных данных о лекарственной терапии психических расстройств в детском и подростковом возрасте. Определенные затруднения при проведении этих исследований связаны с существованием выраженных различий в фармакокинетике (а, возможно, и в фармакодинамике) лекарственных веществ при назначении их больным различных возрастных групп. В связи с этим при назначении лекарственных веществ всегда следует тщательно взвешивать соотношение между ожидаемыми положительным эффектом и вероятными факторами риска. В приложении В обобщаются диагностические критерии, а в табл. 14.2 приведены препараты и их рекомендуемые дозировки при лечении психических расстройств в детском возрасте.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hughes С, Preskorn SH, Tucker S, Hassanein R, Wrona M. Follow-up of adolescents initially treated for prepubertal onset major depressive disorders with imipramine. Psychopharmacol Bull 1990; 26 (2): 244-248.

2. National Institute of Mental Health. Implementation of the national plan for research on child and adolescent mental disorders. (Publication PA-91-46.) 1991. Washington, DC: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administration.

3. National Institute of Mental Health. Conference: ethical and human subjects issues in mental health research with children and adolescents. Washington, DC: May 4-5 1993.

4. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, et al. A double-blind randomized, placebo-controlled trial of flu-oxetine in depressed children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1997; (in press).

5. Briant RH. An introduction to clinical pharmacology. In: Werry JS, ed. Pediatric psychopharma-cology: the use of behavior modifying drugs in children. New York: Brunner/Mazel, 1978.

6. Carlson GA. Bipolar disorders in children and adolescents. In: Garfinkel B, Carlson GA, Weller E, eds. Psychiatric disorders in children and adolescents. Philadelphia: WB Saunders, 1990: 21-36.

7. Preskorn S, Bupp S, Weller E, Weller R. Plasma levels of imipramine and metabolites in 68 hospitalized children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1989; 28 (3): 373-375.

8. Pool D, Bloom W, Mielke DH, et al. A controlled evaluation of loxitane in seventy-five adolescent schizophrenia patients. Curr Ther Res 1976; 19: 99-104.

9. Spencer EK, Kafantaris V, Padron-Gayol MV, Rosenberg CR, Campbell M. Haloperi-dol in schizophrenic children: early findings from a study in progress. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 183-186.

10. Gordon CT, Frazier JA, McKenna K, et al. Childhood onset schizophrenia: an NIMH study in progress. Schizophr Bull 1994; 20:697-712.

11. Campbell M, Green WH, Deutsch SI. Child and adolescent psychopharmacology. Beverly Hills: Sage Publications, 1985.

12. Realmuto GM, Erickson WD, Yellin AM, et al. Clinical comparison of thiothixene and thioridazine in schizophrenic adolescents. Am J Psychiatry 1984; 141: 440-442.

13. Campbell M, Spencer E. Psychopharmacology in child and adolescent psychiatry: a review of the past five years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27: 269-279.

14. Teicher MH, Glod CA. Neuroleptic drugs: indications and rational use in children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 1990; 1: 33-56.

15. Herskowitz J. Developmental toxicology. In: Popper C, ed. Psychiatric pharmaco-sciences of children and adolescents. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1987.

16. Hughes CW, Preskorn SH, Weller E, Weller R, Has-sanein R. A descriptive profile of the depressed child. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 232-237.

17. Puig-Antich J, Perel JM, LupatkinW, et al. Imipra-mine in prepuberital major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 81 -89-

18. Kashani JH, Shekim WO, Reid JC. Amitriptyline in children with major depressive disorder: a double-blind crossover pilot study. J Am Acad Child Psychiatry 1984; 23: 348-351.

19. Preskorn S, Weller E, Hughes C, Weller R, Bolte K, Depression in prepubertal children: DST nonsup-pression predicts differential response to imi-pramine versus placebo. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 128-133.

20. Preskorn S, Weller E, Weller R. Depression in children: relationship between plasma imipramine levels and response. J Clin Psychiatry 1982; 43: 450-453.

21. Preskorn S, Weller E, Weller R, Glotzbach E. Plasma levels of imipramine and adverse effects in children. Am J Psychiatry 1983; 140:1332-1335.

22. Kramer A, Feiguine R. Clinical effects of amitrip-tyline in adolescent depression. J Am Acad Child Psychiatry 1981; 20: 636-664.

23. Geller B, Cooper ТВ, Graham DL, Fetner HH, Marsteller FA, Wells JM. Pharmacokinetically designed double-blind placebo-controlled study of nortriptyline in 6 to 12 year-olds with major depressive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 34-44.

24. Kutcher S, Boulos C, Ward B, et al. Response to desipramine treatment in adolescent depression: a fixed dose, placebo controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 5:686-694.

25. Simeon J, Dinicola V, Ferguson HB, Copping W. Adolescent depression: a placebo-controlled fluoxetine treatment study and follow-up. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1990; 4: 791-795.

26. Magnus R, Findling R, Preskorn S, et al. An open-label pharmacokinetic trial of nefazodone in depressed children and adolescents [Poster]. Presented at the 37th Annual Meeting of NCDEU. Boca Raton, FL, 1997.

27. Derivan A, Aguiar L, Upton GV, et al. A study of venlafaxine in children and adolescents with con-duct disorder [Poster]. Wyeth-Ayerst Research. Presented at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 1995.

28. Simeon JG. Pediatric psychopharmacology. Can J Psychiatry 1989; 34:115.

29. Lapierre YD, Ravel KJ. Pharmacotherapy of affective disorders in children and adolescents. Psy-chiatry Clin North Am 1989; 12: 951.

30. Puig-Antich J, Perel J, Luptakin W, et al. Plasma levels of imipramine (IMI) and desmethylimi-pramine (DMI) and clinical response in prepubertal and major depressive disorder: a prelimi-nary report. J Am Acad Child Psychiatry 1979; 18 (4): 616-627.

31. Hughes C, Preskorn SH, Weller E, Weller R, Has-sanein R, Tucker S. The effect of concomitant disorders in childhood depression on predicting treatment response. Psychopharmacol Bull 1990; 26 (2): 235-238.

32. Hughes C, Preskorn S, Weller E, Weller R, Hassa-nein R. Imipramine vs. placebo studies of childhood depression: baseline predictors of response . to treatment and factor analysis of presenting symptoms. Psychopharmacol Bull 1988; 24:275-279.

33. Preskorn S, Weller E, Jerkovich G, Hughes C, Weller R. Depression in children: concentration dependent CNS toxicity of tricyclic antidepressants. Psychopharmacol Bull 1988; 24:140-142.

34. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

35. Riddle MA, Nelson JC, Kleinman CS, et al. Sudden death in children receiving nor-pramin: a review of three reported cases and commentary. J Am Acad Sci Adolesc Psychiatry 1991; 30:104.

36. Biederman J. Sudden death in children treated with a tricyclic antidepressant: a commentary. Biol Ther Psychiatry 1991; 14:1.

37. Lake CR, Mikkelsen EJ, Rapoport JL, et al. Effect of imipramine on norepinephrine and blood pressure in enuretic boys. Clin Pharmacol Ther 1979; 39: 647.

38. Ryan ND, Puig-Antich J, Rabinovich H, et al. MAOIs in adolescent major depression unresponsive to tricyclic antidepressants. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27: 755.

39. Riddle MA, Hardin MT, King R, et al. Fluoxetine treatment of children and adolescents with Tourette's and obsessive compulsive disorders: preliminary clinical experience. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29; 45.

40. Gwirtzman HE, Guze BH, Yager J, et al. Treatment of anorexia nervosa with fluoxetine: an open clinical trial. J Clin Psychiatry 1990; 51: 378.

41. Alien AJ, Leonard H, Swede SE. Current kno-wledge of medications for the treatment of childhood anxiety disorders. J Am Acad Adolesc Psy-chiatry 1995; 34 (8): 976-986.

42. Ambrosini PJ, Bianchi MD, Rabinovich H, Elia J. Antidepressant treatments in children and adolescents: II. Anxiety, physical and behavioral disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993; 32 (3): 483-493.

43. Campbell M, Cueva JE. Psychopharmacology in child and adolescent psychiatry: a review of the past seven years. Part I. J Amer Acad Adolesc Psychiatry 1995; 34:1124-1132.

44. Klein RG, Slomkowski C. Treatment of psychiatric disorders in children and adolescents. Psy-chopharmacol Bull 1993; 29: 525-535.

45. Gittelman R, Klein DF. Relationship between separation anxiety and panic and agoraphobic di-sorders. Psychopathology 1984; 17 (Suppl 1): 56-65.

46. Gittelman-Klein R, Klein DF. School phobia: diagnostic consideration in the light of imipra-mine effects. J Nerv Ment Dis 1973; 156 (3): 199-215.

47. Coffey BJ. Anxiolytics for children and adoles-cents: traditional and new drugs. J Child Adolesc Psychopharmacol 1990; 1: 57-83.

48. Bernstein GA, Garfinkel BD,Borchart CM. Comparative studies of pharmacotherapy for school refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 773-781.

49- DeVeaugh-Geiss J, Moroz G, Biederman J, et al. Chlorimipramine hydrochloride in childhood and adolescent obsessive-compulsive disorder—a multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psy-chiatry 1992; 31:45-49.

50. Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ, et al. Clomi-pramine treatment of childhood ob-sessive-com-pulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 977-979.

51. Leonard HS, Swedo S, Rapoport JL, et al. Treatment of obsessive-compulsive disorder with clomipramine and desmethylimipramine: a double-blind crossover comparison in children and adolescents. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:1088-1092

52. Riddle MA, Seahill L, King RA, et al. Double-blind, crossover trial of fluoxetine and placebo in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31:1062-1069.

53. Gittelman-Klein R, Klein DF. Separation anxiety in school refusal and its treatment with drugs. In: Hersov L, Berg I, eds. Out of school. New York: Wiley, 1980; 321-341.

54. Klein RG, Koplewicz HS, Kanner A. Imipramine treatment of children with separation anxiety. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 21-28.

55. Berney T, Kolyin I, Bhate SR, et al School phobia: a therapeutic trial with clomipramine and short-term outcome. Br J Psychiatry 1981; 138: 110-118.

56. Bernstein GA, Garfinkel BD, Borchardt CM. Comparative studies of pharmacotherapy for school refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 773-781.

57. Grae F, Milner J, Rizzotto L, Klein RG. Clonazepam in childhood anxiety disorders, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 33: 372-376.

58. Simeon JG, Ferguson HB, Knott V, et al. Clinical, cognitive and neurophysiological effects of alpra-zolam in children and adolescents with overanxious and avoidant disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31: 29-33.

59. Black B, Uhde TW. Case study: elective mutism as a variant of social phobia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992; 31:1090-1094.

60. Kutcher SP, Reiter S, Gardner DM, Klein RG. The pharmacotherapy of anxiety disorders in children and adolescents. Psychiatr Clin North Am 1992; 15:41-67.

61. Preskorn S. Tricyclic antidepressants: whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl): 34-42.

62. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety, and cost effectiveness.] Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

63. Rudorfer MZ, Potter WZ. Pharmacokinetics of antidepressants. In: Metzler JV, ed. Psychophar-macology: the third generation of progress. New York: Raven, 1987; 1353-1363.

64. Wender PH. The hyperactive child, adolescent, and adult: attention deficit disorder through the lifespan. New York: Oxford University Press, 1987.

65. Dulcan MK. Using psychostimulants to treat behavioral disorders of children and adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 1990; 1: 7-20.

66. Klein RG, Wender P. The role of methyiphenidate in psychiatry. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:429-433.

67. Coffey B, Shader RI, Greenblatt DJ. Pharmacokinetics of benzodiazepines and psychostimulants in children. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 217-225.

68. Pelham WE, Bender ME, Caddell J, Booth S, Mo-orer SH. Methyiphenidate and children with attention deficit disorder: dose effects on classroom academic and social behavior. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (10): 948-952.

69. Conners CK, Taylor E. Pemoline, methyiphenidate, and placebo in children with minimal brain dysfunction. Arch Gen Psychiatry 1980; 37 (8): 922-930.

70. Jacobvitz D. Treatment of attentional and hyper-activity problems in children with sympathomi-metic drugs: a comprehensive review. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29:677-688.

71. Douglas VI, Barr RG, O'Neill ME, Britton BG. Short term effects of methyiphenidate on the cognitive, learning and academic performance of children with attention deficit disorder in the laboratory and class-room.) Child Psychol Psychiatry 1986; 27:191-211.

72. Whalen CK, Henker B, Swanson JM, Granger D, Kliewer W, Spencer J. Natural social behaviors in hyperactive children: dose effects of methyiphenidate. J Consult Clin Psychol 1987; 55 (2): 187-193.

73. Whalen CK, Henker B. Dotemoto S. Methylphe-nidate and hyperactivity: effects on teacher behaviors. Science 1980; 208:1280-1282.

74. Whalen CK, Henker B, Dotemoto S. Teacher response to the methyiphenidate (Ritalin) versus placebo status of hyperactive boys in the classroom. Child Dev 1981; 52 (3): 1005-1014.

75. Barkley RA, Karlsson J, Strzelecki E, Murphy JV. Effects of age and Ritalin dosage on the mother-child interactions of hyperactive children. J Consult Clin Psychol 1984; 52 (5): 750-758.

76. Barkley RA, Karlsson J, Pollard S, Murphy JV. Developmental changes in the mother-child interactions of hyperactive boys: effects of two dose levels of Ritalin. J Child Psychol Psychiatry 1985; 26(5): 705-715.

77. Varley CK. Effects of methyiphenidate in adolescents with attention deficit disorder. J Am Acad Child Psychiatry 1983; 4: 351-354.

78. Hechtman L, Weiss G, Perlman T. Young adult outcome of hyperactive children who received long-term stimulant treatment. J Am Acad Child Psychiatry 1984; 23 (2): 261-269.

79. Loney J, Kramer J, Milich RS. In: Gadow KD, Loney J, eds. Psychosocial aspects of drug treat-ment for hyperactivity. Boulder, CO: Westview Press, 1981; 381-415.

80. Gittelman R, Mannuzza S, Shenker R, Bonagura N. Hyperactive boys almost grown up. 1. Psychiatric status. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (10): 937-947.

81. Casat CD, Pleasants DZ, Van Wych Fleet J. A double-blind trial of bupropion in children with attention deficit disorder. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 120-122.

82. Safer D, Alien R, Barr E. Depression of growth in hyperactive children on stimulant drugs. N Engl JMed 1972; 287 (5): 217-220.

83. Klein RG, Slomkowski C. Treatment of psychiatric disorders in children and adolescents. Psy-chopharmacol Bull 1993; 29: 525-535.

84. Kazdin AE. Conduct disorders in childhood and adolescence. London: Sage Publications, 1987.

85. Campbell M, Adams PB, Small AM, et al. Lithium in hospitalized aggressive children with conduct disorder: a double blind, placebo-controlled study. Am J Acad Child Adol Psychiatry 1995; 34:445-453.

86. Klein R. Preliminary results: lithium effects in conduct disorders. In: CME syllabus and proceedings summary, 144th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. New Orleans, 1991:119-120.

87. Rifkin A, Doddi S, Dicker R, et al. Lithium in adolescence with conduct disorder. Presented at the Annual New Clinical Drug Evaluation Unit Meeting. Key Biscayne, FL, May 1989.

88. Campbell M, Cueva JE. Psychopharmacology in child and adolescent psychiatry: a review of the past seven years. Part II. J Am Acad Adolesc Psychiatry 1995; 34(10): 1262-1272.

89. Bernstein GA, Hughes JR, Mitchell JE, Thompson T. Effects of narcotic antagonists on self-injurious behavior: a single case study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26: 886-889.

90. Campbell M, Spencer EK. Psychopharmacology in child and adolescent psychiatry: a review of the past five years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27: 269.

91. Strober M, Morrell W, Lamport C, Burroughs J. Lithium carbonate in prophylactic treatment of bipolar illness in adolescents: a naturalistic study. Am J Psychiatry 1990; 147:457-461.

92. Hsu LKG. Lithium-resistant adolescent mania. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry 1986; 25:280-283.

Больные с расстройствами личности

Личностные расстройства подразделяются в DSM-IV на три основные группы:

• Группа А: параноидные, шизоидные, шизоти-пальные.

• Группа В: асоциальные, пограничные, истеро-идные, нарциссические.

• Группа С: уклоняющиеся (тревожные), зависимые, ананкастические (обсессивно-ком-пульсивные) (см. также Приложение S).

Современные исследования свидетельствуют, что медикаментозная терапия может оказывать положительный эффект при определенных личностных расстройствах. Большинство подобных испытании проводилось у больных с пограничными личностными расстройствами (группа В). Однако результаты этих исследовании не предлагают никаких специфических способов медикаментозной терапии ни для этого, ни для какого-либо другого конкретного расстройства личности. Большинство авторов считает, что терапия должна носить симптоматический характер. Таким образом, применение лекарственных препаратов должно быть направлено на специфические симптомы вне зави-симости от типа личностного расстройства [1].

Такой подход предполагает, что одни и те же лекарственные вещества могут оказывать положительное терапевтическое действие на различные проявления психопатологических признаков. К таким препаратам относятся:

• Антипсихотические препараты (в низких дозировках на непродолжительное время), назначаемые больным группы А по поводу кратковременных психотических расстройств, паранойяльной симптоматики, импульсивности и расстройств познавательной сферы.

• Антидепрессанты (ТЦА, СИОСЗ, ИМАО) назна-чаются по поводу панических приступов, фобических симптомов, гиперактивности, нарушения активного внимания, навязчивостей и, конечно, депрессивных состояний.

• Стабилизаторы настроения назначаются по поводу нарушений контроля поведения, приступов ярости, эмоциональной лабильности, импульсивности.

• Анксиолитики показаны при панических расстройствах, социальной фобии и агорафобии, острой конверсионной симптоматике.

Ayd выделил основные моменты в процессе принятия решения о назначении медикаментозной терапии подобным больным:

• Необходимо всегда помнить, что лекарство не является панацеей.

• Не следует поддерживать нереалистичных ожиданий у больных и их родственников по поводу медикаментозной терапии.

• Обязательное совместное с лекарствами использование немедикаментозного терапевтического вмешательства.

• Следует отдавать предпочтение последовательной смене лекарств, а не одновременному комбинированию медикаментов.

• По возможности следует избегать назначения препаратов, способных вызывать позднюю дискинезию, парадоксальную растор-моженность или снижать порог формирования судорожной активности.

• Необходимо периодически убеждаться в осведомленном согласии со стороны больного [2].

ПОГРАНИЧНОЕ РАССТРОЙСТВО ЛИЧНОСТИ

Пограничное личностное расстройство (ПЛР) характеризуется грубыми проявлениями эмоциональной неустойчивости и несдержанности, бурной историей отношений с окружающими и утратой контроля над собственным поведением. Считается, что 1-2% людей в общей популяции населения свойственны проявления этого синдрома. Это состояние коморбидно с такими заболеваниями как аффективные расстройства (по данным различных исследований считается, что 25-75% таких больных страдают депрессивным расстройством, а 5-20% — биполярным расстройством). Около 25% больных булимией также страдают ПЛР. 70% больных ПЛР склонны к злоупотреблению алкоголем и психоактивными веществами, а также часто могут наносить себе самоповреждения и совершать суицидальные попытки. Считается, что от 3 до 10% подобных больных кончают жизнь самоубийством.

В некоторых публикациях упоминается, что в семьях больных, страдающих ПЛР, можно отметить более высокую частоту встречаемости биполярного расстройства, чем в общей популяции населения [3].

Клинические проявления при пограничном личностном расстройстве можно подразделить на три группы: признаки импульсивности, которые включают агрессивное поведение, попытки самоповреждения, расстройства принятия пищи и стремление к вызову особых ощущений и эйфоризации с помощью употребления психоактивных веществ; аффективная симптоматика, заключающаяся в колебаниях настроения и депрессивных признаках; психотические признаки. New, Tristman и Siever замечают, что не существует лекарственного препарата, способного купировать симптомы этого расстройства во всех трех группах признаков одновременно [4].

Терапия пограничного расстройства личности

Признаки импульсивности

Сложность проведения исследований при пограничном личностном расстройстве заключается в том, что клиническое состояние у значительной части больных может соответствовать различным диагностическим критериям. Например, существует частичное совпадение ди-агностических критериев при дисфорической реакции, биполярном расстройстве II типа и пограничном личностном расстройстве. К тому же очень сложно проводить контролированные клинические испытания с такими беспокойными и легко внушаемыми пациентами, как боль-ные в маниакальном состоянии или с проявлениями пограничного личностного расстройства. Проведение подобных исследований само по себе является научным подвигом, однако мы всегда должны учитывать, что в большинстве случаев величина выборки в этих работах не-значительна.

Gardner и Cowdry в своем перекрестном исследовании сравнивали терапевтическую эффективность плацебо и таких препаратов, как альпразолам, карбамазепин, трифлуопера-зин и транилципромин [5]. В группе транилцип-ромина существенное или выраженное улучшение наблюдалось у четырех из шестнадцати больных, тогда как при назначении плацебо состояние улучшилось только у одного больного из тринадцати. У больных, принимавших альпразолам, отмечалось дальнейшее ухудшение контроля над собственным поведением по сравнению с больными, получавших плацебо. В ходе другого двойного слепого перекрестного исследования Hedberg, Houck и Glueck показали, что в группе из 28 больных шизофренией с "псевдоневротической" симптоматикой положительная терапевтическая реакция при назначении транилципромина отмечалась у четырнадцати больных [6]. Таким образом, эти два незначительных по размеру выборки исследования свидетельствуют о возможном положительном терапевтическом эффекте транилципромина при лечении больных с пограничным личностным расстройством [7].

Soloff и сотр. провели очень важное сравнение фенелзина и галоперидола при лечении ПЛР в сочетании с депрессивной симптоматикой [8]. В ходе этого исследования, несмотря на адекватный размер выборки (38 больных, получавших фенелзин, 36 — галоперидол и 34 — плацебо) не было обнаружено четкого преимущества фенелзина над плацебо. Однако при назначении фенелзина агрессивное поведение редуцировалось лучше, чем при использование плацебо. Антидепрессивное действие фенелзина при терапии таких больных было выше, чем действие галоперидола. Преимущество фенелзина постепенно исчезало к исходу 4-го месяца лечения.

Результаты целого ряда открытых клинических испытаний СИОСЗ (например, флуоксетин и сертралин) при лечении ПЛР свидетельствуют, что серотониниергические антидепрессанты более эффективно влияют на раздражительность и приступы агрессивного поведения в состоянии таких больных [9—14]. Salzman провел незначительное по выборке двойное слепое исследование с плацебо контролем по применению флуоксетина в лечении больных с выраженными пограничными личностными рас-стройствами [15]. На протяжении тринадцати недель 13 больных получали флуоксетин, а 9 — плацебо. Флуоксетин значительно редуцировал проявления тревоги вне зависимости от уровня сопутствующей депрессии (у больных, принимавших флуоксетин, раздражительность уменьшилась в 7 раз по сравнению с больными на плацебо). В исследовании Norden у двенадцати больных с ПЛР без признаков депрессив-ного расстройства назначение флуоксетина приводило к значительному улучшению состояния, которое поддерживалось при продолжении лечения на протяжении 6 месяцев [13]. У 75% больных такое улучшение состояния касалось раздражительности, колебаний настроения, импульсивности, а также злоупотребления алкоголем и психоактивными веществами. Необходимо также отметить, что у шести больных, прекративших по разным причинам прием препарата раньше, отмечалось ухудшение этих симптомов, которые вновь купировались при возобновлении назначений. Таким образом, эти данные также свидетельствуют в пользу выво-дов в исследовании Salzman [15].

Links и др. опубликовали данные о небольшом по величине слепом перекрестном иссле-довании терапии больных ПЛР с применением лития, дезипрамина и плацебо [16]. Терапевтическая реакция при назначении активных лекарственных веществ практически не отличалась от таковой при назначении плацебо. И на-конец, результаты одного небольшого исследования с плацебо контролем показали, что литий и карбамазепин могут редуцировать приступы ярости и признаки суицидального поведения при ПЛР [17].

Аффективная симптоматика

При лечении ПЛР действие традиционных три-циклических антидепрессантов проявляется различным образом и подчас оно бывает отнюдь не блестящим. Так, ряд исследований ука-зывает на то, что эти препараты могут вызывать ухудшение состояние больных, в частности, усиливая раздражительность и беспокойство [18]. Для сравнения можно привести работу Cole и др. по ретроспективной оценке терапевтической реакции у больных ПЛР в сочетании с депрессивным расстройством, в которой указывается, что у пяти из шести больных эта реакция была положительной, тогда как у больных ПЛР без депрессивной симптоматики трицикличес-кие антидепрессанты не оказывали положительного действия [19].

Klein и сотр. изучали действие антидепрес-сантов при назначении их больным с характерологической эмоциональной неустойчивостью, которая характеризуется вспыльчивостью и снижением продуктивности при столкновении с минимальными стрессовыми ситуациями.

Этот симптомокомплекс преимущественно обнаруживается у девочек-подростков, которым свойственны кратковременные приступы жалости к себе, периоды раздражительности и подавленности, утрата социальных контактов, импульсивность, пренебрежение существующими моральными правилами и стремление к сиюминутным удовольствиям. Исследователи показали, что при назначении имипрамина улучшение наступало у 67% больных, а при назначении хлорпромазина — у 81%, что значительно превосходило число положительных реакций при назначении плацебо [20, 21].

Rifkin исследовал 21 больного с признаками характерологической эмоциональной неста-бильности, у которых происходила смена депрессивного и гипоманиакального состояний в течение часов или дней [22]. Клиническая симптоматика у этих больных, даже при наличии указаний на социальную неустойчивость (прогулы, отрицательные трудовые характеристики), напоминает проявления биполярного расстройства или циклотимии. В этом контексте становится понятным, почему литий оказывал положительное действие на колебания настроения у этих больных. Cowdry и Gardner сообщили, что у 10 из 11 подобных больных карба-мазепин оказывал умеренное положительное действие [7].

Как уже отмечалось, СИОСЗ и ИМАО положи-тельно влияли на проявления импульсивности при ПЛР. Эти же исследования указывают, что некоторые из данных препаратов могут быть эффективными в предотвращении эмоциональных колебаний. Поскольку эти больные склонны к совершению суицидальных попыток, необходимо всегда иметь в виду возможность летального исхода при назначении трициклических антидепрессантов и ИМАО. СИОСЗ являются наи-более безопасными лекарственными средствами и обладают не только антидепрессивными свойствами, но и могут подавлять проявления агрессивности и импульсивности.

Психотическая симптоматика

Эффективность антипсихотических пре-паратов при лечении ПЛР была подтверж-дена результатами ряда плацебо контролированных исследований. Например, Gold-berg и др. в двойном слепом исследовании с плацебо контролем показали, что в процессе лечения 50 больных с шизотипальным личностным расстройством тиотиксен (средняя суточная дозировка составила 8,7 мг) был эффективнее плацебо. При этом наибольшее улучшение отмечалось в редукции иллюзорного восприятия, идей отношения и проявлений пси-хотизма [23]. Правда, необходимо отметить, что в исследуемую группу вошли 7 больных с пограничным личностным расстройством, 6 с ши-зотипальным и 11 со смешанной симптоматикой. Описанное улучшение в основном наблюдалось только у больных последних двух групп. В ходе многостороннего перекрестного исследования Cowdry и Gardner сравнивали трифлу-операзин с транилципромином, карбамазепи-ном, альпразоламом и плацебо в процессе лечения 16 женщин с ПЛР [7]. Значительная часть больных плохо переносила назначение нейро-лептического препарата, а у некоторых наблюдалось ухудшение состояния. Только у пяти больных к концу исследования отмечалось незначительное улучшение.

Результаты нескольких открытых клинических испытаний свидетельствуют о целесообразности применения антипсихотических препаратов при лечении ПЛР [23-25]. Например, в исследовании Leone было показано, что локса-пин и хлорпромазин были в одинаковой степени эффективны при лечении подобных больных [26]. Frankenburg и Zanarini провели открытое клиническое испытание у 15 больных, состояние которых соответствовало диагностическим критериям ПЛР, но у них также наблюдались в существенной мере и психотические признаки [27]. У этих больных наиболее выраженными показателями по Шкале краткой психиатрической оценки (Brief Psychiatric Rating Sscale) были подозрительность, галлюцинации и необычные по содержанию мысли. Продолжительный прием клозапина вызывал значительное улучшение психического состояния, несмотря на резистентность больных к тради-ционным нейролептикам в прошлом. Данное испытание проводилось среди стационарных больных и в некоторых случаях их состояние в значительной степени соответствовало признакам шизофрении. Поэтому эффективность клозапина можно в большей степени связывать с воздействием на коморбидное заболевание, нежели с непосредственным действием на по-граничное расстройство. В противоположность этому применение альпразолама было неэффективным, а у 7 из 12 больных на фоне его приема отмечались суицидальные попытки и признаки агрессивного поведения.

Soloff и др. сравнивали эффективность га-лоперидола, амитриптилина и плацебо в процессе лечения 61 больного с ПЛР. Галоперидол по своей эффективности превосходил ами-триптилин и плацебо, особенно в отношении психотической симптоматики (например, параноидные идеи, психотизм). Он так же, как и амитриптилин, положительно влиял на общую выраженность симптоматики и на депрессивные признаки [28]. Это исследование примечательно достаточно большой выборкой больных.

Serban и Siegal при изучении популяции больных с пограничными шизотипальными расстройствами отмечали большую эффективность тиотиксена по сравнению с галоперидо-лом [29]. Однако у больных в изучаемой ими популяции в меньшей степени наблюдалась психотическая симптоматика. Cornelius и др. наблюдали в течение четырех месяцев действие галоперидола, фенелзина и плацебо при применении их у подобных больных [30]. Ухудшение состояния больных возникало быстрее на фоне приема галоперидола. И при этом 2/3 таких больных прекращали прием лекарств в течение первых восьми недель по сравнению с 1/4 больных, принимавших плацебо. У больных, принимавших галоперидол, чаще отмечалось появление депрессивной симптоматики, в особенности по сравнению с фенелзином. В целом нельзя было говорить о существенных различиях в действии препаратов по шкале общего клинического впечатления.

В процессе открытого клинического испытания применения антипсихотических препаратов при амбулаторном лечении больных ПЛР, проведенном Teicher и сотр., у трех больных развилось продолжительное депрессивное состояние, что потребовало отмены нейролептиков и назначения антидепрессантов [31]. Аналогично Gardner и Cowdry сообщили о развитии депрессии у больных, принимавших кар-бамазепин, что также привело к отмене назначений и проведению в дальнейшем антидепрессивной терапии [32]. Практический врач должен всегда учитывать возможность развития у таких больных депрессивных состояний и быть готовым к проведению антидепрессивной терапии.

В упоминавшейся ранее работе Cole по рет-роспективной оценке историй болезни больных ПЛР отмечается, что состояние всех девяти больных, составивших группу с преимущественно шизофреническими признаками, значительно улучшилось при назначении антипсихотических препаратов. Терапия антипсихотическими препаратами привела также к улучшению состояния у четырех больных с признаками депрессивного расстройства. Напротив, назначение антипсихотических препаратов больным с пограничными личностными расстройствами, но без психотических или депрессивных при-знаков не вызывало улучшения клинического состояния.

Пограничное личностное расстройство может стать угрожающим жизни заболеванием с выраженными обострениями, требующими помещения больного в стационар. В случае умеренного протекания этого расстройства амбулаторное лечение бывает вполне достаточным. Различие в выраженности симптоматики в вы-борках может сказываться на результатах исследований терапии этих больных. Необходимо также указать, что в ходе нескольких исследований в выборку включались больные как ши-зотипальным, так и пограничным личностным расстройством. При анализе результатов таких исследований всегда следует рассматривать эти группы раздельно.

АСОЦИАЛЬНОЕ ЛИЧНОСТНОЕ РАССТРОЙСТВО

Данное расстройство характеризуется явным пренебрежением к правам других людей или их нарушением. Связь между асоциальным личностным расстройством и алкоголизмом II типа еще не достаточно ясна, однако существуют четкие представления о том, что импульсивное агрессивное поведение у больных алкоголизмом II типа коррелирует с низким уровнем концентрации серотонина в ЦНС, о чем свидетельствует низкая концентрация 5-HIAA в спинномозговой жидкости. В этом контексте су-ществуют убедительные доказательства того, что СИОСЗ обычно не только не усиливают импульсивность, но даже ее подавляют. С другой стороны, существует предположение, что применение СИОСЗ может вызывать суицидальные мысли и агрессивное поведение [33]. Эти данные вселяют надежду, что понимание биологических механизмов импульсивного поведения позволит разработать эффективные способы лекарственной терапии. К сожалению, нам ничего не известно о клинических исследованиях на эту тему.

Sheard изучал заключенных мужчин в тюрьме особо строгого режима. Все заключенные в прошлом неоднократно совершали агрессивные поступки. У них не отмечалось психотической симптоматики или признаков повреждения мозга. В ходе своего слепого исследования он показал, что литий уменьшает проявления агрессивности и импульсивности [34]. Это наблюдение может положить начало дальнейшим исследованиям, хотя без ясного представления об индивидуальных психопатологических признаках при этом расстройстве трудно говорить, каким именно больным литий помогает лучше всего. В противоположность этому Sheard сообщил об усилении агрессивного поведения у больных со сложными парциальными судорожными приступами на фоне проведения литиевой терапии [35].

ИСТЕРОИДНОЕ ЛИЧНОСТНОЕ РАССТРОЙСТВО

Это личностное расстройство напоминает описанный Leibowitz и Klein синдром истероидной дисфории или атипичной депрессии [36]. Применение ИМАО при этих состояниях может быть весьма эффективным. Результаты такой терапии уже обсуждались нами в гл. 7. Rifkin и др. изучали эффективность антидепрессивных препаратов при лечении больных с эмоциональной неустойчивостью, характеризовавшейся повышенной возбудимостью и снижением продуктивности при столкновениями с минимальными стрессовыми факторами [37]. Подобный синдром наблюдается в основном у девочек-подростков, чье эмоциональное состояние характеризуется:

• Кратковременными состояниями глубокого отчаяния и несчастья.

• Ограничением социальных контактов.

• Подавленностью и раздражительностью.

• Приступами импульсивного поведения.

• Пренебрежением моральными и религиозными принципами.

• Стремлением к сиюминутным удовольствиям.

Они показали, что у подобных больных имипрамин вызывал улучшение состояния в 67% случаев, а хлорпромазин — в 81%. При этом оба препарата обладали статистически более значимым преимуществом по сравнению с пла-цебо.

ПАРАНОИДНОЕ РАССТРОЙСТВО ЛИЧНОСТИ

До настоящего времени были проведены единичные контролированные исследования при этой патологии. В редких сообщениях на эту тему указывается, что у отдельных больных применение малых доз антипсихотических препаратов в сочетании с психотерапией имело положительный эффект [38].

ШИЗОТИПАЛЬНОЕ РАССТРОЙСТВО ЛИЧНОСТИ И ДРУГИЕ СВЯЗАННЫЕ С НИМ РАССТРОЙСТВА

В рамках одного слепого исследования проводилось лечение семнадцати больных шизоти-пальным расстройством низкими дозировками галоперидола (2-12 мг/сут). Подобная терапия оказывала некоторый положительный эффект, но при этом у многих больных проявлялась повышенная чувствительность к побочному действию препарата [38]. В исследовании Goldberg было показано, что тиотиксен оказывал положительное действие на больных шизотипаль-ным и пограничным личностными расстройствами [40]. Низкие дозировки антипсихотических препаратов аналогично оказывали умеренно-положительное действие на больных шизотипальным и обсессивно-компульсивным личностными расстройствами [41].

Такое понятие, как псевдоневротическая шизофрения в настоящее время не существует в нашей номенклатуре, однако Klein опубликовал интересное сообщение о лекарственной терапии этого состояния. В частности, при сравнении эффективности хлорпромазина и имипрамина при лечении большой группы таких больных указывалось на положительное действие имипрамина [42]. В 60% случаев назначение имипрамина приводило к положительным изменениям в клиническом состоянии, тогда как плацебо коррелировало с положительными изменениями в 25%.

ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОЕ РАССТРОЙСТВО ЛИЧНОСТИ

Обсессивно-компульсивное расстройство как заболевание достаточно редко встречается среди лиц, обладающих обсессивно-компульсив-ными особенностями личности. В одном из исследований было показано, что только у 6% таких людей развивается ОКР. Таким образом, можно предположить, что эти два состояния являются самостоятельными явлениями [43]. Практически это может означать, что лекарственные вещества, эффективные при лечении ОКР (например, кломипрамин) могут не подходить для лечения обсессивно-компульсивных особенностей личности. Однако до настоящего времени самостоятельные исследования на эту тему не проводились.

Эти особенности личности проявляются снижением социальной активности, ощущением собственной недостаточности и чрезмерной чувствительностью к негативным оценкам. Можно говорить об определенном совпадение двух нозологических форм, поскольку у большинства больных с уклоняющимися особенностями личности также наблюдается и социальная фобия. Так, некоторые исследователи отмечают, что 85% людей с такими характерологическими особенностями соответствуют диагностическим критериям социальной фобии [44, 45]. Следовательно, это заболевание всегда необходимо иметь в виду при работе с пациентами с уклоняющимися особенностями личности.

Больные с признаками социальной фобии испытывают тревогу и подвержены таким периферическим симптомам (напоминающим тревожное расстройство), как сердцебиения, гиперемия, повышенная потливость, особенно в ситуациях, когда они чувствуют, что являются предметом внимания окружающих. Распространенность социальных фобий составляет около 2,8%, и их можно подразделить на дискретный и генерализованный типы. Дискретный тип со-циальной фобии проявляется в виде тревоги по поводу специфических видов деятельности, таких как публичный доклад или представление. Генерализованная социальная фобия проявляется в виде опасений взаимодействия с други-ми людьми и избеганием скопления людей, что подтверждается наблюдениями окружающих в отношении данного больного. Существует отличная от описанных выше категория больных с явлениями патологической застенчивости или опасениями перед определенными социальными ситуациями, такими как званный вечер, когда они считают, что будут чувствовать себя смущенно или окружающие будут их незаслуженно строго судить. В этом случае чувство страха не ведет к появлению соматических симптомов, а скорее вызывает смущение или опасения стать предметом обсуждения.

Обычно больные с установленным диагнозом уклоняющихся особенностей личности положительно реагируют на те же лекарственные препараты (например, ИМАО или СИОСЗ), которые считаются эффективными и в отношении социальной фобии. Мы полагаем, что в катего-рию больных с уклоняющимися особенностями личности обязательно входят и больные с социальной фобией, и поэтому им обязательно следует назначать указанные препараты [46,47].

СИОСЗ с учетом соотношения эффективности и риска возникновения побочных явлений могут трактоваться как средства первого выбора, а ИМАО — как средства дополнительного выбора.

НАРЦИССИЧЕСКОЕ РАССТРОЙСТВО ЛИЧНОСТИ И ЯВЛЕНИЯ ПАССИВНОЙ АГРЕССИВНОСТИ

У нас нет никаких сведений о работах, посвященных лекарственной терапии этих расстройств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В США до настоящего времени значительному числу больных, которые сейчас могли бы быть отнесены к такой категории больных, как пограничное расстройство личности, устанавливают такие диагнозы, как шизофрения или "пограничное" шизофреническое расстройство. Это можно понять, поскольку у многих из этих больных существуют серьезные психологические проблемы, которые часто требуют интенсивного терапевтического вмешательства в ста-ционарных условиях. Дополнительно необходимо указать, что правильное выставление диагноза и назначение оптимального медикаментозного лечения больным с характерологическими расстройствами затрудняется недостаточно четким выделением возможных комор-бидных состояний. Таким образом, задачи терапии становятся более сложными, когда у больного наблюдаются два расстройства (например, шизофрения или депрессия плюс пограничное расстройство личности), и лечение основных форм психических расстройств не обязательно подразумевает адекватное лечение коморбидного личностного расстройства. Тут следует напомнить, что СИОСЗ обладают специфическим действием в отношении обсессивно-компульсивной симптоматики, не связанным с их антидепрессивным действием, а их эффективное применение (так же, как и препаратов ИМАО) при социальной фобии отнюдь не ассоциируется с существованием коморбидной депрессии. Следовательно, может существовать возможность разработки аналогичных схем специфической лекарственной терапии личностных расстройств независимо от коморбид-ных психических расстройств, соответствую-щих первой оси нозологической систематики.

Существует также вероятность того, что личностные расстройства и основные формы психических расстройств не имеют четкого изоморфизма. Характерологическое расстройство может оказаться психологическим состоянием, возникающим у больных только при наличии основных форм психических расстройств, таких как шизофрения, атипичная депрессия или социальная фобия. Одним из примеров может быть маниакальное состояние, которое проявляется и расстройством межличностного поведения в виде стремления воспользоваться чьей-то слабостью, склонностью к спорам, аферам и интригам в отношении к служащим. Этот симптомокомплекс полностью исчезает при лечении таких больных стабилизаторами настроения.

В целом основные формы психических расстройств, коморбидные личностным расстройствам, необходимо всегда распознавать и лечить соответствующим образом. Это не влияет на основное и самостоятельное личностное расстройство, однако часто вызывает существенное симптоматическое улучшение. При таком подходе подразумевается направленность лекарственной терапии на определенные симптомы, а не на специфическое личностное расстройство.

ЛИТЕРАТУРА

1. Davis JM, Janicak PG, Ayd FA Jr. Psychopharma-cotherapy of the personality disordered patient. Psychiatric Ann 1995; 25(10): 614-620.

2. Ayd F. Psychopharmacologic treatment of personality disorders. Int Drag Ther News 1990; 25 (4): 1-2.

3. Widiger ТА, Frances AJ. Epidemiology, diagnosis, and comorbidity of borderline personality disorder. In: Tasman A, Hales RE, Frances AJ, eds. Review of psychiatry. Vol 8. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1989; 8.

4. Ne AS, Trestman RL, Seiver LJ. The pharmaco-therapy of borderline personality disorder. CNS Drugs 1994; 2: 347-354.

5. Gardner DL, Cowdry RW. Alprazolam induced dyscontrol in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1985; 142:98-100.

6. Hedberg DL, Houck JH, Glueck ВС Jr. Tranylcy-promine-trifluoperazine combination in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1971; 127: 1141-1146.

7. Cowdry RW, Gardner DL Pharmacotherapy of borderline personality disorder. Alprazolam, carbamazepine, trifluoperazine, and tranylcypro-mine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:111-119.

8. Soloff PH, Cornelius J, George A, et al. Efficacy of phenelzine and haloperidol in borderline personality disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 377-385.

9. Coccaro EF, Astill JL, Herbert JA, et al. Fluoxetine treatment of impulsive aggression in DSM-III-R personality disorder patients. J Clin Psychophar-macol 1990; 10: 373-375.

10. Cornelius JR, Soloff PH, Perel JM, et al. Fluoxetine trial in borderline personality disorder. Psy-chopharmacol Bull 1990; 26:151-154.

11. Cornelius JR, Soloff PH, Perel JM, et al. A preliminary trial of fluoxetine in refractory borderline patients. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:116-120.

12. Markowitz PJ, Calabrese JR, Schulz SC, et al. Fluoxetine treatment of borderline and schizotypal personality disorder. Am J Psychiatry 1991; 148: 1064-1067.

13. Norden MJ. Fluoxetine in borderline personality disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psy-chiatry 1989; 13: 885-893.

14. Kavoussi RJ, Liv J, Coccaro EF. An open trial of ser-traline in personality disorder patients with impulsive aggression. J Clin Psychiatry 1994; 55:137-141.

15. Salzman C. Effect of fluoxetine on anger in borderline personality disorder [Abstract]. Neuropsy-chopharmacology 1994; 10 (Suppl 1) 826.

16. Links PS, Steiner M, Boiageo BA, et al. Lithium therapy for borderline patients:preliminary findings. J Pers Disord 1990; 4:173-181.

17. Gardner DL, Cowdry RW. Positive effects of carbamazepine on behavioral dyscontrol in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1986; 143: 519-522.

18. Soloff PH, George A, Nathan RS, et al. Paradoxical effects of amitriptyline on borderline patients. Am J Psychiatry 1986; 143:1603-1605.

19. Cole JO, Salomon M, Gunderson J. Drug therapy in borderline patients. J Clin Psychiatry 1984; 5: 249-254.

20. Klein DF. Chlorpromazine-procyclidine combination, imipramine and placebo in depressive disorders. Can Psychiatric Assoc J 1966; 11 (Suppl 1): 146-149-

21. Fink M, Klein DF, Kramer JC. Clinical efficacy of chlorpromazine-procyclidine combination, imipramine and placebo in depressive disorders. Psychopharmacologia 1965; 7 (1): 27-36.

22. Rifkin A, Quitkin F, Carrillo C, et al. Lithium carbonate in emotionally unstable character disorder. Arch Gen Psychiatry 1972; 27: 519-523.

23. Goldberg SC, Schulz SC.Schulz PM, et al. Border-line and schizotypal personality disorders treated with low-dose thiothixene vs placebo. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:680-686.

24. Teicher MH, Glod CA, Aaronson ST, et al. Open assessment of the safety and efficacy of thiori-dazine in the treatment of patients with borderline personality disorder. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 535-549.

25. Brinkley JR, Beitman BD, Friedel RO. Low-dose neuroleptic regimens in the treatment of borderline patients. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:319-326.

26. Leone NF. Response of borderline patients to loxapine and chlorpromazine. J Clin Psychiatry 1982; 43: 148-150.

27. Frankenberg FR, Zanarini MC. Clozapine treatment of borderline patients:a preliminary study. Compr Psychiatry 1993; 34:402-405.

28. Soloff PH, George A, Nathan S, Schulz PM, et al. Amitriptyline versus haloperidol in border-lines:final outcomes and predictors of responses. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 238-246.

29.' Serban G, Seigel S. Responses of borderline and schizotypal patients to small doses of thiothixene and haloperidol. Am J Psychiatry 1984; 141: 1455-1458.

30. Cornelius JR, Soloff PH, George A, et al. Haloperidol versus phenelzine in continuation therapy of borderline disorder. Psychopharmacol Bull 1993; 29: 333-337.

31. Teicher MH, Glod CA, Aaronson ST, et al. Open assessment of the safety and efficacy of thiori-dazine in the treatment of patients with borderline personality disorder. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 535-549.

32. Gardner DL, Cowdry RW. Development of mel-ancholia during carbamazepine treatment in borderline personality disorder. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 236-239.

33. Mann J, Kapur S. The emergence of suicidal ideation and behavior during antidepressant phar-macotherapy. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 1027-1033.

34. Sheard MH, Marini JL, Bridges CL, Wagner E. The effect of lithium on impulsive aggressive behavior in maa Am J Psychiatry 1976; 133:1409-1413.

35. Schiff HB, Sabin TD, Geller A, et al. Lithium in aggressive behavior. Am J Psychiatry 1982; 139: 1346-1348.

36. Liebowitz MR, Klein DF. Interrelationship of hys-teroid dysphoria and borderline personality disorder. Psychiatr Clin North Am 1981; 4 (1): 67-68.

37. Rifkin A, Quitkin F, Carrillo C, Blumberg AG, Klein DF. Lithium carbonate in emotionally unstable character disorder. Arch Gen Psychiatry 1972; 27: 519-523.

38. Munro A. Monosymptomatic hypochondriacal psychosis. Br J Hosp Med 1980; 24: 34-38.

39. Hymowitz P, Frances A, Jacobsberg L, et al. Neu-roleptic treatment of schizotypal personality di-sorder. Compr Psychiatry 1986; 27: 267-271.

40. Goldberg SC, Schulz SC, Schulz PM, et al. Borderline and schizotypal personality disorders treated with low-dose thiothixene vs placebo. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:680-686.

41. Schulz SC. The use of low dose neuroleptics in the treatment of "schizo-obsessive" patients. Am J Psychiatry 1986; 143:1318-1319.

42. Klein DF. Importance of psychiatric diagnosis in the prediction of clinical drug effects. Arch Gen Psychiatry 1967; 16:118-126.

43. Baer L, Jenike MA, Ricciardi JN, et al. Standardized assessment of personality disorders in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 826-830.

44. Holt CS, Heimberg RG, Hope DA. Avoidant personality disorder and the generalized subtype of social phobia. JAbnorm Psychol 1992; 101:318-325.

45. Schneier FR, Spitzer RL, Gibbon M, Fyer AJ, Lei-bowitz MR. The relationship of social phobia subtypes and avoidant personality disorder. Compr Psychiatry 1991; 32:1-5.

46. Leibowitz MR Pharmacotherapy of social phobia. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 12): 31-35.

47. Tancer ME. Neurobiology of social phobia. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 12): 26-30.

Больные пожилого возраста

Общеизвестно, что пожилые люди особенно чув-ствительны к действию лекарственных веществ. Тому существует много причин. Так, возраст влияет на следующие функциональные системы:

• Сердечно-сосудистую систему, уменьшая сердечный выброс и кровенаполнение других органов.

• Почечную функцию, замедление которой происходит в результате снижения кровото-ка и уровня гломерулярной фильтрации.

• Функцию печени, которая часто бывает нарушена.

Наряду с этими соматическими расстройствами часто наблюдаются органические нарушения головного мозга.

В связи с этим практический врач до назначения психоактивных лекарственных препаратов должен полностью изучить соматическое состояние больного пожилого возраста, а также должен собрать подробные сведения о ранее применявшихся лекарственных средствах: обо всех назначениях за последние шесть месяцев, всех безрецептурных препаратах, которые пожилые люди часто принимают в целях самолечения, а также об употреблении алкоголя. Подобная индивидуальная история лекарственной терапии часто подтверждает одновременное использование множества лекарственных средств, выписанных врачами, которые, как правило, не знают о назначениях других врачей. Правильно собранная история лекарственной терапии помогает выявить:

• Несоблюдение больным режима лекарственной терапии.

• Потенциальные или существующие осложнения в результате лекарственного взаимодействия.

• Неправильные назначения или режим приема лекарственных препаратов.

И наконец, качественно собранная лекарственная история зачастую указывает, что ятро-генная множественная лекарственная терапия ухудшает как соматическое, так и психическое состояние здоровья в пожилом возрасте.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Возрастные физические изменения часто приводят к изменениям в фармакологическом действии лекарственных средств. Так, процесс абсорбции и распределения лекарств модифицируется в связи с изменениями кровотока, строения тела, метаболизма в печени, процесса связывания с белками и процесса почечного выведения. Также, с возрастом наступают изменения в чувствительности рецепторов (т. е. фар-макодинамические изменения). У больных пожилого возраста нельзя упускать из виду про-блему употребления алкоголя в связи с тем, что он оказывает значительное влияние на процесс клиренса многих лекарственных препаратов.

Специалист, помнящий о возрастных изменениях в фармакокинетике лекарств, выписывая психотропные препараты больному, должен:

• Стремиться начинать лечение с использованием низких дозировок.

• Проводить повышение дозировок постепенно с незначительным увеличением количества и с промежутками в несколько дней или недель.

• Назначать лекарств как можно меньше.

• Осуществлять регулярное наблюдение за терапевтическим действием лекарств и появлением побочных явлений.

• Проводить при необходимости лекарственный мониторинг.

• Сотрудничать с больным при выработке максимально индивидуализированного и простого режима приема лекарств, в том числе договариваясь о необходимости прекращения приема всех препаратов, в которых нет первоочередной необходимости.

• Проводить постоянную работу с больным для обеспечения соблюдения режима приема лекарств, упрощая этот режим и максимально сокращая общее количество принимаемых таблеток.

СОБЛЮДЕНИЕ БОЛЬНЫМ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО РЕЖИМА

Соблюдение терапевтического режима при приеме психотропных препаратов может быть поддержано с помощью полного информирования больного пожилого возраста об ожидаемых результатах лечения, а также вовлечения родственников больного в этот процесс в каче-стве достаточно осведомленных помощников. Это может быть достигнуто путем объяснения как больному, так и его родственникам смысла лекарственной терапии. При этом можно использовать рекомендации Blackwell, которые включают следующее:

• Рациональная и эффективная терапия часто зависит от тех пояснений, предложенных больному, которые влияют на его ожидания, реакцию и готовность к соблюдению режима и способность переносить возника-ющие побочные явления.

• Правильно проведенное собеседование предполагает последующую информированность больного о следующем:

• Наименовании лекарственного средства.

• Форме выпуска и внешнем виде лекарственного средства.

• Режиме приема и дозировке.

• Основании для его назначения.

• Предполагаемой скорости наступления терапевтической реакции и ее выраженности.

• Наиболее частых или наиболее беспокоящих побочных явлениях.

• Предполагаемой продолжительности терапии.

• Побочные явления следует объяснять в такой форме, которая не вызывает ненужные панику или опасения. Не следует пренебрежительно относится к такому объяснению, однако его форма должна быть выбрана с учетом клинического состояния больного. Больной шизофренией в состоянии беспокойства вряд ли многое поймет из этого объяснения, но даже его минимальная ответная реакции позволит в большей степени рассчитывать на его сотрудничество при проведении терапии. Для больных в депрессивном, тревожном или обсессивном состояниях требуется неоднократное повторное подтверждение того, что в результате терапии у них не сформируется лекарственная зависимость. Часто также необходимо объяснять, почему терапевтическая реакция может несколько запаздывать, а побочные явления — возникать несколько раньше.

• В некоторых случаях при ведении больных шизофренией или суицидальных больных следует также предлагать пояснения их родственникам, которые берут на себя ответственность, в других случаях чрезвычайно важно, чтобы сам больной брал полную ответ-ственность и контроль за лечением на себя. Последнее следует объяснять больным, которые стремятся возложить бремя ответственности за лечение исключительно на врача.

• И наконец, очень важно, чтобы больной был предупрежден о возможных проявлениях лекарственного взаимодействия и о том, что прием лекарств может влиять на выполнение определенных видов деятельности, таких как вождение автомобиля [1].

НАЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ БОЛЬНЫМ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

Продуманная психофармакотерапия больных пожилого возраста предполагает, что в большинстве случаев количество назначаемых лекарственных средств должно быть минимальным. Stubbs подчеркивал:

"Необходимо, чтобы люди преклонного возраста были психически активны, социально активны и физически активны (и именно в таком порядке). Наибольшее удовлетворение им приносит ощущение собственной независимости и удобства. Поддержание этого и должно быть целью лечения. Но часто происходит прямо противоположное. Лекарственные назначения не всегда бывают простыми, и поэтому их могут принимать неправильно, или же больные требуют, чтобы их проводил кто-то другой. Слишком частые дозировки отнимают много времени, нарушают сложившийся уклад жизни и могут в дальнейшем привести к несоблюдению режима лечения. Малоэффективные или не очень необходимые лекарственные назначения можно назвать расточительством. Момент возникновения озабоченности собственным здоровьем и является точкой отсчета, с которой мы начинаем подвергать опасности наше здоровье и которая означает начало ипохондрии. Большое количество используемых лекарств для многих людей является подтверждением их опасений по поводу собственного здоровья. Может быть, поддерживать у больного бодрость и веру в собственное здоровье — вот самое ценное, что мо-жет сделать для него врач. Пренебрежение этим сви-детельствует о непрофессионализме. Слишком часто несостоятельность наших больных усиливается или даже возникает в связи с предписываемыми им лекарствами.

Обычно всегда существует возможность обсудить с больным предлагаемое лечение и его ожидаемые результаты. Некоторые больные могут просить о том, чтобы лечение было максимально простым. Многие из них по-настоящему приободряются, убедившись, что уменьшение количества лекарств не привело к ухудшению самочувствия. Если у больного имеются расстройства памяти и нечеткость понимания происходящего, врач должен сам взвесить практическую значимость предполагаемых результатов лечения.

Следует избегать назначения седативных и сно-творных средств людям преклонного возраста. Эти препараты могут вызвать у них дальнейшее снижение интеллектуальных способностей. Прием всего лишь половины таблетки нитразепама на ночь может вызвать у некоторых людей ухудшение памяти и расстройство координации движений. Отмена подобных назначений проводит к восстановлению свободы психологического и двигательного функционирования. С приемом седативно-снотворных средств часто можно связывать такие явления, как помрачение сознания, обмороки, переломы, страхи, рас-стройства мочеиспускания, асоциальные поступки и агрессия" [2].

Несмотря на очевидность вышесказанного, многие больные пожилого возраста после посещения своего врача не имеют ни малейшего представления о тех лекарствах, которые им были выписаны. По возможности пожилым людям следует воспроизводить устные инструкции по поводу лечения в письменном виде, так как достаточно часто они, придя домой, не могут вспомнить сказанное им и теряются в ситуациях появления побочных явлений или не знают, что им делать после пропущенной дозировки препарата. Следует также сообщать эти рекомендации родственникам больных.

В заключение необходимо отметить, что наличие соматических расстройств, прием других, непсихотропных лекарственных средств, наступающие возрастные изменения, снижение возможностей определенных функциональных систем (например, головного мозга, почек) создают значительные трудности при проведении лекарственной терапии людям пожилого возраста.

Антипсихотические препараты

Как правило, психотические расстройства у ге-риатрических больных напоминают таковые у более молодых больных. Более того, клинические проявления шизофрении или маниакальных состояний у длительно болеющих одина-ковы, как при их первичном появлении в конце 2-го десятилетия жизни, так и в возрасте 70-80 лет. Общие принципы лечения поэтому остаются прежними, однако можно говорить об определенных тактических изменениях в позднем возрасте. Например, как отмечалось выше, пожилые люди часто страдают соматическими расстройствами и поэтому принимают большое количество различных лекарственных средств. Таким образом, вероятность лекарственного взаимодействия между психотроп-ными и другими препаратами часто осложняет процесс лечения у больных пожилого возраста. Соматическое заболевание само по себе может также влиять на терапию психотропными препаратами. К примеру, больные, страдающие сердечными блокадами в большей степени подвер-жены побочному действию некоторых трицик-лических антидепрессантов в виде нарушений сердечной проводимости.

Определенные вероятные возрастные изменения, как то: снижение количества холинер-гических нейронов или болезнь Альцгеймера, могут усиливать проявления антихолинергичес-кого действия многих антипсихотических и антидепрессивных препаратов. Таким образом, у больных пожилого возраста наблюдается повышенная чувствительность к этому действию препаратов, которая вы-ражается в формировании центрального антихолинергического синдрома [3]. Это

состояние характеризуется нарушением немедленной памяти, помрачением сознания, дезориентировкой, яркими зрительными галлюцинациями, часто напоминающими другие психотические расстройства, такие как шизофрения или психотическая депрессия.

Обычно больным пожилого возраста, страдающим шизофренией, психотической депрессией или манией требуется назначение антипсихотических препаратов. Для большинства, но не для всех, больных пожилого возраста требуемая дозировка антипсихотических препаратов существенно ниже, чем дозировка препарата у больных более молодого возраста. У большинства больных терапевтическая реакция появляется в ответ на малые дозировки, к тому же у них возникают тяжелые осложнения при дозировках, которые существенно ниже тех, что требовались им в другом возрасте. Практический врач всегда должен начинать лечение таких больных с минимально возможной дозировки и повышать ее как можно медленнее. У части больных пожилого возраста дозировки препаратов могут быть средними или даже высокими.

Купирование состояния ажитации

Одной из важных клинических проблем при лечении как дементных, так и недементных больных является купирование состояния ажитации, которая часто возникает в домах-интернатах для престарелых, государственных боль-ницах или если больные живут у себя дома. Это состояние не следует путать с проявлениями шизофрении, мании, психотической депрессии или простого генерализованного тревожного расстройства. Как ни странно, это состояние практически не изучалось ни в открытых, ни в контролированных испытаниях, несмотря на величину популяции людей пожилого возраста и частую встречаемость подобного расстройства. Опытные психиатры, специализирующиеся в области гериатрии, для купирования состояния ажитации рекомендуют малые дозы антипсихо-тических препаратов [4-6]. Эти препараты очень часто бывают эффективными при купировании состояния ажитации, что позволяет некоторым ученым высказывать предположение об общих физиологических механизмах в развитии психотических состояний и ажитации. Несомненно, эмпирические данные свидетельствуют о том, что антипсихотические препараты эффективны в терапии состояний ажитации, а анксиолитические препараты при тех же состояниях обычно малоэффективны. Однако мы точно не знаем, являются ли антипсихотические препараты единственными показанными препаратами при состояниях ажитации у больных пожилого возраста, у которых раньше никогда не наблюдались психотические состояния. Частично это связано с тем, что в ходе большинства научных исследований ажитиро-ванных больных, не страдавших в прошлом психотическими расстройствами, включают в одну группу с больными шизофренией, психотической депрессией или другими основными формами психических расстройств, сопровож-дающихся состояниями возбуждения. В результате выработка обобщенных терапевтических показаний для больных в состоянии ажитации не представляется возможной. Правильно спланированное исследование должно включать только больных с установленным вторичным происхождением психотической симптоматики как следствия возраста или органического поражения головного мозга.

По нашим сведениям, до настоящего времени было проведено только два контролированных двойных слепых исследования [7, 8].

Данные обоих показывают, что при терапии состояний ажитации у больных пожилого возраста антипсихотические препараты обладали преимуществом по сравнению с плацебо. Также было проведено пять двойных слепых исследований в гериатрических государственных стационарах по поводу лечения больных с органическими психотическими расстройствами [9-13] (табл. 14.3).

Известен ряд исследований, целью которых было изучение психотических состояний как последствий различных органических поражений головного мозга [14]. Эта популяция, конечно, должна включать больных пожилого возраста с признаками органического слабоумия и явлениями ажитации, которые несколько отличаются от обычных пациентов в домах-интернатах для престарелых, где основную проблему представляют признаки деменции, а не психотические симптомы.

Эти ограниченные данные свидетельствуют, что антипсихотические препараты имеют несомненное преимущество по сравнению с плацебо (как при рассмотрении их в отдельности, так и при обобщении их с помощью мета-анализа).

Терапевтический кальвинизм при лечении состояний ажитации в домах-интернатах для престарелых

Несомненно, что больные пожилого возраста, принимающие различные лекарственные средства в большей степени подвержены последствиям взаимодействия лекарства с лекарством, лекарств с болезненным процессом и лекарств с процессом возрастных изменений. У больных с органическим поражением головного мозга назначение седативных средств может ухудшить и без того нарушенные познавательные функции, что, в свою очередь, ведет к нарушению поведения. Аналогично врачи должны избегать назначения препаратов с антихолинер-гическим действием, которые могут избира-тельно вызывать ухудшение памяти у больных, страдающих мнестическими расстройствами. Например, дифенгидрамин не может быть ан-тигистаминным или седативным препаратом выбора у больных пожилого возраста, поскольку он обладает существенными антихолинер-гическими свойствами. Кальвинистический подход в последнее время возобладал, и это привело к тому, что многие препараты стали считаться не только не необходимыми, но и даже вредными. Так, в одном сообщении указы-вается, что сокращение количества выписываемых лекарств не привело к дополнительным расходам по содержанию больных в домах-интернатах для престарелых и было связано только с незначительным ухудшением в состоянии больных [15].

Такая позиция выразилась в том, что федеральные органы, основываясь на документах о неправильном использовании лекарственных средств, предписали значительно сократить использование психотропных препаратов. Эмпирические исследования показали, что в ре-зультате этого в течение первого года после выхода инструкций использование антипсихотических препаратов сократилось на 37% при уменьшении назначаемых дозировок препаратов на 20%. Однако при этом вырос уровень смертности среди пациентов домов-интернатов. Последнее было отмечено и в нашем эмпирическом исследовании, когда в группе плацебо были зафиксированы четыре случая смерти [7]. Следовательно, существует вероятность, что нелеченные состояния ажитации могут способствовать декомпенсации части больных пожилого возраста, что ведет к значительному повышению уровня заболеваемости и даже смертности.

Мы склоняемся в пользу рационального отношения к выбору медикаментозных препаратов и не соглашаемся с представ-лением, что все лекарства являются вред-ными и служат исключительно для того, чтобы облегчать жизнь персоналу. 6 этом смысле огромное значение имеет подбор дозировок препаратов опытным путем, что требует обязательного наблюдения и регулярных оценок со стороны персонала.

Антидепрессанты

Частота возникновения депрессивной симп-томатики в общей популяции людей старше 65 лет составляет 15% [16]. Распространенность депрессивного расстройства среди людей по-жилого возраста составляет приблизительно 3%. Интересно, что у 13% людей, принятых в дома-интернаты для престарелых, в течение первого года пребывания там развивается депрессивное расстройство. Предрасположенность людей пожилого возраста к возникновению депрессивного состояния выше, чем у более молодых людей. Это определяется:

• Наличием сопутствующих соматических расстройств.

• Хроническими болевыми синдромами.

• Значительным количеством принимаемых лекарственных препаратов, как выписываемых, так и безрецептурных.

• Огорчениями и потерями, присущими этому возрастному периоду.

• Социальной изоляцией.

Депрессия является одним из типичных психологических состояний в позднем возрасте, однако она часто не диагностируется или принимается за проявления другого расстройства (например, деменция). Например, многие больные пожилого возраста жалуются на нару-шения познавательных функций или на выраженные соматические признаки, которые соответствуют другим часто встречающимся или сопутствующим соматическим заболеваниям. Однако эти жалобы, как правило, не сопровождаются четкими объективными физическими признаками соматических расстройств.

Депрессия в позднем возрасте может быть подразделена на два подтипа — с ранним началом (первый эпизод возникает в возрасте до 60 лет) и с поздним началом (первый эпизод возникает после 60 лет). Такое подразделение имеет практическую ценность, особенно для позднего подтипа, при котором:

• Начало обычно провоцируется соматическими расстройствами.

• Более высока частота расстройств познавательной сферы, корковой атрофии, изменений белого вещества мозга.

• Генетические и фенотипические факторы могут иметь большее значение.

• Реже существуют указания на наличие депрессивного расстройства в семейном анамнезе.

• Более часты расстройства сна при засыпании, ажитация, ипохондрические симптомы и атипичные признаки.

• Более высок уровень смертности.

Например, частота завершенных самоубийств среди людей в возрасте 80-84 года в два раза выше, чем в общей популяции населения (25,5 по сравнению с 12,4 на 100 тыс. населения).

При подборе антидепрессивной терапии для больных этой возрастной категории следует оценивать ряд факторов. Для достижения терапевтического эффекта, в дополнение к тщательному соматическому обследованию, о котором говорилось выше в этой главе и в гл. 1, следует всегда учитывать:

• Социальное положение больного и возможную социальную поддержку.

• Степень независимости больного.

• Материальное состояние больного.

По этим так же, как и по другим причинам (такими как изменение социальной роли больного, наличие хронических соматических расстройств) в обязательные лечебные мероприятия при терапии депрессивных расстройств должен входить комплекс социально-психоло-гических методов воздействия.

Другой существенной проблемой является то, что этим больным часто назначается чрезмерное или недостаточное лечение. Первое связано с тем, что мало внимания уделяется различным возрастным фармакокинетическим и фармакодинамическим факторам. Последнее определяется излишне консервативным подходом при учете врачом возраста больного и сопутствующих соматических заболеваний. И наконец, важной проблемой у больных этой возрастной группы является частое несоблюдение терапевтического режима (намеренное или по другим причинам).

Выбор антидепрессанта

Данные о рандомизированных клинических испытаниях лекарств в этой возрастной группе больных весьма ограничены. В целом выбор лекарственного средства для больных пожилого возраста определяется теми же факторами, что и больных более молодого возраста (см. гл. 7). Большее внимание следует уделять оценке профиля побочных свойств лекарственного средства, значению лекарственного мониторинга для определения адекватности дозировки препарата и недопущения токсических или субтерапевтических концентраций. Например, трициклические антидепрессанты не могут быть препаратами первого выбора для больных с нарушениями сердечной проводимости. У соматически благополучных пожилых больных тем не менее осторожное применение вторичных аминов трициклических антидепрессантов, таких как нортриптилин или дезипрамин, может быть вполне оправданным благодаря тому, что для них хорошо известна величина терапевтической концентрации в крови, доказана их эффективность и четко установлен про-филь побочных свойств. Применяя СИОСЗ, можно избежать некоторых наиболее серьезных осложнений, возникающих при назначении трициклических антидепрессантов. Таким образом, если материальная сторона не является проблемой, СИОСЗ могут стать средствами первого выбора. Тразодон и бупропион также могут представлять интерес в связи с тем, что анти-холинергическое и сердечно-сосудистое действие у них выражено слабо. При умеренном снижении настроения можно пробовать кратковременные назначения психостимуляторов, таких юааметилфенидат.

ИМАО обычно не рекомендуются из-за неуверенности в том, что больные готовы соблюдать определенные ограничения в пищевом рационе, и в связи с реальной угрозой гипотонии. Тем не менее фенелзин оказался эффективным и безопасным при назначении его отдельным больным этой возрастной группы. Появление селективных обратимых ИМАО, таких как мок-лобемид, может привести к более широкому использованию этой группы антидепрессантов при лечении больных всех возрастных категорий.

Для наиболее тяжелых форм депрессивных состояний, характеризующихся быстрым нарастанием симптоматики или в случаях терапевтической резистентности, а также при наличии тяжелых сопутствующих соматических заболе-ваний наилучшей альтернативой в лечении является электросудорожная терапия (см. также гл. 8) [17].

Дозировки

После выбора конкретного антидепрессанта следует приступать к лечению, используя дозировку, не превышающую половины той, которая рекомендуется больным в зрелом возрасте (или даже ниже при наличии признаков органической недостаточности). Повышение дозировки проводится очень постепенно. Для таких препаратов, как дезипрамин или нортриптилин наиболее приемлемая начальная дозировка со-ставляет 10-25 мг/сут. Флуоксетин первоначально следует назначать в дозировке 5 мг/сут и 10 мг/сут или 20 мг один раз в два-три дня. Одним из альтернативных препаратов может являться сертралин, начальная дозировка которого может составить 25 мг/сут. В тех случаях, когда желательно наступление седативного эффекта, назначают тразодон (начальная дозировка 25 мг перед сном) в качестве монотерапии или в комбинации с другими приведенными выше препаратами, но с соблюдением максимальной осторожности.

Продолжительность активной терапии (6-12 недель) в этой возрастной категории больных может быть несколько большей, чем обычно, в связи с возрастными фармакокине-тическими и фармакодинамическими изменениями. Лекарственный мониторинг позволяет определить, является ли достигнутый уровень концентрации препарата в крови терапевтически эффективным и нетоксичным. При поддерживающем лечении дозировки препаратов сохраняются на том же уровне на протяжении 6-12 месяцев после достижения состояния ремиссии.

Стабилизаторы настроения

Мании так же, как и депрессии, могут быть подразделены на ранний и поздний подтипы. Считается, что у 5-10% больных пожилого возраста, страдающих аффективными расстройствами, наблюдаются маниакальные состояния. Очень часто эти состояния бывают атипичны-ми и чаще, чем у больных молодого возраста, они возникают как вторичные мании. Маниакальное расстройство у больных пожилого возраста может носить рекуррентный характер и приводить к выраженной социальной несостоятельности.

Литий остается стандартным терапевтическим средством при этих расстройствах, однако у пожилых людей его применение связано с большим числом осложнений, особенно у больных с органической недостаточностью ЦНС, заболеваниями эндокринной и почечной сфер. Это делает препараты лития менее привлекательным средством у больных пожилого возраста. Начальная дозировка должна быть достаточно низкой (т. е. 150-300 мг/сут), при этом адекватная терапевтическая реакция у значительной части больных достигается при дозировке 450-600 мг/сут. При необходимости более быстрого достижения терапевтической реакции можно применять малые дозировки высокопотенцированных антипсихотических средств. Альтернативно в некоторых случаях можно рекомендовать бензодиазепины, в частности клоназепам или лоразепам [18].

Другая схема лечения предполагает использование антиконвульсантов вместо лития. Например, в ходе одного из последних открытых клинических испытаний назначение дивалпроэк-са семи больным вызвало значительное улучше-ние состояния у пяти больных, которые в прошлом отличались резистентностью к терапии.

Применение этого препарата также было более безопасным у больных, страдающих тяжелыми соматическими заболеваниями [19]. В дальнейшем требуется провести более широкие контролированные испытания для более четкого определения соотношения терапевтической эф-фективности и возможного риска побочных явлений при использовании стабилизаторов настроения в этой возрастной группе.

Бензодиазепины

Тревога является одним из наиболее типичных симптомов у больных пожилого возраста. В табл. 14.4 приведены факторы, часто лежащие в основе возникновения этого клинического признака [20].

Несмотря на это, существует очень мало сведений о распространенности тревожных расстройств в этой возрастной популяции населения [21]. Согласно имеющимся данным, единственным тревожным расстройством, которое может впервые возникать после 60 лет является простое фобическое расстройство [22]. По данным эпидемиологических исследований, фобическое расстройство является наиболее распространенным тревожным расстройством среди людей старше 65 лет. За ним следует ге-нерализованное тревожное расстройство. На-против, паническое расстройство является достаточно редким заболеванием в этой возрастной группе [23, 24]. Возникновение тревоги в позднем возрасте так же, как и у больных зрелого возраста, может быть связано с различны-ми факторами. Тем не менее можно указать на органические или ятрогенные факторы, лежащие в основе возникновения в этом возрасте тревоги, не сопровождающейся фобиями. Это подтверждается данными многих клинических исследований [21].

Факторы, которые могут привести к возникновению тревоги у больных пожилого возраста

• Соматические заболевания

• Респираторные заболевания

• Кардиологические заболевания

• Желудочно-кишечные расстройства

• Анемии

• Метаболические расстройства

• Эндокринные расстройства Психические/неврологические заболевания

• Депрессивное расстройство

• Болезнь Альцгеймера

• Делириозные состояния

• Эпилептиформные расстройства

• Энцефалопатии

• Постконтузионный синдром Другие

• Синдром отмены (алкогольный, никотиновый, кофеиновый, седативно-снотворный)

• Естественные реакции огорчения и скорби

• Госпитализация или помещение в учреждения социального обеспечения

• Бессонница

• Лекарственные вещества

• Кофеин

• Алкоголь

• Бронходилятаторы

• Салицилаты

• Симпатомиметики

• Антипаркинсонические препараты

• Нейролептики (акатизия)

• Гипотензивные средства

• Стероиды

• Аноректические средства

• Диуретики

• Галлюциногены

• Интоксикация препаратами дигиталиса

• Интоксикация антихолинергическими препаратами

Расстройства сна достаточно типичны в позднем возрасте. Согласно последним данным Национального института психического здоровья, нарушениями сна страдают более половины всех жителей США старше 65 лет, проживающих дома, и около 2/3 людей, находящихся в учреждениях социального обеспечения [25]. Отчасти изменение ритма сна является одним из проявлений возрастных изменений, однако вызывать нарушения сна в пожилом возрасте могут и другие факторы [23]. Для определения соответствующего лечения расстройств сна, так же как и в случае тревожных расстройств, необходимо проводить тщательное диагностическое обследование.

Факторы, которые могут вызывать нарушения сна в пожилом возрасте

• Соматические расстройства

• Респираторные заболевания

• Кардиологические заболевания

• Артрит, болевые синдромы

• Заболевания простаты

• Эндокринные расстройства

• Синдром апноэ во время сна

• Синдром беспокойных ног

• Психические/неврологические расстройства

• Депрессивное расстройство

• Тревожное расстройство

• Болезнь Альцгеймера

• Делириозные расстройства

• Факторы социального окружения

• Ситуационная тревога

• Госпитализация

• Неправильный режим сна

• Чрезмерно продолжительное пребывание в постели

• Недостаточность физических упражнений

• Помещение в учреждение социального обеспечения

• Нарушение циркадного ритма

• Шум

• Позывы на ночное мочеиспускание

• Свет

• Естественные реакции огорчения и скорби

• Влияние лекарственных веществ

• Алкоголь

• Никотин

• Кофеин

• Продолжительное использование снотворных средств

• Диуретики

• Бронходилятаторы

• Стероиды

• Стимуляторы респираторной системы р-блокаторы

• Кортикостероиды

• Мощные антидепрессанты

• Ингибиторы моноаминоксидазы

• Иммуносупрессоры

• Метилдопа

• Фенитоин

Выбор бензодназвпинояых препаратов

Бензодиазепины (БЗД) в случае их исполь-зования у больных пожилого возраста сле-дует назначать в минимальных дозировках, на минимальный срок и желательно прерывистым курсом. Не следует спешить с решением о назначении БЗД, пока не будут проведены соответствующие мероприятия по выявлению и устранению причины, вызвавшей расстройство сна. Согласно эпидемиологическим исследованиям, БЗД очень часто назначают больным пожилого возраста, однако в сообщении Национального института психического здоровья утверждается, что эффективность и безопасность применения седативных и снотворных препаратов у людей в позднем возрасте объективно не определены так же, как и степень их положительного влияния при купировании расстройств сна [23, 26, 27]. Salzman подчеркнул, что относительно небольшое число исследований, большая часть из которых страдают серьезными недостатками, было направлено на оценку терапевтической эффективности этих препаратов у больных пожилого возраста [28]. Таким образом, рекомендации об использовании бензодиазепинов в позднем возрасте почти полностью основываются на результатах исследований их применения в популяции более молодых больных, исследований их фармакокине-тики и токсичности у людей позднего возраста, а также на достаточно ограниченном клиническом опыте.

Возрастные изменения могут существенно влиять на процесс метаболического окисления БЗД, вызывая снижение их клиренса (см. также гл. 3 и 12]. Это может привести к накоплению лекарственного вещества в организме и токси-ческому действию при продолжительном назначении, в частности, у мужчин пожилого возраста [29]. БЗД, проходящие процесс биотрансформации с помощью реакции конъюгации, обладают более коротким периодом полувыве-дения, и им в меньшей степени свойственно накопление в организме при многократных дозировках. Частично это связано с тем, что возрастные изменения незначительно влияют на процесс конъюгации (в отличие от окисления). С возрастом также усиливается фармако-динамическая чувствительность к БЗД, что при одинаковой концентрации препарата в крови или веществе мозга выражается более интенсивной реакцией у больных пожилого возраста по сравнению с молодыми больными [29]. Чувствительность к БЗД повышается также на фоне некоторых соматических и психоргани-ческих расстройств (например, инсульт, болезнь Паркинсона, деменция и заболевания, нарушающие процесс связывания с белками, печеночный метаболизм или почечный клиренс). И наконец, сопутствующее назначение ряда лекарственных средств (например, антидепрессантов, стимуляторов, стероидов алкоголя) может способствовать проявлению токсического действия со стороны БЗД [28].

Осложнения

Ряд потенциально опасных побочных явлений может ассоциироваться с применением БЗД как с длительным, так и с коротким периодом полувыведения. К числу наиболее типичных осложнений относятся чрезмерная седация и нарушения мозжечковой, психомоторной и познавательных функций (табл. 14.6).

Осложнения при применении БЗД в пожилом вожрасте

• Угнетение функции ЦНС

• Чрезмерная седация

• Сонливость

• Повышенная утомляемость

• Влияние на функцию мозжечка

• Атаксия

• Дизартрия

• Нарушение координации

• Неустойчивость

• Психомоторные расстройства

• Замедленная реакция

• Ухудшение точности движений

• Нарушение координации взора и движения рук

• Стимуляция функций ЦНС

• Парадоксальное возбуждение

• Ночные кошмары

• Бессонница

• Ажитация

• Галлюцинации

• Агрессивность

• Нарушение познавательной сферы

• Растерянность

• Антероградная амнезия

• Нарушение кратковременной памяти

• Забывчивость

• Снижение внимания

• Признаки делириозного расстройства сознания

Больным пожилого возраста обычно реко-мендуется назначать БЗД с коротким периодом полувыведения, так как они в меньшей степени накапливаются в организме и быстрее выводятся, однако исследований по сравнительной оценке их действия в пожилом возрасте явно недостаточно. В одном из клинических испытаний добровольцам пожилого возраста без признаков тревоги назначались диазепам (длительный период полувыведения, окисление) и оксазепам (короткий период полувыведения, конъюгация). По результатам самооценки, оба препарата вызывали сопоставимые по выраженности седацию и повышенную утомляемость [24]. При применении диазепама эти явления могут наблюдаться на протяжении двух недель после прекращения его назначения, а при применении оксазепама состояние очень быстро возвращается к исходному уровню.

Применение БЗД с длительным периодом полувыведения может вызвать седацию в дневное время, сонливость, нарушение познавательных функций, нарушение ясности сознания, а также обмороки с падениями и переломы нижних конечностей [30-32]. Длительное применение флуразепама (30 мг/сут) может привести к возникновению атаксии и галлюцинаций [33]. БЗД с коротким периодом полувыведения тем не менее также могут вызвать серьезные осложнения. Так, при назначении лоразепама больным пожилого возраста наблюдались атаксия, амнестические расстройства, депрессивные проявления и чрезмерная седация. Имеются также свидетельства того, что при назначении БЗД с коротким периодом полувыведения повышается риск возникновения коллапсов и падений [34-38].

Триазолам

В1983 г. Комитет по пищевым и лекарственным продуктам (Food and Drug Administration — PDA) зарегистрировал триазсшам в форме выпуска 0,5 мг (для людей зрелого возраста) и 0,25 мг (для лиц позднего возраста и для больных с признаками слабоумия), а также 0,125 мг (на основании данных о том, что эта дозировка может быть безопасной и по-прежнему эффективной). Спустя пять лет FDA пересмотрел свое решение и отменил регистрацию формы в 0,5 мг, перегистрировав формы в 0,25 мг и 0,125 мг. Дозировка в 0,25 мг в настоящее время рекомендуется как начальная дозировка для людей среднего возраста, страдающих бессонницей. Данная рекомендация не основывалась на соответствующих исследованиях, подтверждающих эффективность этой дозировки при назна-чении таким больным.

В конце 1991 - начале 1992 г. Комитет по безопасности лекарств и других средств терапии в Великобритании сделал заключение о том, что риск побочных яв-лений при применении триазолама в за-регистрированных дозировках (0,25 мг и 0,125 мг) намного превосходит его положительный терапевтический эффект. Три-азолам был запрещен к применению в Великобритании и некоторых других странах в основном в связи регулярностью сообщений об осложнениях, сопутствующих его применению. В начале 1992 г. во Франции, Испании и Новой Зеландии была отозвана регистрация триазолама в 0,25 мг при сохранении разрешения формы выпуска в 0,125 мг. В Канаде и Японии были предложены официальные рекомендации по использованию триазолама при лечении бессонницы у людей среднего возраста в дозировке в 0,125 мг.

В феврале 1992 г. FDA зарегистрировал но-вые показания для триазолама. До этого в инструкции к препарату рекомендовалось выписывать триазолам на период не более одного месяца. В последней инструкции количество выписываемого для лечения бессонницы триа-золама рекомендуется ограничивать периодом в 7-10 дней. При этом указывается, что увеличение сроков курсового лечения свыше 2-3 недель требует обязательной полной повторной диагностической оценки состояния больного. В новой инструкции также определены предельные дозировки. В частности, для лиц пожилого возраста и больных с признаками органического слабоумия дозировка не должна превышать 0,25 мг. Более высокие дозировки можно использовать только в исключительных случаях.

В период с 1980 до 1991 г. только несколько исследований были посвящены оценке триазолама в дозировке 0,125 мг в плане его безопасности и эффективности как снотворного средства у людей пожилого возраста [39-45]. Данные этих исследований, а также ряд клинических сообщений отмечали, что при курсовом назначении триазолама больным пожилого воз-раста в дозировке 0,125 мг его первоначальная эффективность начинает убывать со 2-й недели лечения и полностью исчезает к концу 6-й недели. В течение этого же периода нарастает риск появления серьезных осложнений, вызываемых приемом этого препарата.

В ходе одного из исследований оценивалось влияние однократной дозировки триазолама в 0,125 мг на познавательные функции [45]. Во всех исследованиях кроме одного, направленных на изучение снотворного эффекта препарата, его действие оценивалось на протяжении 2-14 дней. В оставшемся исследовании изучаемый период составлял от 3 до 9 недель. В связи с возникшими осложнениями у 5 из 22 больных (23%) лечение было прервано на 3-5-й неделе [44]. В докладе исследователей указывалось: " На 3-й неделе лечения большинство больных, принимавших триазолам, оценивались как ставшие более беспокойными и напряженными на протяжении дня, поведение их было более агрессивным, раздражительным и тревожным. После отмены назначений триазолама эти побочные явления редуцировались... Результаты нашего исследования позволяют предположить, что использование триазолама в терапии больных пожилого возраста в обычных дозировках имеет ряд существенных недостатков".

Исследователи, которые оценивали влияние триазолама (по 0,125 мг) на познавательные функции, утверждают: "Пожилые люди могут не осознавать или не в состоянии адекватно оценить седативное действие триазолама, которое в то же время очевидно для наблюдающего их специалиста и объективно регистрируется тестовыми методиками по измерению психомоторных функций и памяти" [42].

Т^иазолам может вызывать чрезмерную се-дацию, нарушения памяти, помрачение сознания, раздражительность, бредовые расстройства, агрессивность и нелепое поведение, отдельные обратимые делириозные симптомы, антероградную амнезию и двигательные авто-матизмы [35,46-50]. В ходе исследования с пла-цебо контролем, направленного на изучение фармакокинетического и фармакодинамичес-кого действия однократной дозировки (0,125 мг и 0,25 мг) триазолама (короткий период полувыведения, окисление) у соматически благополучных молодых людей и у людей позднего возраста, было показано, что этот препарат вызывает большую седацию и нарушение психомоторных функций у больных в позднем возрасте, чем в зрелом [45]. Для триазолама характерен очень узкий терапевтический диапазон при применении его в терапии больных пожилого возраста, когда передозировка достигается при 2 мг, что превосходит всего в 4-8 раз стандартную рекомендуемую дозировку [51]. Известны сообщения о трех летальных исходах при передозировке триазолама у больных пожилого возраста, у которых наблюдались признаки органического дефекта или они принимали этот препарат в сочетании с другими пси-хотропными веществами или алкоголем [52].

Такие расстройства, как амнезия, по-мрачения сознания, депрессивные признаки и чрезмерная седация, вызываемые у больных пожилого возраста действием бензодиазепинов могут быть ошибочно расценены как проявления деменции [53].

Группа седативно-снотворных средств и, в частности, бензодиазепины часто упоминаются в связи с проблемами использования лекарств при госпитализации больных пожилого возраста [54, 55]. При госпитализации резкая отмена длительно принимаемых лекарств этой группы может привести к возникновению признаков абстиненции, которые достаточно часто принимают за проявления другой патологии [34,56-58]. Следует по возможности отказаться от привычной практики назначения бензодиа-зепиновых препаратов в качестве обязательных и регулярных снотворных средств в стационарных условиях. Эти препараты следует применять только в случаях выраженной бессонницы [59], однако даже тогда сначала необходимо убедиться в том, что беспокойный сон больного не является по уровню болезненности обычным явлением в непривычной обстановке [51].

Пациенты с болезнями дыхательной системы

Имеются свидетельства, что БЗД могут усиливать затруднения дыхания у больных с хронической патологией легких [60,61]. Известно, что флуразепам усиливал апноэ во время сна при испытании его у людей зрелого и пожилого возраста. Поэтому при решении вопроса о назначении БЗД необходимо обращать внимание на вероятность существования недиагностированного ночного апноэ у больных пожилого возраста [62].

Больные в состоянии органического слабоумия

БЗД как это отмечалось выше при обсуждении антипсихотических препаратов, часто используются при лечении выраженных состояний ажитации, тревоги и беспокойства, которые могут сопутствовать симптомам деменции. Тем не менее при таких назначениях БЗД терапев-тическая реакция во многих случаях бывает непредсказуемой [63]. Препараты этой группы могут способствовать появлению или обострять симптомы помрачения сознания, ажитацию, мнестические нарушения средней и тяжелой степени выраженности, которые могут напоминать признаки деменции при болезни Альцгей-мера [64-68]. Существует значительный риск передозировки при назначении БЗД больным пожилого возраста в состоянии органического слабоумия [67 69]. При использовании БЗД с длительным периодом полувыведения может сформироваться хроническое состояние передозировки и усиление признаков деменции [69]. Более подходящими альтернативными назначениями является буспирон и малые дозировки седативных антипсихотических средств, таких как тиоридазин [13,70-72].

Использование БЗД в типичных для деменции случаях нарушения ритма сна—бодрствования может привести к существенному ухудшению в психическом состоянии больных. Альтернативными назначениями в этих случаях являются назначение тиоридазина перед сном больным без признаков депрессии или норт-риптшшна депрессивным больным [73].

Прекращение назначения бензодиазепинов у больных пожилого возраста

Существуют сведения, что резкое прерывание назначений БЗД с длительным периодом полувыведения может сопровождаться выраженными признаками синдрома отмены, включая помрачение сознания и растерянность, дезориентировку и галлюцинации [53,57,58]. Постепенное снижение дозировок БЗД хорошо переносится больными пожилого возраста [74]. Нарушение познавательных функций, вызванных длительным приемом БЗД, является обратимым и при отмене препаратов происходит улучшение качества памяти и внимания [27,28]. Бензодиазепиновые снотворные средства, такие как мидазолам и триазолам, в основном метаболизируются с помощью Р450 ЗА 3/4 мик-роэнзимной системы. Другие БЗД, которые используются как снотворные препараты, например диазепам, могут также метаболизироваться с помощью CYP3 3/4 и CYP 2C19. Любые лекарственные средства, которые являются ингибиторами или индукторами этих изоэнзимов, могут повышать или снижать соответственно уровень концентрации БЗД. Так, кетаконазол, макролидные антибиотики (например, эритро-мицин), СИОСЗ (например, флуоксетин-норфлуок-сетин и флувоксамин), другие антидепрессанты, в частности нефазодон, могут уменьшать клиренс и повышать уровень концентрации БЗД до потенциально токсического значения. В противоположность этому рифампицин, кар-бамазепин и дексаметазон могут увеличивать клиренс и снижать уровень концентрации БЗД вплоть до субтерапевтического уровня.

Альтернативные способы лечения

Лекарственная терапия

Несмотря на серьезные недостатки терапии бензодиазепинами больных пожилого возраста, выбор альтернативных лекарственных подходов достаточно ограничен.

Барбитуратам и мепробамату свойственны высокая частота возникновения осложнений и выраженная токсичность, что делает их применение у больных пожилого возраста малопривлекательным. Малые дозы седативных антидепрессантов, которые в зрелом возрасте хорошо переносятся в качестве снотворных средств, оказывают выраженное антихолинер-гическое побочное действие у больных пожилого возраста. Антигистаминные препараты, наиболее часто используемые в качестве снотворных средств безрецептурные препараты, обладают меньшей эффективностью по сравнению с БЗД и в случае резко наращиваемых дозировок способны вызывать нарушения сознания по делиозно-онейроидному типу. Хлоралгидрат редко вызывает привыкание или нарушения сознания, однако он плохо сочетается с другими препаратами (например, варфарином, фенито-ином) [51]. В некоторых случаях с приемом последнего связывают возникновение у больных растерянности и галлюцинаций [75].

Буспирон может являться одним из наиболее эффективных анксиолитических средств при лечении больных пожилого возраста и в меньшей степени, чем БЗД, вызывает состояние чрезмерной седации (хотя в некоторых случаях его применения сообщают о формировании сонливости у больных) [76-79]. Золпидем в малых дробных дозировках (2,5-5 мг) может быть одним из наиболее приемлемых альтернативных средств терапии [80]. Период его полувыведения у больных пожилого возраста состав-ляет около 2,9 ч. Его снотворное действие аналогично действию БЗД, однако он не вызывает изменения архитектоники сна. До сих пор нет данных об эффективности антидепрессантов и -блокаторов в качестве противотревожных средств при лечении больных пожилого возраста, хотя эти препараты с успехом применяются при этих состояниях у больных более молодо-го возраста [28]. Применение антипсихотических препаратов при купировании выраженной ажитации у больных позднего возраста крайне ограничено из-за их побочных свойств, субъективно плохо воспринимаемых больными в состоянии тревоги [21, 28].

Нвлвкарстввнная терапия

Нелекарственная терапия предполагает ознакомление больного с:

• Правилами гигиены сна и с тем, что составляет понятие "нормального" сна.

• Отказом от приема стимулирующих средств (алкоголь, кофеин).

• Снижением степени воздействия раздражителей окружающей среды (шум, яркий свет).

• Возможным уменьшением забот и беспокойства в вечернее время.

• Регулярностью физических упражнений [23] (см. также разд. "Терапия расстройств сна" гл. 12).

Всегда следует помочь больному понять и разобраться с различными социально-психологическими проблемами (потеря близкого человека, финансовые неприятности, факт болезни, ограничение социальных контактов и т. д.). При этом могут оказаться полезными различные методы психотерапии [21].

При решении вопроса о назначении лекарственного лечения расстройств сна у людей позднего возраста следует первоначально выяснить, не является ли данное расстройство проявлением другого психического или соматического заболевания, которое необходимо лечить в первую очередь (например, назначение антидепрессантов при вторичных расстройствах сна при депрессивном расстройстве или назначение анальгетиков при непереносимой боли при артритах). Затем следует выяснить, не является ли причиной бессонницы прием каких-либо лекарств, как выписываемых, так и безрецептурных. Часто бывает достаточным нелекар-ственное вмешательство в виде детальной оценки и корректировки гигиены сна у больного в сочетании с инструкциями по поводу ограничения внешних раздражителей и отказа от сна в дневное время.

После принятия правильного решения о необходимости назначения снотворных лекарственных препаратов мы рекомендуем начинать терапию с малых дозировок золпидема (2,5-5 мг на ночь) или БЗД с коротким или средним по продолжитель-ности периодом полувыведения (например, эстазолам 0,5-1 мг на ночь). Очень важно после начала терапии тщательно наблюдать за состоянием больных пожилого возраста для того, чтобы не пропустить клинических признаков накопления лекарственного средства, которые связаны с повышенной чувствительно-стью ЦНС и других функциональных систем, а также снижением скорости клиренса. Необходимо всегда проводить повторную диагностическую оценку больного в случае, когда расстройство сна, несмотря на проводимое лечение, продолжается свыше 2 недель.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существует много нерешенных проблем как соматического, так и психического плана при назначении психофармакотерапии больным позднего возраста. Известно только то, что назначения психотропных средств часто оказываются ненужными и могут причинять в большей степени вред, чем пользу, отрицательно взаимодействуя с препаратами, назначение которых необходимо в пожилом возрасте. В тех ситуациях, когда действительно требуется назначение психотропных препаратов, врач обязан с предельной осторожностью относиться к выбору препарата и определению курса лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blackwell В. Explaining psychoactive drug therapy to the patient. Int Drug Ther News 1986; 21:32.

2. Stubbs CM. Medication in the elderly. Therapeutic Notes 186. Wellington, Australia: Department of Health, April 14,1982.

3. Sunderland T, Tariot PN, Cohen RM, Weingar-mer H, Mueller EA, Murphy DL Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Alzheimer type and age-matched controls. A dose-response study. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 418-426.

4. Salzman C. Treatment of the agitated demented elderly patient. Hosp Comm Psychiatry 1988; 39 (И): П43-1144.

5. Risse SC, Barnes R, Pharmacologic treatment of agitation associated with dementia. J Am Geriatr Soc 1986; 34: 368-376.

6. Sunderland T, Silver MA. Neuroleptics in the treatment of dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1988; 3: 79-88.

7. Barnes R, Veith R, OkimotoJ, Raskind M, Gumbre-cht G. Efficacy of antipsychotic medications in behaviorally disturbed dementia patients. Am J Psychiatry 1982; 139 (9): 1170-1174.

8. Finkel SI, Lyons SS, Anderson RL, et al. A randomized, placebo controlled trial of thiothixene in agitated, demented nursing home patients. Int J Geriatr Psychiatry 1995; 10:129-136.

9. Sugerman AA, Williams BH, Adlerstein AM. На-loperidol in the psychiatric disorders of old age. Am J Psychiatry 1964; 120(2): 1190-1192.

10. Hamilton ID, Bennett JL The use of trifluopera-zine in geriatric patients with chronic brain syndrome. J Am Geriatr Soc 1962:10:140-147.

11. Petrie WM, Ban ТА, Berney S, et al. Loxapine in psychogeriatrics: a placebo-and standard-controlled clinical investigation. J Clin Psychopharma-col 1982; 2 (2): 122-126.

12. Rada RT, Kellner R. Thiothixene in the treatment of geriatric patients with chronic organic brain syndrome. J Am Geriatr Soc 1976; 24 (3): 105-107.

13. Stotsky B. Multicenter study comparing thiori-dazine with diazepam and placebo in elderly, nonpsychotic patients with emotional and behavioral disorders. Clin Ther 1984; 6: 564-559.

14. Devanand DP, Sackeim HA, Brown RP, Mayeux R. A pilot study of haloperidol treatment of psychosis and behavioral disturbance in Alzheimer's disease. Arch Neurol 1989; 46: 854-857.

15. Avorn J, Soumerai SB, Everitt DE, et al. A randomized trial of a program to reduce the use of psy-choactive drugs in nursing homes. N Engl J Med 1992; 327:168-173.

16. NIH Consensus Development Panel on Depression in Late Life. Diagnosis and treatment of depression in late life. JAMA 1992; 268:1018-1023-

17. Alexopoulos GS, Young RC, Abrams RC. ЕСТ in the high-risk geriatric patient. Convuls Ther 1989; 5: 75-87.

18. Coppen A. Everyday management of affective disorders. Lancet 1987; i: 886.

19. McFarland BH, Miller MR, Straumfjord AA. Val-proate use in the older manic patients. J Clin Psychiatry 1990; 51: 479-481.

20. Gurian BS, Miner JH. Clinical presentation of anxiety in the elderly. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Springer, 1991.

21. BarbeeJG, McLaulin B. Anxiety disorders: diagnosis and pharmacotherapy in the elderly. Psychiatr Ann 1990; 20:439-445.

22. Thyer B, Parrish RJ, Curtis GC, et al. Ages of onset of DSM-III anxiety disorders. Compr Psychiatry 1985; 23:113-122.

23. Prinz PN, Vitiello MV, Raskind MA, Thorpy MJ. Geriatrics: sleep disorders and aging. N Engl J Med 1990; 323: 520-526.

24. Salzman C, Shader RI, Greenblatt DJ, Harmatz JS. Long vs. short half-life benzodiazepines in the elderly. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 293-297.

25. Monjan AA. Sleep disorders of older people: report of a consensus conference. Hosp Comm Psy-chiatry 1990; 41: 743-744.

26. National Disease and Therapeutic Index (NPDI). Ambler, PA: IMS, 1986.

27. Mellinger GD, Baiter MB, Uhlenhuth EH. Prevalence and correlates of the long-term regular use of anxiolytics. JAMA 1984; 251: 375-379.

28. Salzman C. Pharmacologic treatment of the anxious elderly patient. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Springer, 1991.

29. Greenblatt DJ, Shader Rl. Benzodiazepines in the elderly: pharmacokinetics and drug sensitivity. In: Salzman C, Lebowitz BD, eds. Anxiety in the elderly. Treatment and research. New York: Springer, 1991.

30. Ray WA, Griffin MR, Schaffner W, Baugh DK, Melton LJ III. Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N Engl J Med 1987; 316: 363-369.

31. Ray WA, Griffin MR, Downey M. Benzodiazepines of long and short elimination half-life and the risk of hip fracture. JAMA 1989; 262: 3303-3307.

32. Sorock GS, Shimkin ЕЕ. Benzodiazepine sedatives and the risk of falling in a community-dwelling elderly cohort Arch Intern Med 1988; 148:2441-2444.

33. Marttila JK, Hammel RJ, Alexander B, Zustiak R. Potential untoward effects of long-term use of flurazepam in geriatric patients. J Am Pharmacol Assoc 1977; 17:692-695.

34. Ancill RJJ, Embury GD, MacEwan GW, Kennedy JS. Lorazepam in the elderly—a retrospective study of the side-effects in 20 patients. J Pharmacol 1987; 2:126-127.

35. Robin DW, Hasan SS, Lichtenstem MJ, et al. Dose-related effects of triazolam on postural sway. Clin Pharmacol Ther 1991; 49: 581-588.

36. Campbell AJ, Somerton DT. Benzodiazepine drug effect on body sway in elderly subjects. J Clin Exp Gerontol 1982:4: 341-347.

37. Swift CG, Haythorne JM, Clarke P, Stevenson IH. The effect of aging on measured responses to single doses of oral temazepam. Br J Clin Pharmacol 1981; 11: 414P-423P.

38. Doyle CJ. Halcion and bed-related falls. Loss control bulletin. Louisville, KY: Humana Inc., Insurance Department, 1987; 5 (7).

39. Lipani JA. Preference study of the hypnotic efficacy of triazolam 0.125 mg compared to placebo in geriatric patients with insomnia. Curr Ther Res 1978; 24: 397-402.

40. Day BH, Davis H, Parsons DW. An assessment of two hypnotics in the elderly. Clin Trials J 1981; 273-286.

41. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth T. Efficacy of a reduced triazolam dose in elderly insomniacs. Neurobiol Aging 1985; 6: 292-296.

42. Bonnet MH, Dexter JR, Arand DL The effect of triazolam on arousal and respiration in central sleep apnea patients. Sleep 1990; 13: 31-41.

43. Woo E, Proulx SM, Greenblatt DJ. Differential side effects profile of triazolam versus flurazepam in elderly patients undergoing rehabilitation therapy. J Clin Pharmacol 1991; 31:168-173.

44. Bayer AJ, Bayer EM, Pathy MSJ, Stokes MJ. A double-blind controlled study of chlormethiazole and triazolam as hypnotics in the elderly. Acta Psy-chiatrScand 1986; 73 (Suppl 329): 104-111.

45. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Shapiro L, etaL Sensitivity to triazolam in the elderly. N Engl J Med 1991; 324:1691-1698.

46. Patterson F. Triazolam syndrome in the elderly. South Med J 1987; 80:1425-1426.

47. Shader Rl, Greenblatt DJ. Triazolam and antero-grade amnesia: all is not well in the z-zone. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 273.

48. Schogt B, Conn D. Paranoid symptoms associated with triazolam. Can J Psychiatry 1985; 30: 462-463.

49. DeTullio PL, Kirking DM, Zacardelli DK, Kwee P. Evaluation of long-term triazolam use in an ambulatory veterans administration medical center po-pulatioa Ann Pharmacother 1989; 23:290-293.

50. Thompson JF, Robinson CA. Triazolam in the elderly. N Engl J Med 1991; 325: 1743-1744.

51. Moran MG, Thompson TL, Nies AS. Sleep disorders in the elderly. Am J Psychiatry 1988; 145: 1369-1378.

52. Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of fatal triazolam poisoning. Br Med J 1988; 297:719.

53. Miller F, Whitcup S. Benzodiazepine use in psy-chiatrically hospitalized elderly patients. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 384-385.

54. Williamson J, Chopin JM. Adverse reactions to prescribed drugs in the elderly: a multicentre investigation. Age Ageing 1980; 9:73-80.

55. Grymonpre RE, Mitenko PA, Sitar DS, Aoki Fy, Montgomery PR. Drug-associated hospital admissions in older medical patients. J Am Geriatr Soc 1988; 36: 1092-1098.

56. Moss JH. Sedative and hypnotic withdrawal states in hospitalised patients [Letter]. Lancet 1991; 338 (8766): 575.

57. Foy A, Drinkwater V, March S, Mearrick P. Confusion after admission to hospital in elderly patients using benzodiazepines [Letter]. Br Med J 1986; 293:1072.

58. Speirs CJ, Navey FL, Brooks DJ, Impallomessi MG. Opisthotonos and benzodiazepine withdrawal in the elderly. Lancet 1986; 2:1101.

59. Berlin RM. Management of insomnia in hospitalized patients. Ann Intern Med 1984; 10ft 398-404.

60. Model DG, Berry DJ. Effect of chlordiazepoxide in respiratory failure due to chronic bronchitis. Lancet 1974; 2:869-870.

61. Rudolf M, Geddes DM, Turner JA, et al. Depression of central respiratory drive by nitrazepam. Thorax 1978; 33:97-100.

62. Guilleminault C, Silvestri R, Mondini S, et al. Aging and sleep apnea: action of benzodiazepines, ace-tazolamide, alcohol and sleep deprivation in a healthy elderly group. J Gerontol 1984; 39:655-661.

63. Salzman C. Treatment of agitation, anxiety, and depression in dementia. Psychopharmacol Bull 1988; 24: 39-42.

64. Hale WE, Stewart RB, Marks RG. Antianxiety drugs and central nervous system symptoms in an ambulatory elderly population. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 37-40.

65. Larson EB, Kukull WA, Buchner D, Reifler BV. Adverse drug reactions associated with global cognitive impairment in elderly persons. Ann Intern Med 1987; 107:169-173.

66. Thompson TL, Moran MG, Nies AS. Psychotropic drug use in the elderly. N Engl J Med 1983; 308: 134-138.

67. Bartus RT, Dean RL, Beer B, Lippa AS. The cholin-ergic hypothesis of geriatric memory dysfunctioa Science 1982; 217:408-417.

68. Block RL DeVoe M, Stanley M, Pomara N. Memory performance in individuals with primary degenerative dementia: its similarity to diazepam-induced impairments. Exp Aging Res 1985; 11: 151-155.

69. Salzman C. Treatment of the agitated demented elderly patient. Hosp Comm Psychiatry 1988; 39: 1143-1144.

70. Colenda CC III. Buspirone in treatment of agitated demented patient [Letter]. Lancet 1988; 1:1169.

71. Kirven LE, Montero ЕЕ Comparison of thiori-dazine and diazepam in the control of nonpsy-chotic symptoms associated with senility: double-blind study. J Am Geriatr Soc 1973; 21: 546-551.

72. Covington JS. Alleviating agitation, apprehension, and related symptoms in geriatric patients: a double-blind comparison of phenothiazine and a benzodiazepine. South Med J 1975; 68:719-724.

73. Reynolds CF III, Hock CC, Stack J, Campbell D. The nature and management of sleep/wake disturbance in Alzheimer's dementia. Psychophar-macol Bull 1988; 24:43-48.

74. Schweizer E, Case GW, Rickels K. Benzodiazepine dependence and withdrawal in elderly patients. Am J Psychiatry 1989; 146: 521-529.

75. Kramer C. Methaqualone and chloral hydrate: preliminary comparison in geriatric patients. J Am Geriatr Soc 1967; 15:455-461.

76. Napoliello MJ. An interim multicentre report on 677 anxious geriatric outpatients treated with buspirone. Br J Clin Pract 1986; 40: 71-73.

77. Robinson D, Napoliello MJ. The safety and usefulness of buspirone as an anxiolytic in elderly versus young patients. Clin Ther 1988; 10: 740-746.

78. Singh AN, Beer M. A dose range finding study of buspirone in geriatric patients with symptoms of anxiety. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 67-68.

79. Levine S, Napoliello MJ, Domantay AG. Open study of buspirone in octogenarians with anxiety. Hum Psychopharmacol 1989; 4: 51-53.

80. Janicak PG, Ayd FA Jr. Sedative-hypnotics in the elderly population. In: Nelson JC, ed. Geriatric psychopharmacology. New York: Marcel Dekker, 1997.

Умирающий больной

На протяжении многих лет отмечалось пренебрежительное отношение к возможностям пси-хофармакотерапии в такой специфической области медицины, как лечение и уход за умирающим больным [1]. В последнем докладе по мате-риалам Национального исследования программы больниц-приютов для безнадежных пациентов — хосписов (National Hospice Study) содержатся сведения об использовании различных психо-тропных средств в терминальной стадии раковых заболеваний, включая антидепрессанты у 3% больных, антигистаминные препараты - 2%, барбитураты — 7%, бензодиазепины — 16% и нейролептики — 7% [2]. В докладе подчеркивается .важность этой проблемы и необходимость проведения контролированных испытаний, когда это этически допустимо, в популяции подобных больных. В этом плане мы хотели бы обрисовать место психотропных препаратов в комплексном лечении, направленном на уменьшение у таких больных тяжести симптоматики и повышение качества жизни.

При некоторых заболеваниях (например, СПИД, болезнь Гентингтона, первичная дегенеративная деменция) терминальная стадия может наступать через десятилетия после начала болезни и быть очень продолжительной. В этих случаях могут использоваться различные варианты терапевтического вмешательства, включая использование психотропных препаратов. Конкретный выбор терапии определяется фазой протекания болезни или имеющимся симптомокомплексом. В любом случае, конечной целью всех этих терапевтических мероприятий является обеспечение условий по возможности максимально спокойного умирания.

Соответствующая диагностическая оценка состояния больного, в том числе выбор соответствующей терапии, осложняется большой вероятностью существования психоорганических синдромов, которые могут маскироваться под проявления классических психических расстройств, а также обострять последние или со-существовать с такими заболеваниями, как депрессивное расстройство, панические атаки или острые психотические реакции. При этом функции ЦНС могут нарушаться в результате действия таких различных факторов, как первичные опухолевые процессы и вторичное ме-тасгазирование, сердечно-сосудистые заболевания, ведущие к ишемии или геморрагии, а также ряда осложнений, связанных со СПИДом.

АНАЛЬГЕТИКИ

Болевой синдром часто требует дифференцированного учета как в диагностических, так и в терапевтических выводах, так как это одно из наиболее часто встречающихся клинических проявлений терминальной стадии болезни. Та-ким образом, одной из основных целей терапии у таких больных является подавление боли и связанных с ней психических нарушений. К сожалению, купирование болевого синдрома зачастую проводится не на достаточном уровне, несмотря на то что при определенных заболеваниях этот синдром является типичным и клинически наиболее тяжелым [3]. Отчасти это связано с неправильным использованием болеутоляющих средств, которое, в свою очередь, осложняется доминирую-щими представлениями о "лечении, направленном на болезнь" и опасениями перед обвинениями в практиковании эвтаназии [4]. В этом плане такое направление, как хосписы, позволяет обеспечивать уход за терминально больными в уюте и комфортабельных условиях и дает возможность близким в полной мере принимать участие в этом процессе.

Болеутоляющие средства могут быть подразделены на два класса — неопиоидные и опио-идные. К неопиоипдным препаратам относятся такие лекарственные вещества, как ацетамино-фен, стероидные и нестероидные противовос-палительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Антиконвульсанты снижают уровень обмена в нейронах и, таким образом, могут использоваться при купировании нейропатичес-кой боли. Противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные) оказывают наилучший эффект при болях, связанных с костной тканью, и чаще всего назначаются при болевых синдромах низкой интенсивности. Стероидные препараты уменьшают величину отека при воспалительных процессах и весьма эффективны при таких состояниях, как компрессионные повреждения крупных нервных стволов или спинного мозга, лимфаденитах и висцеральных болевых синдромах, связанных с уве-личением размеров внутренних органов или повреждениями костей. Кратковременное назначение кортикостероидов может оказывать эйфоризирующее действие (и таким образом может редуцировать депрессивную симптоматику умеренной степени выраженности), а также способствовать формированию анорексии обратимого характера.

Болевые состояния средней степени тяжести могут быть купированы комбинированными назначениями неопиоидных и опиоидных препаратов в виде сочетания ацетаминофена с кодеином или ацетаминофена с оксикодоном. Для лечения более тяжелых болевых симптомов используются морфин или гидроморфин. Другим способом лечения боли, эффект которого может длиться около 72 ч, является подкожное введение фентанила (анестетик, обладающий анальгезирующими свойствами). Дозировка опиодных препаратов подбирается с учетом субъективной оценки больным своего самочувствия, однако при этом следует иметь в виду, что у больных, страдающих хроническими болевыми синдромами, обычно не наблюдаются такие объективные признаки, как стон, мучительные гримасы или снижение активности. При хронических болевых синдромах не рекомендуется парентеральное введение препаратов. Морфин может назначаться перорально в таблетирован-ной форме пролонгированного действия через каждые 8-12 ч, а между этими приемами при необходимости можно изредка применять морфин в обычной быстродействующей форме выпуска. Морфин не имеет верхней границы терапевтической эффективности, а вероятность угнетения дыхательной функции и чрезмерной седации на фоне существующей боли достаточно низкая [5]. Не следует также слишком опасаться формирования злоупотребления препаратом, даже в тех случаях, когда у больного нарастает толерантность к действию препарата и возникает необходимость в повышении дозировок. Это скорее определяется характером нарастания боли по мере прогрессировать заболевания. При лечении больных в терминальных состояниях ни при каких обстоятельствах нельзя применять меперидин, в связи с тем что этот препарат имеет короткий период полувыведения и при его назначении образуются очень токсичные метаболиты, а его форма выпуска для пе-рорального приема обладает очень низкой терапевтической эффективностью [6].

Фенотиазины (например, прохлорперазин) могут служить неплохим дополнением к указанным назначениям, оказывая седативное действие, подавляя тошноту и рвоту, а также, вероятно, непосредственно способствуя формированию анализирующего эффекта. Антидепрессанты, такие как СИОСЗ (например, флуоксетин, сертра-лин, пароксетин) или амитриптилин, повышают активность в ЦНС серотонина - нейротран-смиттера, подавляющего процесс формирования боли. Их дозировки, достаточные для оказания противоболевого эффекта, существенно ниже тех, которые требуются для проявления антидепрессивного действия [7].

Анальгетики являются основным средством в эффективном лечении боли, однако нелекарственные способы терапии, такие как методики релаксации, гипноз и др., позволяют повысить порог болевой чувствительности, что, в свою очередь дает возможность понизить дозировки лекарств и увеличить время между их приемом.

АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ И СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Феномен тревоги является универсальным и возникает в совершенно различных обстоятельствах. Умирающий больной испытывает предчувствия и опасения различной степени выраженности, которые время от времени могут достигать состояния тревоги клинического уровня (например, генерализованное тревожное расстройство, панические приступы или фобические состояния). Наилучшим терапевтическим средством, которое мы можем предложить больному в этом состоянии, несмотря на большой выбор анксиолитических, антидепрессивных и наркотических лекарственных средств, снижающих выраженность тревоги, является наша готовность к проявлению эмпатии и психологической поддержке больного. Адекватность общения этих больных с лечащим врачом и другими специалистами предполагает возможность поделиться своими переживаниями, что часто само по себе уменьшает необходимость в анксиолитических средствах. Таким образом, первоначальные мероприятия, направ-ленные на смягчение психогенных расстройств и включающие поддерживающую психотерапию, упражнения с глубоким дыханием, управляемую тренировку образного мышления и гипноз, могут положительно воздействовать на психологическое состояние больного.

Бензодиазепины целесообразно назначать в клинически более тяжелых случаях, особенно при возникновении признаков панических расстройств. При этом нам бы хотелось акцентировать внимание врачей на необходимости не допускать, чтобы больной самостоятельно принимал безрецептурные седативные препараты, многие из которых обладают выраженными антихолинергическими свойствами. Практический врач также должен учитывать возможность накопления в организме БЗД, поскольку большинство из них подвергаются процессу метаболизма в печени, функция которой у таких больных часто бывает нарушенной. Таким образом, назначение препаратов с длительным периодом полувыведения (например, диазепам, флуразепам) может привести к нежелательному появлению чрезмерной сонливости в течение дня, апатических признаков и помрачению сознания в сочетании с парадоксальной ажита-цией, которая также может наблюдаться как элемент клинического состояния умирающего больного. Препараты с очень коротким периодом полувыведения, такие как триазолам, могут плохо переноситься больными, поскольку их применение часто ассоциируется с появлением симптомов отмены в период между приемами препарата, расстройствами памяти и нарушением познавательных функций. С учетом сказанного, предпочтительным является прием препаратов с умеренно короткой и средней длительностью периода полувыведения (например, оксазепама, лоразепама, альпразолама), которые назначаются в наименьшей возможной дозировке (например, редкий, по мере необхо-димости прием лоразепама в дозе 0,5-1 мг или альпразолама 0,25-0,5 мг). При состоянии больного, которое не позволяет назначать препараты перорально, рекомендуется прием лоразепама сублингвально или подкожно в более высоких дозировках (вплоть до 2 мг каждые 1-2 ч).

В настоящее время одним из эффек-тивных паллиативных средств является мидазолам, эффективность действия которого на клиническое состояние описываемых больных значительно перевешивает его побочные свойства [9,10]. Препарат применяется по целому ряду показаний, включая состояния терминальной ажитации, как про-тивосудорожное средство и для обеспечения мышечной релаксации. Лечение рекомендуется проводить, начиная с подкожного введения 5-10 мг (в зависимости от веса, возраста и тяжести состояния больного) с дальнейшим периодическим введением 1,5 мг каждый час и возможным постепенным увеличением дозы на 0,5-1,0 мг в час, но не выше 3,0 мг в один прием [9].

К альтернативным способам лекарственной терапии, особенно при необходимости нормализации сна, может быть назначение антидепрессантов с выраженным седативным действием, таких как тразодон в дозировке 25-50 мг на ночь. Дополнительным средством может являться небензодиазепиновый анксиолитичес-кий препарат буспирон (5-15 мг в начальной дозировке). Медленное развитие действия и отсутствие клинической реакции у определенной категории больных является некоторым ограничением для его использования, несмотря на отсутствие типичных для БЗД осложнений. Следующим способом является применение опио-идных препаратов, которые способны не только подавлять болевые проявления, но и снижать уровень тревоги. Например, морфин, назначаемый в терминальной стадии болезни, эффективно снижает уровень тревоги, особенно у больных с выраженной одышкой.

У больных в терминальном состоянии часто могут наблюдаться психотические симптомы ток-сико-органического происхождения. У 85% онкологических больных в терминальной стадии наблюдаются признаки помрачения сознания, а у 42% — явленця беспокойства и ажитации. К сожалению, только у 21% подобных больных можно с уверенностью говорить о причинах, вызвавших расстройство сознания [10, 11]. К таким причинам относятся:

• Гипонатриемия.

• Гипогликемия.

• Пшеркалциемия.

• Лекарственные назначения (включая, стеро-идные препараты, безрецептурные средства, дигоксин и антихолинергические средства).

Первичное развитие таких классических психических расстройств, как шизофрения у больных на стадии умирания представляется маловероятным. Однако достаточно часто в клиническом состоянии таких больных можно наблюдать психотическую симптоматику в виде галлюцинаций, бредовых идей и расстройства мышления. В некоторых случаях при распознавании причинных факторов такие состояния могут быть обратимыми. Например, при терапии метастатических поражений головного мозга применяются высокие дозировки стеро-идных препаратов, которые часто могут стать причиной психотических нарушений. В этой ситуации простое снижение дозировки стеро-идного препарата (когда это возможно) позволяет достаточно быстро купировать психотический эпизод.

При необходимости лекарственной терапии психотических расстройств рекомендуется назначение малых доз высокопотенцированных нейролептиков с относительно узким профилем побочных свойств. Таким образом, средствами первого выбора становятся такие препараты, как галоперидол или рисперидон, которые практически не обладают антихоли-нергическими, антигистаминными и ос-адре-нергически блокирующими свойствами. Требуемые дозировки чаще всего намного ниже тех, которые применяются при лечении соматически благополучных больных шизофренией молодого возраста. У больных с психотической симптоматикой интоксикационно-органичес-кого происхождения купирование симптоматики часто наступает при использовании дозировки галоперидола в 0,5-1 мг в/в или в/м (повторный прием препарата производится по мере необходимости). В амбулаторных условиях га-лоперидол может назначаться перорально или подкожно. Стандартные дозировки галоперидола в 5-10 мг/сут часто могут вызывать ухудшение состояния у таких больных. Обязательным правилом в таких условиях является использование минимальных начальных дозировок пре-парата и как можно более постепенное их наращивание.

Также необходимо помнить, что эти препараты метаболизируются в печени, функция которой у таких больных часто бывает нарушена. В результате период по-лувыведения таких препаратов может су-щественно увеличиваться. Это может привести к накоплению лекарственных средств в организме после нескольких дней (недель) их применения и вызвать дальнейшее ухудшение состояния больного. Следовательно, наиболее рациональным является назначение подобным больным антипсихотических препаратов с коротким периодом полувыведения.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ И СТАБИЛИЗАТОРЫ НАСТРОЕНИЯ

Депрессивные расстройства

Депрессивная симптоматика у больных в терминальной стадии носит транзиторный характер и требует в первую очередь психологической поддержки и особого внимания со стороны врача и близких [12]. Интенсивность таких проявлений, как переживание потери, ощущение оди-ночества, безнадежности, тревога, печаль и духовные страдания, часто заслоняют собой физические мучения умирающих больных. Для таких больных характерна отгороженность от внешних социальных обстоятельств [12,13].

Более тяжелые проявления депрессии с классическими нейровегетативными признаками могут затруднять терапию и уход за такими больными. Например, многие типичные депрес-сивные признаки (такие, как анорексия, потеря веса, нарушение сна, утомляемость, двигательное торможение) являются также характерными клиническими симптомами в терминальной стадии многих соматических заболеваний.

У таких больных предпочтительным является использование антидепрессантов с минимальным набором побочных свойств, особенно связанных с антихолинергическим действием. К сожалению, мало что известно о применении современных антидепрессантов (флуоксетина, сертралина, пароксетина, венлафаксина, нефа-зодона, миртазапина) в процессе терапии умирающего больного. При необходимости лекарственной терапии у больных с выраженным компонентом ажитации (бессонница, тревога) рекомендуется использовать антидепрессанты с седативными свойствами. Средством выбора в таких случаях может быть тразодон, особенно если принимать во внимание его незначительные антихолинергические и кардиотокси-ческие свойства [14]. В тех же случаях, когда в состоянии больного на первый план выступают такие явления, как повышенная утомляемость, заторможенность и седация, целесообразно использовать малые дозы антидепрессантов с минимальным седативным действием - нор-триптилина (25 мг/сут) или флуоксетина (5-10 мг/сут).

ПРОБЛЕМА СУИЦИДА

Для врача, осуществляющего терапию больного в терминальной стадии, особенно в периоды возникновения выраженной депрессивной симптоматики, очень важным является признание возможности суицида и необходимости обсуждения этой проблемы. Риск совершения больным суицидальной попытки возрастает по мере ухудшения его физического и психического состояния. Например, 25% больных, страдающих болезнью 1ентингтона совершают суицидальные попытки [15,16). Примечательно, что больные онкозаболеваниями в терминальном состоянии редко совершают самоубийство [17].

Особенно важно, чтобы с самого начала лечения между врачом и больным устанавливались доверительные отношения, что обеспечивает больному возможность открыто обсуждать все чаще появляющиеся суицидальные мысли и желания. По мере ухудшения состояния многие терминально больные начинают задавать вопросы: "Стоит ли так жить?" или "Я мечтаю, чтобы это уже было позади; как долго мне осталось мучиться?". К таким вопросам следует относиться с пониманием, и всегда необходимо находить возможности для облегчения микросоциальных и психологических условий существования больных.

В скоропомощных ситуациях (например, при резком снижении эмоционального фона) у больных, страдающих болезнью Гентингтона или СПИДом, можно прибегнуть к назначению электросудорожной терапии. Для достижения оптимального эффекта и снижения побочного действия на познавательные функции рекомендуется применять унилатеральную недоминантную ЭСГ [18].

МАНИАКАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Достаточно часто встречающимся осложнением у больных в терминальной стадии являются маниакальные синдромы (даже у тех больных, у которых в анамнезе, в том числе и семейном, не имелось указаний на биполярное расстрой-ство). Например, Gilmer и Busch сообщают о развитии обратимых признаков мании при проведении специфической терапии у больных СПИДом [19]. Они также отметили возможность продолжения данной терапии у двух больных на фоне дополнительного назначения препаратов лития. Маниакальные состояния возникают у подобных больных не так часто, как депрессивные, тревожные или реактивные психотические расстройства, однако в случае их появления они могут представлять серьезную угрозу состоянию больного. В этих ситуациях с учетом возможного агрессивного и эксплозивного поведения больных в маниакальном состоянии необходимо как можно скорее прибегнуть к терапевтическому вмешательству. Так, назначение малых доз высокопотенцированных антипсихотических препаратов, таких как галопе-ридол (0,5-5 мг в/в с повторным назначением по мере необходимости) позволяет предотвратить развертывание полного маниакального синдрома. Предпочтительным является в/в способ введения, особенно при лечении больных СПИДом, так как в меньшей степени ассоциируется с развитием экстрапирамидной симптоматики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Традиционно терапевтическое вмешательство направлено на лечение болезни или на продление жизни. Многие терминально больные не желают больше бороться за жизнь, но стремятся умереть в покое и без боли в привычной домаш-ней обстановке. Процесс лечения таких больных часто осложняется развитием дополнительно к основному заболеванию психических расстройств. Для предотвращения и купирования болевых симптомов, тревоги, психотических признаков, депрессии и мании необходимо разрабатывать эффективные схемы лекарственной терапии. Все чаще такие схемы используются в контексте хосписного движения, направленного на удовлетворение нужд умирающего боль-ного, которое длительное время не удостаивалось внимания со стороны врачей и других специалистов-медиков. В настоящее время врачи-психиатры должны принимать большее участие в работе хосписов, которые нуждаются в экспертных рекомендациях по использованию психофармакотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sheehan МК, Janicak PG, Dowd S. The role of psychopharmacotherapy in the dying patient. Psychiatric Ann 1994; 24 (2): 98-103.

2. Greer DS, Мог V, Sherwood S, et al. National hospice study analysis plan. J Chronic Dis 1983; 36: 737-780.

3. Silverman HD, Croker NA. Pain management in terminally ill patients: how the primary care physician can help. Postgrad Med 1988; 83 (8): 181-188.

4. Truog RD, Berde CV, Mitchell C, Grier HE. Barbiturates in the care of the terminally ill. N Engl J Med 1992; 327:1678-1682.

5. Berry J. The use of analgesics in patients with pain from terminal disease. Am J Hospice Care 1988; 5 (5): 26-42.

6. Wener S. The pain of cancer. Postgrad Med 1988; 84 (5): 79-92.

7. Schug SA,Dunlop R, Zech D. Treatment of cancer pain. Drugs 1992; 43 (1): 44-53.

8. Kearney M. Management of the final 24 hours, Ir Med J 1992; 85(3): 93-95.

9. Johanson G. Midazolam in terminal care. Am J Hospice Palliat Care 1993; 10 (1): 13-14.

10. Martin E. Confusion in the terminally ill: recognition and management. Am J Hospice Palliat Care 1990; 7 (3): 20-24.

11. Enck R The last few days. Am J Hospice Palliat Care 1992; 9 (14): 11-13.

12. Kubler-Rosse E. On death and dying. New York: Macmillan, 1969.

13. Lindley-Davis B. Process of dying: defining characteristics. Cancer Nurs 1991; 14: 328-333.

14. Walsh T. Symptom control in patients with advanced cancer. Am J Hospice Palliat Care 1992; 9 (6): 32-40.

15. Huntington GW. On chorea. Med Surg Rep 1872; 26: 317.

16. Mayeux R. Emotional changes associated with basal ganglia disorders. In: Heilman KM, Satz P, eds. Neuropsychology of human emotion. New York: Guilford, 1983.

17. Hietanen P, Lonnqvist J. Cancer and Suicide. Ann Oncol 1991; 2 (1): 19-23.

18. Sackheim HA, Prudic J, Devanand DP, et al. Effects of stimulus intensity and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of elec-troconvulsive therapy. N Engl J Med 1993; 328: 839-846.

19. Gilmer W, Busch K. Neuropsychiatric aspects of AIDS and psychopharmacologic management. Janicak PG, Davis JM, guest eds. Psychiatr Med 1991; 9 (2): 313-329.

Больные алкоголизмом

Всемирная организация здравоохранения предлагает считать алкоголизм хроническим психическим расстройством, проявляющимся в систематическом употреблении алкогольных напитков, которое превышает общественные нормы пищевого и социального употребления, а также представляет угрозу здоровью и нарушает социально-экономическое функционирование больного [1].

Недавно комитет, в который вошли представители Национального совета по алкоголизму и лекарственной зависимости и Американского общества по наркологии, предложил определения, относящиеся к типичным психи-ческим нарушениям, а также концепцию отрицания при алкоголизме [2]. К ним относятся следующие характеристики алкоголизма:

• Первичное хроническое расстройство с комплексом генетических, социально-психологических и экологических факторов, влияющим на формирование и манифестацию заболевания.

• Во многих случаях прогрессирующее состояние с неблагоприятным прогнозом.

• Утрата контроля над количеством выпитого.

• Фиксированностъ поведения и представлений больного на употреблении алкоголя.

• Употребление алкоголя, несмотря на отрицательные последствия такого употребления.

• Нарушение способа мышления, в частности отрицание.

• Постоянное или периодическое употребление алкоголя.

Заболевания, связанные с употреблением алкоголя, вместе с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями представляют одну из самых серьезных проблем в здравоохранении США. Считается, что как минимум 1/4 всех госпитализаций ассоциируется с заболеваниями, связанными с употреблением алкоголя. Около 50% людей с алкогольной зависимостью также злоупотребляют другими легальными и запрещенными веществами. С употреблением алкоголя связано 25-35% совершаемых самоубийств и 50-70% всех убийств, а также значительное число несчастных случаев в дорожных инцидентах и актов насилия [3,4].

Приблизительно подсчитано, что из 100 млн американцев, употребляющих алкогольные напитки, около 10% страдают алкоголизмом и на их долю приходится до 50% потребляемого в стране алкоголя. К этому необходимо добавить еще 10-12 млн человек, которых можно считать чрезмерно употребляющими алкоголь с риском развития алкоголизма (у мужчин этот риск в 3-4 раза выше, чем у женщин). Статистически уровень похмельного пьянства начинает резко возрастать в популяции населения свыше 50 лет, однако наибольшее количество алкоголя в абсолютном выражении, потребляемого в рамках одного алкогольного эпизода, приходиться на более молодой возраст [5]. Больные в "конечной" стадии составляют всего 3% от всей популяции больных алкоголизмом. Такие больные чаще всего являются:

• Безработными.

• Бездомными.

• Употребляющими алкоголь постоянно в течение дня.

• Не имеющими материальных средств к существованию и социальной поддержки.

• Сгршющлшпаш№(жшши(шатическими заболеваниями.

Злоупотребление алкоголем среди подростков превосходит употребление с токси-команической целью любого другого средства и составляет приблизительно 15-25% от всех токсикоманий в этом возрасте А уровень смертности среди подростков в результате дорожных происшествий в различных штатах колеблется в зависимости от возраста, в котором легально разрешается в этих штатах приобретать и потреблять алкогольные напитки.

Частота алкоголизма в пожилом возрасте неизвестна, однако можно говорить о высоком риске этой патологии среди мужчин, вышедших на пенсию и недавно овдовевших [6]. Влияние алкоголя на психическое и соматическое состояние пожилых людей часто недооценивается лечащими врачами или ошибочно принимается за проявление органической патологии, характерной для этого возраста. Отрицательное действие алкоголя на познавательные процессы, эмоциональную сферу и другие психические функции в пожилом возрасте усиливаются наличием таких факторов, как сопутствующие органические заболевания ЦНС, сочетанное использование различных лекарственных веществ и уменьшение объема распределения лекарств в организме (см. раздел "Больные пожилого возраста" в этой гл.).

Существуют свидетельства о наследственном характере формирования некоторых вариантов алкоголизма [7].

ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА, СВЯЗАННЫЕ С УПОТРЕБЛЕНИЕМ АЛКОГОЛЯ

Психические расстройства при употреблении алкоголя могут быть результатом как приема алкоголя, так и его отмены. К этим расстройствам ОТНОСЯТСЯ:

• Алкогольная интоксикация и связанные с ней осложнения (расторможенность, агрессивность, депрессивные признаки и суицидальные попытки).

• Идиосинкратическая (или патологическая) алкогольная интоксикация.

• Синдром отмены, который включает:

• Тремор.

• Галлюциноз.

• Судорожные приступы.

• Делириозные расстройства.

Больной с признаками алкогольной интоксикации или абстиненции подлежит госпитализации при наличии следующих показаний:

• Указания на перенесенные в прошлом тяжелые состояния абстиненции.

• Наличие судорожных явлений или указания в анамнезе на судорожные приступы в состоянии абстиненции.

• Сопутствующие острые последствия черепно-мозговой травмы.

• Тяжелые соматические осложнения (например, острый панкреатит, желудочно-кишечное кровотечение, острый гепатит, цирроз или пневмония).

• Делириозное состояние или галлюциноз.

• Высокая температура.

• Физическое истощение или дегидратация.

• Синдром Вернике—Корсакова.

• Тяжелое депрессивное состояние или очевидный риск суицидального поведения [8].

Вопрос о сопутствующем алкоголизму депрессивном расстройстве представляет собой одну из трудных клинических задач. Антидепрессанты могут быть эффективными в терапии таких расстройств, однако зачастую в их раннем назначении нет необходимости. Например, Dackis и соавт. (1986) показали, что у 80% из 49 больных алкоголизмом с признаками тяжелого депрессивного состояния после двух недель воздержания от употребления алкогольных напитков наступала ремиссия без применения медикаментозных средств [9]. Авторы пришли к выводу, что во многих случаях тяжелые де-прессивные состояния являются органическими аффективными синдромами, спровоцированными употреблением алкоголя. При этом происходит спонтанное улучшение состояния больных на фоне отмены алкоголя.

Большинство людей с признаками алкогольной интоксикации не нуждаются в госпитализации, поскольку у них не наблюдаются вышеописанные состояния, а признаки синдрома отмены минимальны. Поэтому таким пациентам бывает достаточной первичная помощь в течение нескольких часов, оказанная в кабинетах интенсивной терапии или во внебольнич-ных детоксикационных центрах.

Острая алкогольная интоксикация

Алкоголь по своему угнетающему действию на ЦНС напоминает другие общие анестетики. Проявляющаяся на ранних этапах растормо-женность больных часто воспринимается как результат стимулирующего эффекта, поскольку первоначальное действие алкоголя вызывает уг-нетение механизмов ингибиторного контроля. В общем действие алкоголя на ЦНС пропорционально его концентрации в крови, но при этом оно больше выражено при высокой концентрации. Основой терапии больных в состоянии острой алкогольной интоксикации являются симптоматические поддерживающие и дезин-токсикационные мероприятия. С первого дня и на протяжении последующих трех дней назначается тиамин в/м по 100 мг три раза в день. Больной должен также ежедневно принимать мультивитамины в таблетированной форме. При наличии у больного признаков беспокойства назначаются по мере необходимости бен-зодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как лоразепам (1-2 мг в/м или пе-рорально). При выраженной ажитации или стремлении больного к насильственным действиям можно прибегнуть к назначению малых доз высокопотенцированных антипсихотических препаратов, таких как галоперидол (2-5 мг в/м с повторным назначением при необходимости через каждые несколько часов). При необходимости более высоких дозировок анти-психотических препаратов следует думать о возможности диагностически иного психопатологического состояния.

Идиосинкратическая (или патологическая) алкогольная интоксикация

Этот синдром напоминает парадоксальное реагирование при приеме барбитуратов или бен-зодиазепинов, а также некоторые эпилепти-формные синдромы. В основе патологического реагирования даже на незначительные дозы алкоголя могут лежать перенесенные в прошлом черепно-мозговые травмы или энцефалиты.

Характерным для этого состояния является внезапное развитие (в течение нескольких минут до нескольких часов) бессмысленного, агрессивно-деструктивного поведения после употребления незначительного количества алкоголя. Такое поведение является необычным для данного человека вне состояний опьянения. Обычно после кратковременного состояния острого возбуждения у больного развивается глубокий сон, после которого у него отмечается полная амнезия перенесенного (или сохраняются лишь отрывочные воспоминания). В лечении таких состояний используются малые дозы галоперидола (2-5 мг в/м) для снижения выраженности деструктивного поведения.

Синдром отмены (или абстинентный синдром)

Причина(ы) этого состояния, развивающегося после периода относительного или абсолютного воздержания от употребления алкоголя, до сих пор не ясна. Продолжительность употребления и количество алкоголя, необходимые для развития характерных признаков могут существенно различаться у разных больных. Абстиненция может быть результатом интеркуррентных соматических заболеваний и соответствующей госпитализации или просто нехватки денег для покупки алкоголя. Полный спектр проявлений этого состояния от ранних слабых признаков отмены до выраженного делириозного расстройства можно часто наблюдать в ургентных стационарах крупных городских районов.

Чаще всего выраженные признаки синдрома отмены формируются в течение 24 часов и практически не возникают спустя несколько дней после прекращения употребления алкоголя. Возникшие симптомы могут наблюдаться от нескольких часов до двух недель. К таким симптомам ОТНОСЯТСЯ:

• Тремор, который является одним из наиболее ранних и типичных симптомов. В течение 10-14 дней ему сопутствуют тошнота, рвота, чувство напряжения и бессонница.

• Алкогольный галлюциноз в виде преимущественно слуховых галлюцинаций на фоне ясного сознания. Эти галлюцинации могут возникать с первых дней отмены алкоголя и продолжаться дольше всех остальных признаков абстиненции.

• Эпилептиформные приступы наблюдаются чаще всего в виде генерализованных судорожных явлений с максимальным проявлением спустя 12-48 ч после прекращения употребления алкоголя. Парциальные судо-рожные явления позволяют предположить наличие фокального поражения и предполагают проведение тщательного неврологического обследования.

• Алкогольный деяирий обычно формируется спустя 1-4 дня после появления первых признаков абстиненции и достигает максимальной степени выраженности через 72-96 ч. При этом состоянии могут возникать тяжелые соматические осложнения, а уровень смертности составляет почти 15%. К характерным клиническим признакам относятся: помрачение сознания, иллюзорное восприятие, бредовые идеи, яркие галлюцинации, возбуждение, бессонница и выраженные вегетативные расстройства. Причиной смерти могут быть инфекции, сердечная аритмия, обезвоживание и нарушение электролитного обмена, суицидальные попытки, совершаемые под влиянием галлюцинаторно-бредовых переживаний.

Лечение

Лечение алкогольного синдрома отмены включает общеукрепляющие мероприятия, а также купирование специфических симптомов. К поддерживающим мероприятиям относятся устранение алкоголя, покой, достаточное питание и пребывание в привычной обстановке. Медикаментозное лечение абстинентного синдрома необходимо проводить достаточно решительно, и в тех случаях, когда это возможно, оно должно быть направлено на предотвращение развития специфических признаков с использованием достаточных для этого дозировок.

Обычно БЗД назначаются по мере необходимости для купирования таких объективных признаков абстинентного синдрома, как тре-мор, тахикардия или гипертонический криз. При этом некоторым преимуществом обладают препараты с более длительным периодом полувыведения, такие как хлордиазепоксид и диазе-пам, которые не требуют слишком частого назначения, но, с другой стороны, они могут накапливаться в организме. Лоразепам — препарат со средней продолжительностью периода полувыведения — не обладает свойством накопления в организме, однако он требует для предотвращения возобновления симптоматики более частого назначения в течение дня. Этот препарат назначается по мере необходимости в дозировке по 2 мг перорально через каждые 2 ч. Затем общая суточная дозировка, применявшаяся при активной терапии, постепенно снижается в течение 1-2 недель, для чего может быть использован режим назначения препарата 2-3 раза в день. Требуемая общая суточная дозировка препарата редко превышает 10-12 мг. Фиксированный режим приема препарата может оказаться малоэффективным в связи колебаниями выраженности и продолжительности наблюдаемой симптоматики. Больным с выраженным психомоторным беспокойством требуется в/м назначение лоразепама (2 мг через каждый час) или в/в диазепама (5-10 мг при медленном введении). Для купирования вегетативных расстройств дополнительно к назначениям БЗД применяют $-блокаторы, такие как атенолол. Например, атенолол (100 мг/сут, перорально) используют в терапии выраженной тахикардии. В некоторых случаях требуется назначение антипсихотических препаратов, таких как галопе-ридол (2-10 мг в/м или перорально).

Терапия эпилептиформных проявлений синдрома отмены должна учитывать указания о наличии судорожных приступов в анамнезе. Профилактическое назначение антиконвуль-сантов является нецелесообразным, если у больного не было в прошлом судорожных приступов. К тому же используемые в целях седации БЗД, при соответствующих дозировках оказывают противосудорожное действие. Необходимо с осторожностью относиться к назначению антипсихотических препаратов, которые могут снижать порог возникновения судорожной активности, вызывать экстрапирамидные расстройства и гипотензию. Больным с указаниями в анамнезе на перенесенные эпилептиформные состояния как в рамках абстиненции, так и другого происхождения, показано назначение антиконвульсантов (например, фенитоина). Если больной уже принимает поддерживающие дозировки фенитоина, препарат продолжают назначать перорально по 300-400 мг/сут. При назначении фенитоина впервые или после длительного перерыва стартовая дозировка составляет 15 мг/кг вводимая в/в на физиологическом растворе при скорости введения, не превышающей 50 мг/мин. Спустя 24 ч можно переходить к указанным выше поддерживающим дозировкам. В некоторых случаях судорожная симптоматика при абстиненции может быть предотвращена восстановлением уровня содержания магния в крови, что достигается в/в назначением раствора сульфата магния в 2-3 приема в течение 8 ч (2 мл 50%-го раствора, вводимого вместе с другими жидкостями капельно).

При терапии алкогольного делирия проводят следующие мероприятия:

• Создание охранительного режима, по возможности исключающего внешние раздражители.

• Мониторинг показателей жизненно важных функций.

• Фиксирование возбужденных больных.

• Мониторинг и коррекция электролитного баланса и содержания жидкости.

• Контроль артериального давления и коррекция его с помощью в/в назначения физиологического раствора и глюкозы.

• Назначение тиамина с первоначальной дозировкой в 100 мг в/м и переходом на перораль-ные назначения по 100 мг два раза в день.

• Восполнение других витаминов назначением мультивитаминных комплексов с повышенным содержанием витамином группы В и фолатов.

• Назначение БЩ, таких как диазепам по 5-10 мг перорально через каждые 1-2 ч по мере достижения необходимой седации (не превышая общей суточной дозировки 80-100 мг). При выраженном возбуждении диазепам назначается в/в медленно по 5-10 мг через каж-дые 20 мин до достижения необходимой седации.

• При необходимости назначают малые дозировки высокопотенцированных антипсихотических препаратов (галоперидол в/м 2-5 мг каждые 2-4 ч).

• Выявление и интенсивная терапия сопутствующих заболеваний, таких как пневмонии, желудочно-кишечные кровотечения, декомпенсация печеночных функций, острый панкреатит, субдуральная гематома, переломы.

К альтернативным способам терапии, которые, по некоторым данным, могут быть эффективными, относятся назначения:

• Клонидина.

• β-блокаторов.

• Других антиконвульсантов (например, вальпроата).

• Антагонистов кальция.

СОМАТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

При алкоголизме наблюдается ряд тяжелых соматических расстройств, которые необходимо учитывать при проведении терапевтических мероприятии.

Цирроз

95% поступившего в организм алкоголя метаболизируется в печени, а оставшиеся 5% выводятся через почки и легкие (см. гл. 3). Уровень метаболизма повышается по мере учащения и увеличения периодов употребления алкоголя. Алкоголь оказывает непосредственное токсическое действие на печень, и хотя только у 10-20% людей, длительно употребляющих алкоголь, развиваются тяжелые поражения печени, БЗД, которые в основном метаболизиру-ются в печени, следует назначать с осторожностью. При наличии заболеваний печени БЗД первого выбора становятся оксазепам и лора-зепам, поскольку их обмен не связан с печенью. В/м назначение лоразепама (2-8 мг/сут) рекомендовано при невозможности приема лекарств больным перорально.

Как уже отмечалось в гл. 3, влияние алкоголя на метаболизм других принимаемых лекарственных средств зависит от длительности употребления алкоголя. Так, действие алкоголя при однократном приеме вызывает повышение концентрации лекарственных веществ в крови. Постоянный прием алкоголя в течение нескольких недель стимулирует активность печеночных ферментов, вызывая интенсификацию процесса обмена многих лекарственных веществ. И наконец, цирроз, вызванный постоянным употреблением алкоголя, приводит к снижению массы печени и уменьшению концентрации ферментов, что в свою очередь вновь ведет к повышению уровню концентрации в крови принимаемых в это время препаратов, обмен которых происходит в печени. При решении о назначении больным различных жидкостей и электролитов необходимо учитывать такие признаки, как асцит и сердечную недостаточность. При проведении терапевтических меро-приятий у больных с явлениями цирроза всегда необходима предварительная консультация терапевта, а также соблюдение больным охранительного постельного режима и ограничение поступления соли (не более 500 мг/сут),

Другие соматические расстройства

С алкогольной зависимостью часто ассоциируется чрезмерное табакокурение, что влечет за собой нарушение функции легких. В этих об-стоятельствах назначение БЗД должно проводиться с осторожностью, для того чтобы снизить риск чрезмерной седации и угнетения респираторной функции. Гипоксия, провоцируемая применением седативных препаратов, может быть одной из причин возникновения ажитации. При этом рекомендуется использовать назначение препаратов с коротким периодом полувыведения и минимальным количеством активных метаболитов (например, оксазепам или лоразепам). У больных алкоголизмом также повышен риск возникновения аспирацион-ных пневмоний.

Наиболее частой причиной желудочно-кишечных кровотечении является эрозивный гастрит, вызываемый чрезмерным употреблением алкоголя. Прекращение употребления алкоголя и назначение антацидных средств способствует уменьшению кровотечения. У больных с явлениями цирроза печени кровотечение также может возникать из варикозно расширенных сосудов в области пищевода.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ АЛКОГОЛИЗМЕ

Различные хронические психоневрологические расстройства могут формироваться как результат соматических нарушений при алкоголизме, включая:

• Синдром Вернике—Корсакова.

• Атрофию коры головного мозга (алкогольная деменция).

• Дегенеративные изменения мозжечка.

• Полинейропатию.

• Алкогольную миопатию.

• Пеллагру [10].

Эти неврологические осложнения чаще всего вызываются недостатком тиамина и витаминов группы В, возникающим в результате нарушений питания, изменением абсорбции в ЖКТ и расстройством функции печени.

Синдром Вернике—Корсакова разделяется на острую (энцефалопатия Вернике) и хроническую (Корсаковский психоз) фазы. Острая энцефалопатия в отсутствие тиамина может провоцироваться или ухудшаться при поступлении в организм углеводов (включая в/в назначение глюкозы). Поэтому назначению углеводов должно предшествовать назначение тиамина. Энцефалопатия Вернике характеризуется следующими явлениями:

• Нарушениями в психическом статусе больного, в частности нарушением осмысления окружающей обстановки, расстройством внимания и гипокинетическим делириозным состоянием.

• Атаксией.

• Глазодвигательными расстройствами, включая нистагм (горизонтальный и вертикальный), слабость или паралич латеральной прямой мышцы, слабость или паралич кон-вергенции.

К основным признакам Корсаковского психоза ОТНОСЯТСЯ:

• Антероградная и ретроградные амнезии.

• Снижение инсайта.

• Апатия.

• Неспособность к усвоению новой информации.

Ключевым признаком часто называют наличие конфабуляций (ложных воспоминаний), однако они не всегда присутствуют. Внутримышечное назначение тиамина с последующим переводом на пероральный прием (100-300 мг/сут) позволяет в значительной степени купировать большинство из этих симптомов, что позволяет предположить обратимый характер этих изменений.

Пеллагра чаще всего характеризуется такими психическими признаками, как тревога, раздражительность и депрессия. Классическими симптомами пеллагры являются — деменция, диарея, дерматит. Также наблюдаются воспалительные процессы слизистых оболочек, слабость, анорексия и другие желудочно-кишечные расстройства. Одним из специфических тера-певтических средств является ниацин, назначаемый по 500 мг/сут.

Другие вышеперечисленные неврологические синдромы (алкогольная деменция, дегенеративные изменения мозжечка, миопатия) также связаны с алкоголизмом, однако их патогенез известен в меньшей степени. Основными терапевтическими подходами при этих расстройствах являются воздержание от приема алкоголя, восполнение витаминов и физметоды лечения.

ПСИХИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

Тщательная диагностика важна при любом заболевании, но особенное значение она имеет при терапии больных, одновременно страдающих несколькими заболеваниями. Злоупотребление психоактивными веществами может су-щественно влиять на клинические проявления многих расстройств, и врач всегда должен предусмотреть возможность и предупредить развитие психоорганических расстройств. Это в первую очередь достигается мероприятиями, способствующими отказу от приема алкоголя, а затем резидуальная симптоматика в состоянии больного повторно оценивается и сопоставляется с психическими расстройствами не наркологической природы [11].

Очень важную для дальнейшей фармакоте-рапии демографическую информацию о больных с множественными диагнозами можно почерпнуть из данных ряда исследований. Например, Drake и Wallach в своем исследовании хронически психически больных с признаками злоупотребления психоактивными веществами или без них указывали, что для больных с двойными психиатрическими диагнозами чаще всего характерно следующее:

• Более молодой возраст.

• Принадлежность к мужскому полу.

• Более частое проявление агрессивного поведения, суицидальные поступки, а также расстройства речи.

• Несоблюдение режима приема лекарственных средств.

• Недостаточная способность к самостоятельной жизни в естественной социальной среде, в плане соблюдения режима приема пищи, контроля своих материальных средств, постоянства проживания и обычных занятий [12].

Smith и Hucker в своем обзоре литературы отмечают следующие характеристики больных шизофренией, склонных к злоупотреблению психоактивными веществами:

• Часто совершают агрессивные поступки.

• Склонны к совершению суицидальных попыток.

• Часто не соблюдают режим приема лекарств.

• Психотические состояния возникают на ранних этапах болезни.

• Часто возникают обострения психотической симптоматики.

• Относительная устойчивость к терапии ан-типсихотическими препаратами.

• Частые госпитализации.

• Часто наблюдается поздняя дискинезия.

• В целом прогноз заболевания неблагоприятный [13].

Дополнительно Noordsy и соавт. приводят данные, что указания на алкоголизм в семейном анамнезе у больных шизофренией коррелирует с более тяжелым течением заболевания, более выраженной резистентностью к проводимой терапии и с частым злоупотреблением другими лекарственными препаратами [14].

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ПРОЦЕССЕ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ

Терапевтический процесс в этом случае необходимо рассматривать с позиции "алкоголизм как хроническое заболевание всего организма", а не пытаться упрощать вопрос до исключительно психологических или социальных проблем. Так же, как и при других хронических болезнях, обострения при алкоголизме являются частью процесса выздоровления. В связи с невыясненной до сих пор природой алкоголизма, которым страдают представители совершенно различных популя-ционных групп, необходимо всегда иметь в виду, что часть больных не будут проявлять положительную реакцию на общепринятые формы терапии. В этом контексте важным дополнением к терапии становятся препараты, которые могут снижать влечение к употреблению алкоголя [15].

Дисульфирам (Антабус) является препаратом, вызывающим отвращение к алкоголю, и может дополнительно назначаться вместе с такими видами терапии, как индивидуальная психотерапия или реабилитационные мероприя-тия в рамках программы "Анонимные алкоголики". Он применим только у больных, которые могут соблюдать терапевтический режим и не имеют тяжелых соматических расстройств (например, сердечно-сосудистых заболеваний). Прием дисульфирама может быть прекращен спустя 6-12 месяцев в том случае, если больной может соблюдать трезвый образ жизни. Однако в некоторых случаях назначение препарата можно продолжить на неопределенное время в целях поддержания больного в стремлении к трезвости. Типичная начальная дозировка составляет 250-500 мг/сут в течение первых 3-5 дней, хотя в некоторых случаях возникающие побочные явления позволяют использовать только низкие дозировки препарата. В большинстве случаев оптимальной поддерживающей дозировкой является 125-200 мг/сут. Употребление алкоголя на фоне приема препарата вызывает такие проявления, как гиперемию лица, потливость, головные боли, тошноту и рвоту, боль в груди, одышку, слабость, головокружение, расстройства зрения и кратковременное помрачение сознания. Такие нарушения, как уг-нетение дыхания, шок, аритмии, эпилептифор-мные расстройства возникают очень редко. До назначения дисульфирама больного следует предупредить о вероятности этих осложнений как реакции взаимодействия этанола и дисульфирама вплоть до возможного летального исхода. После этого больной должен дать письменное согласие на проведение лечения. Ди-сульфирам может вступать во взаимодействие с другими обычно назначаемыми препаратами — антикоагулянтами, фенитоином и изониазидом.

Однако дисульфирам, несмотря на его положительное действие как дополнительного терапевтического средства в лечении алкоголизма, может вызывать усиление психотичес-кой симптоматики. Kofoed отмечал, что эти дан-ные были получены при применении высоких дозировок препарата у нелеченных хронически больных [16, 17]. Он со своими сотрудниками применял назначения дисульфирама у нескольких больных с алкогольной зависимостью и психотическим расстройством, после того как им была проведена соответствующая антипсихотическая терапия. Они убедились, что подобные больные выполняют терапевтические рекомендации не хуже амбулаторных больных, страдающих только алкоголизмом. В своем со-общении они не отмечали каких-либо специфических проблем при использовании дисульфирама и пришли к заключению, что возобновление употребления алкоголя несет в себе больший риск, чем применение этого препарата [18,19].

Налтрексон в ходе эксперимента уменьшал потребление алкоголя животными с выработанным пристрастием к этому веществу [20, 21]. Результаты нескольких исследований дополнительно показали, что опиоидная система может участвовать в регуляции потребления алкоголя животными. Два недавних контролированных исследования с применением налтрек-сона у людей продемонстрировали выдающиеся терапевтические результаты [22, 23]. На основании этих данных FDA зарегистрировала этот препарат под названием Revia как дополнительное средство при проведении обычной терапии. Обычная начальная дозировка препарата — 50 мг ежедневно.

Ни в одном из проведенных до сих пор исследований с применением налтрексона не изучались больные с таким двойным диагнозом, как алкоголизм и шизофрения или биполярное расстройство. При этом можно говорить, что существующие данные свидетельствуют о высокой эффективности этого препарата при лечении подобных терапевтически сложных больных, а также о возможном положительном действии опиоидных антагонистов на клинические проявления шизофрении и биполярного расстройства без сопутствующих признаков алкоголизма. Для проверки этих данных необходимо провести дополнительные целенаправленные исследования [24, 25].

В ходе целого ряда простых слепых и двойных слепых исследований изучалось действие налоксона и налтрексона на галлюцинаторную симптоматику у больных шизофренией. В одной трети данных исследовании было показано, что действие этих препаратов вызывает уменьшение галлюцинаторных явлений, однако при проведении остальных исследований этот эффект не обнаруживался. В одной из двух работ, в которой рассматривалось действие налтрексона при маниакальных состояниях, указывалось на ослабление аффективных симптомов, а в другой работе эти данные не подтвержда-лись [26, 27].

Большинство из этих работ основывалось на сравнительной оценке уменьшения галлюцинаторной и бредовой симптоматики после однократной инъекции налтрексона или однократной инъекции плацебо. Только в одном открытом клиническом испытании налтрексона действие препарата оценивалось на протяжении нескольких недель. При этом были получены положительные терапевтические результаты при лечении достаточно большой группы больных шизофренией. Однако в целом ряде других работ эти данные не получили подтверждения [28-33]. В этих работах действие налтрексона в основном изучалось только в рамках монотерапии. Поэтому до сих пор не существует данных об эффективности этого препарата как дополнительного средства при применении стандартной антипсихотической терапии. Но, поскольку не существует данных об отрицательном эффекте налтрексона при лечении психических заболеваний, мы уверены в необходи-мости дальнейшего изучения его возможной эффективности в качестве дополнительного средства к стандартной антипсихотической терапии.

В заключение необходимо отметить, что налтрексон является очень многообещающим средством фармакотерапии сочетанных психических и наркологических расстройств. В настоящее время мы проводим двойное слепое плацебо контролированное исследование по изучению его эффективности в комплексной терапии больных алкоголизмом с сопутствую-щим диагнозом основного психотического или аффективного расстройства.

Алкоголизм и аффективные расстройства

Существует достаточно свидетельств того, что алкоголизм и депрессивные расстройства часто связаны друг с другом. Они также могут быть самостоятельными заболеваниями, клинические проявления которых могут отражать иден-тичные процессы [34]. В результате диагностика этих расстройств бывает весьма затруднительной, так как общие для этих заболеваний клинические проявления могут накладываться друг на друга.

Клинические исследования больных алкоголизмом в состоянии депрессии помогают определить некоторые терапевтические подходы. Brown и сотр. в изучаемой ими группе больных мужского пола с двойным диагнозом алкогольной зависимости и аффективного расстройства показали, что выраженность депрессивной симптоматики и положительная терапевтичес-кая динамика у этих больных не отличается от аналогичных показателей у больных с диагнозом только одного из этих заболеваний [35]. В ходе другого исследования было отмечено, что депрессивная симптоматика у госпитализи-рованных больных шизофренией с сопутствующими явлениями алкогольной зависимости редуцировалась за тот же период времени, что и депрессивные симптомы у больных алкоголизмом без других сопутствующих психических заболеваний [36]. Эти данные, если они будут подтверждаться и в ходе дальнейших исследований, позволяют упростить терапевтические решения и предполагают назначать больным с несколькими сосуществующими психическими расстройствами традиционные схемы лечения, как обычным наркологическим больным.

Применение трициклических антидепрессантов у больных алкоголизмом с сопутствующей депрессивной симптоматикой обычно ограничивалось коротким периодом времени, непосредственно следующим за отменой алкоголя. Исследования этой проблемы связаны с определенными методологическими сложностями, включая:

• Недостаток разграничения различных подтипов депрессивных состояний.

• Неадекватное применение лекарственного мониторинга в этих исследованиях.

• Трудности при одновременном дифференцированном наблюдении изменений эмоционального состояния и стереотипов алкогольного поведения в процессе терапии [37].

Многие исследования, несмотря на упомянутые методологические недостатки, подтверждают эффективность применения трицикли-ческих антидепрессантов в терапии депрессивных проявлений, связанных с абстинентным синдромом. В клинической практике, однако, это может находить ограниченное применение, так как данные препараты по своей эффектив-ности к концу 3-й недели их применения не превосходят плацебо.

В этом плане среди всех антидепрессантов наиболее изучен имипрамин. Исследование эффективности этого препарата в терапии алкоголизма с коморбидной депрессией обладало определенными преимуществами в сравнении с предыдущими работами, включая:

• Диагностику депрессивного состояния, основанную на обширных анамнестических данных, что позволяло исключить непродолжительные клинические проявления депрес-согенного действия алкоголя.

• Применение двойного слепого метода во второй фазе исследования.

• Оценку адекватности дозировки препарата с помощью определения уровня концентрации препарата в крови [38].

К сожалению, критерии терапевтической реакции в этом исследовании были явно несовершенными. Исследователи сообщили, что после 12 недель открытого клинического испытания имипрамина из 60 больных алкоголизмом с диагнозом депрессивного расстройства, включенных в исследование, у 27 (45%) отме-чалось улучшение как в эмоциональном состоянии (показатели по шкале HDR были равны 3 при стандартном отклонении равном 3), так и в стереотипах алкогольного поведения (30% больных прекратили употребление алкоголя, а еще 15% употребляли значительное меньшее количество алкоголя). Эти показатели терапев-тической реакции продолжали улучшаться по мере повышения дозировки препарата или при дополнительном назначении дисульфирама. Вслед за этим всем больным, у которых наблюдалась положительная реакция в открытом испытании, рандомизировано назначался ими-прамин или плацебо на протяжении шести месяцев. В течение этой фазы исследования у 7 из 10 больных (70%), принимавших плацебо, возникло обострение в сравнении с 4 из 13 (31%) больных, принимавших имипрамин. Исследователи, несмотря на незначительность выборки, уверенны, что это представляет статистически значимое улучшение для больных с явлениями сочетанной психической патологии.

С появлением препаратов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина открылись совершенно новые возможности в этой области.

В фундаментальных работах по изучению действия этих лекарственных веществ отмечается, что у животных они вызывают снижение влечения и потребления алкоголя, тогда как прием неспецифических блокаторов захвата моноаминов (например, амитриптилина, доксе-пина) не производит этого эффекта [39]. Gorelick, используя животные модели, показал, что повышение активности серотонина в головном мозге вызывает снижение влечения и потребления алкоголя. Экстраполируя эти результаты на клиническую сферу, Gorelick и Parades изучали действие флуоксетина на динамику потребления алкоголя у 20 больных мужского пола с установленными признаками алкогольной зависимости [40]. После 2-недельного двойного слепого исследования с плацебо контролем они установили, что в группе больных, принимавших флуоксетин, только в течение 1-й недели потребление алкоголя снизилось на 14%. Этот эффект проявлялся как в меньшем количестве типичных для этих больных просьб, так и в самом влечении к алкоголю. К сожалению, как и в случае с исследованием имипрамина, ученые не обнаружили этот эффект спустя несколько недель лечения (показатели по Шкале депрессии и тревоги, HDR и сокращенному Перечню симптомов Хопкинса (Hopkins Symptom Checklist — HSC) не изменялись в течение этих недель).

Gorelick и Parades, несмотря на то что механизм действия СИОСЗ при терапии алкогольной зависимости остается неизвестным, предположили, что этот эффект не связан с общей седа-цией или подавлением двигательной активности. Они высказали уверенность в том, что это может быть результатом "снижения аппетита в связи с изменением чувства насыщения пищей или изменения условнорефлекторных вкусовых привычек, вызванных повышением активности серотонина в головном мозге" [40]. В обзоре Tomas обобщаются другие теории действия СИОСЗ, включая:

• Антидепрессивное и анксиолитическое дей-ствие.

• Снижение импульсивности.

• Ослабление механизма условнорефлектор-ного подкрепления [41].

В ходе нескольких амбулаторных исследований СИОСЗ применялись при лечении хронически больных алкоголизмом и лиц с ранними проявлениями алкоголизации в виде бытового пьянства. Результаты этих работ также продемонстрировали снижение ряда показателей проявлений алкогольного поведения на протяжении различных периодов времени [42-45].

У нас нет сведений о работах, в которых бы изучалось применение СИОСЗ в терапии больных с сочетанной психической и наркологической патологией. Дело в том, что в большинстве ранних исследований в экспериментальные группы сознательно не включали больных с выраженной депрессивной симптоматикой для того, чтобы специфический антидепрессивный эффект этих препаратов не определял результат работ. Следующим этапом испытаний СИОСЗ должно стать их применение в процессе лечения больных с сочетанной психической и наркологической патологией (особенно в свете положительных результатов применения с той же целью имипрамина). Как и при лечении депрессивных расстройств, СИОСЗ могут обладать значительной эффективностью при лечении подобной популяции больных и в меньшей степени, чем трициклические антидепрессанты, оказывать побочное действие.

В целом в отношении препаратов стабилизаторов настроения можно утверждать, что их нормотимическое действие у больных с сочетанной психической и наркологической патологией повышает качество основного лечения как психического, так и наркологического расстройства, а также способствует соблюдению больным терапевтического режима. Литий, который по-прежнему считается препаратом первого выбора при лечении биполярного расстройства, не оправдал ожиданий исследователей при терапии больных алкоголизмом как с сопутствующими аффективными расстройствами, так и без них. Dorus и сотр. изучали применение лития у 457 больных алкоголизмом мужского пола в рамках совместного исследования в Госпиталях для ветеранов войны. Назначение препарата не влияло на характер употребления спиртных напитков больными-алкоголиками с клиническими проявлениями депрессии или без нее [46]. В частности, авторы сообщили, что воздерживалось от употребления алкоголя 38% больных алкоголизмом без признаков депрессии, леченных литием (в сравнении с 28% больных в контрольной группе с плацебо). В группах больных алкоголизмом с сопутствующим депрессивным состоянием эти показатели составили 32% в основной группе с применением лития и 37% в контрольной группе с применением плацебо. Fawcett и сотр. по материалам двойного слепого исследования с плацебо контролем сообщали о положительном действии лития при назначении его в группе из 104 больных алкоголизмом. Однако, согласно полученным результатам, от употребления спиртных напитков воздерживалось на протяжении шести месяцев 19 из 51 (37%) больного, леченного литием, и 22 из 53 (42%) — принимавших плацебо. Спустя 12 месяцев эти показатели стали практически одинаковыми [47]. Несмотря на то что литий не оказывает непосредственный терапевтический эффект на алкогольную зависимость, он тем не менее может иметь значение как средство, влияющее на общее клиническое состояние больного. В ходе небольшого пило-тажного двойного слепого исследования с плацебо контролем (п=12) Nagel и сотр. оценивали результаты применения лития у больных алкоголизмом, у которых спустя неделю после проведенной детоксикации развилось состояние, подобное гипоманиакальному. При этом у больных наблюдались: повышенная психомоторная активность, раздражительность, переоценка собственной личности, повышенная сексуальность, чрезмерная общительность и разговорчивость. Выраженность симптоматики в значительной степени снижалась при назначении низких дозировок карбоната лития (уровень концентрации в крови был равен 0,3-0^5 мэкв/л) и не изменялась при назначении плацебо.

Такие антиконвульсанты, как дивалп-роэкс натрия и карбамазепин являются эффективными стабилизаторами настроения, которые оказывают положительное действие при терапии синдрома отмены при употреблении алкоголя, бензодиазе-пинов и кокаина [49,50]. Таким образом, литий и антиконвульсанты представляют собой эффективные и безопасные средства терапии больных алкоголизмом с сопутствующим биполярным расстройством.

Алкоголизм и состояния тревоги

Типичные жалобы больных на тревогу практически всегда осложняют большинство наркологических заболеваний. Коморбидность тревоги и алкоголизма оценивается различными авторами от 20 до 50%. Больные мужского пола в большей степени склонны к самолечению сопутствующей тревоги [51-53]. По данным некоторых исследователей, частота развития алкоголизма выше среди членов семей больных, страдающих тревожными расстройствами [51-53]. Существует тенденция к раннему развитию панического расстройства у больных с алко-гольной или лекарственной зависимостью, а повторные состояния отмены могут являться пусковым механизмом для возникновения состояния панической атаки [56, 57]. И наконец, бензодиазепины, в основном применяемые как средства для лечения этих расстройств, могут сами становиться причиной злоупотребления и иногда вызывать формирование синдрома тревоги, особенно после прекращения их применения [58].

Несколько работ было направлено на изучение вопроса фармакотерапии сочетанных тревожных расстройств и наркологических заболеваний. В ближайшем будущем прогресс в этих исследованиях может быть связан с ис-пытанием буспирона — небензодиазепинового частичного агониста серотонина, обладающего анксиолитическими свойствами. Этот препарат, не вызывающий зависимости, может оказаться одним из наиболее подходящих средств в терапии больных с двойным диагнозом. В этом плане Kranzler и сотр. в ходе своего испытания буспирона с применением плацебо контроля у больных алкоголизмом с явлениями тревоги показали, что использование этого препарата было связано со следующим:

• Большей готовностью больных к проведению полного курса лечения.

• Снижением уровня тревоги.

• Снижением частоты обострений алкоголизма.

• Большей продолжительностью периода воздержания от употребления алкоголя [59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Парафразируя William Osier, можно утверждать: "Если вы знаете алкоголизм, то вы знаете всю медицину". Точность этого наблюдения под-тверждается тем, что алкоголизму присущи многочисленные психоневрологические клинические проявления, ему часто сопутствуют различные психические расстройства, а его динамика связана с различными соматическими осложнениями. Взаимообусловленность действия алкоголя и определенных соматических нарушений требует очень осторожного использования различных психотропных препаратов для проведения максимально безопасной деток-сикации больных и для предотвращения развития более тяжелых соматических и психических осложнений. БЗД при этой патологии следует назначать только на короткое время, так как у многих больных алкогольная зависимость легко трансформируется в зависимость от этих препаратов. Многие лекарственные вещества различным образом могут способствовать снижению патологического пристрастия к алкоголю у определенных категорий больных. Успешность лечения больных алкоголизмом с коморбидными психическими и соматическими заболеваниями зависит от дифференцированности терапевтических мероприятий в отношении каждого из этих патологических явлений.

ЛИТЕРАТУРА

1. DeLuca JR, ed Fourth special report to the US Congress on alcohol. Washington, DC: U.S. Government Printing Office, 1981.

2. Morse RM, Flavin BK. The definition of alcoholism. JAMA 1992; 268 (8): 1012-1014.

3. Schuckit MA. Alcohol-related disorders. In: Kap-lan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry, 6th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995; 775-791.

4. Black DW, Yates W, Petty F, Noyes R Jr, Brown K. Suicidal behavior in alcoholic males. Compr Psychiatry 1986; 27 (3) 227-233.

5. Vaillant GE. The natural history of alcoholism. Cambridge, MA: Harvard University Press, 1983.

6. Atkinson RM. Alcohol and drug abuse in old age. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1984.

7. Schuckit MA. Biology of risk for alcoholism. In: Meltzter HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987.

8. Bean-Bayog M. Inpatient treatment of the psychiatric patient with alcoholism. Gen Hosp Psychiatry 1987; 9 (3): 203-209-

9. Dackis CA, Gold MS, Pottash ALC, Sweeney DR. Evaluating depression in alcoholics. Psychiatry Res 1986; 17:105-109.

10. Parsons АО, Butters N, Nathan PE, eds. Neuropsy-chology of alcoholism: implications for diagnosis and treatment. New York: Guilford Press, 1987.

11. Pechter B, Janicak P, Davis JM. Psychopharmaco-therapy for the dually diagnosed. Novel approaches. In: Miller N, ed. The principles and practice of addictions in psychiatry. Philadelphia: WB Saunders, 1997; 521-531.

12. Drake RE, Wallach MA. Substance abuse among the chronic mentally ill. Hosp Cpmm Psychiatry 1989; 40(10) 1041-1045.

13. Smith J, Hucker S. Schizophrenia and substance abuse. Br J Psychiatry 1994:165:13-21.

14. Noordsy DL, Drake RE, Biesanz JC, et al. Family history of alcoholism in schizophrenia. J Nerv Mem Dis 1994; 182:651-655.

15. Sellers EM, Naranjo CA, Peachey JE. Drug therapy: drugs to decrease alcohol consumption. N EnglJMed 1981; 305:1255.

16. Major LF, Lerner P, Ballenge JC, et al. Dopamine beta-hydroxylase in the cerebrospinal fluid: relationship to disulfiram-induced psychosis. Biol Psychiatry 1979; 14: 337-344.

17. Kofoed L Outpatient vs. inpatient treatment for the chronically mentally ill with substance use disorders. J Addict Dis 1993; 12 (3) 123-137.

18. Kofoed L, Kama J, Walsh T, et al. Outpatient treatment of patients with substance abuse and coexisting psychiatric disorders. Am J Psychiatry 1986; 143: 867-872.

19. Kofoed LL Chemical monitoring ofdisul-firam compliance. A study of alcoholic outpatients. Alcohol Clin Exp Res 1987; 11:481-485.

20. Myers RD, Borg S, Mossberg R. Antagonism by naltrexone of voluntary alcohol selection in the chronically drinking macaque monkey. Alcohol 1986; 3: 383-388.

21. Volpicelli JR, Davis MA, Olgin JE. Naltrexone blocks the post-shock increase of ethanol consumption. Life Sci 1986; 38: 841-847.

22. O'Malley SS, Jaffe A, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:881-887.

23. Volpicelli JR, Alterman Al, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49= 876-880.

24. Berger P, Watson S, Akil H, et al. The effects of naloxone in chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 1981; 138:913-915.

25. Watson SJ, Berger PA, Akil H, et al. Effects of naloxone in schizophrenia: reduction in hallucinations in a subpopulation of subjects. Science 1978; 201: 73-76.

26. Janowsky DS, Judd L, Huey L, et al. Naloxone effects on manic symptoms and growth-hormone levels. Lancet 1978; i: 320.

27. Verhoeven WMA, van Praag HM, de Jong JTVM. Use of naloxone in schizophrenic psychoses and manic syndromes. Neuropsychobiology 1981; 7: 159-168.

28. Emrich HM, Cording C, Piree S, et al. Indication of an antipsychotic action of the opiate antago-nist naloxone. Pharmacopsychiatry 1977; 10: 265-270.

29. Ragheb M, Berney S, Ban T. Naltrexone in chronic schizophrenia. Int Pharmacopsychiatry 1980; 15:1-5.

30. Simpson GM, Branchey MH, Lee JH: A trial of naltrexone in chronic schizophrenia. Curr Ther Res 1977; 22 (6): 909-913

31. Mielke DH, Gaillant DM. An oral opiate antagonist in chronic schizophrenia: a pilot study. Am J Psychiatry 1977; 134:1430-1431-

32. Gitlin M, Rosenblatt M. Possible withdrawal from endogenous opiates in schizophrenics. Am J Psychiatry 1978; 135 (3): 377-378.

33. Dyksen MW, Davis JM. Naloxone in amylobarbi-tone responsive catatonia [Letter]. Br J Psychiatry 1978; 133:476-480.

34. Merikangas KR, Leckman JF, Pursoff BA, et al. Familial transmission of depression and alcoholism. Arch Gen Psychiatry 1985; 42 (4): 367-372.

35. Brown SA, Inaba RK, Gillin JC, et al. Alcoholism and affective disorder: clinical course of depressive symptoms. Am J Psychiatry 1995; 152: 45-52.

36. Brady KT, Killeen T, Jarell P. Depression in alcoholic schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1993; 150:1255-1256.

37. Ciraulo DA, Jaffe JH. Tricyclic antidepressants in the treatment of depression associated with alcoholism. J Clin Psychopharmacol 1981; 1: 146-150.

38. Nunes EV, McGrath PJ, Quitkin FM, et al. Imi-pramine treatment of alcoholism with comorbid depression. Am J Psychiatry 1993; 150 (6): 963-965.

39. Gorelick DA. Serotonin uptake blockers and the treatment of alcoholism. Recent Dev Alcohol 1989; 7: 267-281.

40. Gorelick DA, Paredes A. Effect of fluoxetine on alcohol consumption in male alcoholics. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16 (2): 261-265.

41. Thomas R. Fluvoxamine and alcoholism. Int Clin Psychopharmacol 1991; 6 (3): 84-92.

42. Amit Z, Brown Z, Sutherland Z, et al. Reduction in alcohol intake in humans as a function of treatment with zimelidine: implications for treatment. In: Naranjo CA, Sellers EM, eds. Research advances in new sychopharmacological treatments for alcoholism. Amsterdam: Excerpta Me-dica, 1985; 189-198.

43. Naranjo CA, Sellers EM, Jullivan JT, et al. The se-rotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake. Clin Pharmacol Ther 1987; 41; 266-274.

44. Naranjo CA, Sellers EM, Roach CA, et al. Zimeli-dine-induced variations in alcohol intake by non-depressed heavy drinkers. Clin Pharmacol Ther 1984; 35: 374-381.

45. Naranjo C, Kadlic K, Sanhueza P, Woodley-Rimus D, Kennedy R, Sellers E. Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers. Clin Pharmacol Ther 1990; 47:490-498.

46. Dorus W, Ostrow DG, Anton R, et aL Lithium tre-atment of depressed and nondepressed alcoho-lics. JAMA 1989; 262:1646-1652.

47. Fawcett J, Clark DC, Gibbons RD, et al. Evaluation of lithium therapy for alcoholism. J Clin Psychiatry 1984; 45:494-499.

48. Nagel K, Adler LE, Bell L, et al. Lithium carbonate and mood disorder in recently detoxified alcoholics: a double-blind, placebo-controlled pilot study. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15 (6): 978-981.

49. Halikas J, Kuhn K, Carlsan G. The effect of car-bamazepine on cocaine use. Am J Addict 1992; 1 (1): 30-39.

50. Kosten TR, Gawin FH, Kosten ТА, et al. Six-month follow-up of short-term pharmacotherapy for cocaine dependence. Am J Addict 1992; 1 (1): 40-49.

51. Bowen RC, Cipywnyk D, D'Arcy C, et al. Alcoholism, anxiety disorders, and agoraphobia. Alcohol Clin Exp Res 1984; 8:48-50.

52. Smail P, Stockwell T, Canter S, et al. Alcohol dependence and phobic anxiety states I. A prevalence study. Br J Psychiatry 1984; 144: 53-57.

53- Reich J, Chaudhry D. Personality of panic disorder alcohol abusers. J Nerv Ment Dis 1987; 175: 224-228.

54. Cloninger CR, Martin RL, Clayton P, Couze S. Follow-up and family study of anxiety neurosis. In: Klein DF, Rabkin J, eds. Anxiety: new research and changing concepts. New York: Raven Press, 1981.

55. Crowe RR, Crowe RC, Pauls DL, et al. A family study of anxiety neurosis: morbidity risk in families of patients with and without mitral valve pro-lapse. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 77-79.

56. Starcevic V, Uhlenhuth EH, Kellner R, et al. Co-morbidity in panic disorder: II. Chronology of appearance and pathogenic comorbidity. Psychiatry Res 1993; 46: 285-293.

57. George DT, Nutt DJ, Dwyer BA, et al. Alcoholism and panic disorder: is the comorbidity more than coincidence? Acta Psychiatr Scand 1990; 81:97-107.

58. Ayd FJ Jr, Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH. Advances in the pharmacotherapy of anxiety and sleep disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Update Vol. I, No. 4. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996.

59. Kranzler HR, Burleson JA, Del Boca FK, et al. Bus-pirone treatment of anxious alcoholics: a placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 720-731.

ВИЧ-инфекция

Психические осложнения при поражении вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) являются одной из наиболее сложных проблем в практике врача. Подобные больные страдают не только в связи с психотравмирующими социальными и личностными обстоятельствами самого факта болезни, но и переносят различные клинические проявления психоневрологических осложнений этого заболевания, которые существенно затрудняют любое терапевтическое вмешательство [1,2]. В этом плане необходимо отметить результаты одного исследования, которые показали, что пребывание в соматическом стационаре больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) с явлениями сопутствующих психических расстройств существенно продолжительнее, чем таких же больных без сопутствующей психической патологии [3].

Этиология психоневрологических расстройств у больных с ВИЧ-1 инфекцией

• Непосредственное поражение ЦНС вирусом ВИЧ

• Вторичное метастазирование в ЦНС в связи с иммунной недостаточностью

• Первичная лимфома ЦНС

• Лимфома Беркитта

• Диссеминированная саркома Капоши

• Другие саркомы

• Кандидоз

• Инфекционные поражения ЦНС вследствие иммунной недостаточности

• Церебральный токсоплазмоз

• Герпетический энцефалит

• Криптококкоз

• Микобактериальный туберкулез (редко)

• Атипичная микобактериальная инфекция (редко)

• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

• Системные осложнения ВИЧ-инфекции или побочное действие терапии

• Трофическая недостаточность, в частности дефицит витамина В₁₂

• Нейротоксическое действие лекарственных веществ

• Метаболическая энцефалопатия

• Психологическая реакция больного на факт болезни

С другой стороны, психически больные, у которых были получены положительные результаты лабораторных исследований на СПИД, могут создавать определенные трудности при дальнейшем проведении терапевтических и социальных мероприятий, в частности, при их госпитализации [4]. Даже простое лабораторное исследование на наличие антител к СПИДу связано с многочисленными этическими и правовыми вопросами, включая следующие:

• Кого следует направлять на исследование?

• Когда и кому следует сообщать результаты исследования?

• Каким образом можно одновременно не нарушать право больного на личную тайну и "исполнять профессиональный долг по предупреждению"?

СПИД и связанный с ним комплекс расстройств вызывают у больного: потерю веса, хроническую астению, повышение температуры, ночную потливость, лейкоплакию ротовой полости, кандидоз ротовой полости и генерализованную лимфаденопатию. Весь этот комплекс обладает нейротропными и лимфотропными свойствами. Так, клинически значимые психические нарушения будут наблюдаться почти у 70% больных на протяжении основного заболевания. Нейро-психологические нарушения у многих больных могут быть первыми клиническими признаками заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией [2].

В ранних работах было продемонстрировано, что у 67% амбулаторных больных ВИЧ-инфекцией наблюдаются адаптационные расстройства с нарушением эмоций, а у 80% госпитализированных больных — органические психические нарушения. Более того, по данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность психопатологических осложнений при симптоматическом ВИЧ-1 инфицировании в этих ранних работах была явно недооценена, так, в них изучались в основном больные в стабильном психическом и соматическом состоянии [6]. По материалам постмортальных вскрытий больных, страдавших СПИДом, можно утверждать, что в 90% случаев обнаруживаются следующие нейропатологические изменения:

• Токсоплазмоз.

• Грибковая инфекция.

• Вирусная инфекция.

• Повреждение церебральных сосудов.

• Неоплазматические образования.

К опухолям ЦНС относятся первичная и вторичная лимфомы, саркома Капоши. Существует также предположение, что и сам ВИЧ является энцефалопатическим.

Возрастающее число больных с сочетанной психической и ВИЧ-патологией, требующих обязательных терапевтических мероприятий, ставит перед психиатрическими учреждениями новые сложные задачи.

К сожалению, хронически психически больные, в отличие от общей популяции населения, обычно имеют неадекватные представления о сути ВИЧ-инфекции и СПИДе. К тому же они склонны к такому образу жизни, при котором существует достаточно высокий риск подвергнуться заражению этим заболеванием. К таким факторам риска относятся сексуальная импульсивность, непостоянство, неблагополучные социальные взаимоотношения, необдуманные поступки и поверхностные суждения [7]. Например, DiClemente и Ponton сообщали, что подростки, наблюдающиеся в психиатрических учреждениях, обычно в значительной степени вовлечены в такие формы сексуального и наркоманического поведения, которые связаны с высоким риском заражения [8].

ДИАГНОЗ

Наиболее часто таким больным выставляется диагноз адаптационного расстройства со смешанными эмоциональными проявлениями, однако всегда следует учитывать вероятность нераспознанного, но лежащего в основе этих явлений органического процесса. Типичные психоневрологические осложнения могут быть подразделены на четыре основные категории:

• Деменции при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека со смешаными проявлениями и делирием

• Органические психозы

• Аффективные расстройства

• Состояния тревоги

Эти состояния достаточно часто могут сосуществовать и тем самым усложнять диагностику и лечение больного.

ОБЩИЕ ПРАВИЛА УХОДА ЗА ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫМИ БОЛЬНЫМИ

Общие нефармакологические терапевтические подходы включают:

• Поддерживающую психотерапию.

• Психогигиеническое образование.

• Семейную терапию.

• Организацию системы социальной поддержки.

• Регулярные нейропсихологические исследования.

К этому спектру вопросов относится также проблема возрастающего числа людей с признаками фобии СПИДа. Проявленная к таким людям эмпатия и убеждение, основанное на объективной информации, позволяют уберечь их от ненужных лабораторных тестирований и терапевтических мероприятий.

Первой реакцией большинства больных на сообщение о положительных результатах тестирования на ВИЧ-инфицирование являются ярость, депрессия и суицидальные мысли [1]. Такая реакция может в еще большей степени осложняться нарушенной способностью к рассудительным суждениям, связанной с расстройством когнитивных функций и возможным побочным действием лекарственной терапии.

В настоящее время существует тенденция "демедикализации" государственных психиатрических учреждений. По определенным клиническим и социальным обстоятельствам многие ВИЧ-инфицированные больные могут рассчитывать на помощь только в государственных медицинских учреждениях, в которых им не всегда могут оказать специализированную терапевтическую помощь в плане их соматического состояния [9-Н]. Тем временем число больных с тройным диагнозом (психическое расстройство, сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами и ВИЧ-инфицирование) постоянно растет [12].

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

Общим принципом терапии таких больных, которые крайне чувствительны к действию лекарств, является использование минимальных стартовых дозировок и постепенное их наращивание. Сложным является вопрос о способе введения препаратов, поскольку у многих больных может быть нарушен процесс абсорбции, что приводит к недостаточной ассимиляции лекарственных веществ. Парентеральный способ введения также часто бывает затруднен в связи с уменьшением мышечной массы, тромбоцитопенией и трудностью нахождения венозных сосудов.

Деменция и делирий, связанные с синдромом приобретенного иммунодефицита

Зидовудин (AZT) является первым лекарственным препаратом, зарегистрированным для лечения ВИЧ-инфекции. Существуют определенные свидетельства того, что этот препарат позволяет частично восстанавливать нарушение познавательных функций, которое формируется при деменции, связанной со СПИДом [13]. С другой стороны, этот препарат может вызывать серьезные осложнения со стороны ЦНС, включая головную боль, бессонницу, беспокойство. Некоторые авторы указывают на выраженную положительную реакцию при назначении метилфенидата вне зависимости от наличия признаков депрессии в клиническом состоянии больного [14].

Психотические состояния

При возникновении у больных органических психотических состояний или делириозных расстройств показано назначение молиндона — препарата с умеренно потенцированными антипсихотическими и незначительными антихолинергическими свойствами. Не следует использовать высокопотенцированные антипсихотические препараты, поскольку они могут вызывать необычно тяжелые экстрапирамидные расстройства и нейролептический злокачественный синдром [15, 16]. Такая выраженность осложнений, возможно, связана с вторичным поражением базальных ганглиев. Тем не менее клинически целесообразным может быть назначение микродозировок галоперидола (0,5 мг два раза в день), что позволяет свести к минимуму экстрапирамидные побочные явления.

Современные атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон и оланзапин, предоставляют наилучшие терапевтические возможности при лечении данной популяции больных. Эти препараты особенно эффективны при купировании психотической симптоматики и не вызывают побочных явлений, характерных для типичных нейролептиков, с одной стороны, и клозапина, с другой [17,18]. Одним из возможных осложнений при применении этих новых антипсихотических препаратов является гипотензия, что предполагает использование в начале терапии более низких дозировок с их дальнейшим постепенным наращиванием. В любом случае при назначении нового препарата необходимо всегда первоначально взвешивать его возможные побочные эффекты, особенно в плане антихолинергического действия и влияния на сердечно-сосудистую систему.

Некоторые традиционно используемые препараты могут вызывать или усиливать у подобных больных проявления психоорганической симптоматики. Например, препараты, обладающие антихолинергическими свойствами (например, антипаркинсонические средства, трициклические препараты, определенные антиэметические средства, антигистаминные препараты) могут провоцировать появление признаков делириозного расстройства в виде зрительных и/или тактильных галлюцинаций, растерянности и двигательного беспокойства. Лечение в таких случаях заключается в отмене этих препаратов, что приводит к постепенному ослаблению указанной симптоматики.

Некоторые авторы при необходимости назначения антипаркинсонических средств рекомендуют использовать амантадин, а не бензатропин. Обычная дозировка препарата составляет 50 мг два раза в день, которая при необходимости может быть повышена до 100 мг два раза в день.

При появлении признаков ажитации в состоянии больного Gilmer и Bush использовали небольшие дозы лоразепама (0,5 мг) при медленном в/в или в/м введении [19]. Наилучшим выбором в терапии больных, у которых в клиническом состоянии доминирует психотическая симптоматика и наблюдаются устойчивые экстрапирамидные побочные явления, является назначение оланзапина или сертиндола. Этим же препаратам следует отдавать предпочтение в тех случаях, когда у больных существует высокий риск возникновения судорожных приступов.

Аффективные расстройства и депрессивные состояния

Эмоциональные нарушения, в первую очередь депрессивные, могут проявляться, начиная от умеренных ситуационных реакций вплоть до депрессивного расстройства с психотическими признаками. Наблюдаемые у подобных больных депрессивные состояния могут быть отнесены к следующим категориям:

• Реактивные депрессивные синдромы, включая ситуационные расстройства.

• Сопутствующие депрессивные расстройства, как предшествующие, так и обнаруживаемые в текущем клиническом состоянии.

• Депрессивные синдромы органического происхождения.

Сложность в диагностике депрессивных состояний у больных с ВИЧ-инфицированием или СПИДом заключается в недостатке специфичности наблюдаемых нейровегетативных симптомов. Так, повышенная утомляемость, бессоница, анорексия и потеря в весе характерны как для депрессивного расстройства, так и для состояний, вызванных ВИЧ-инфицированием. При планировании антидепрессивной терапии так же, как и в обсуждавшихся выше случаях, начальные дозировки антидепрессантов следует быть минимальными, а их повышение следует проводить постепенно. При этом необходимо избегать назначения препаратов с выраженными антихолинергическими свойствами. Сведения об использовании ИОЗС, ИМАО, венлафаксина, нефазодона, миртазапина или бупропиона в терапии подобных больных весьма ограничены.

Реактивное депрессивное состояние, вторичное по отношению к осознанию факта положительной реакции на ВИЧ-инфицирование или появлению выраженных характерных соматических признаков, требует проведения поддерживающих психотерапевтических мероприятий и в случае необходимости назначения антидепрессивных препаратов. Средствами выбора при этом являются препараты с минимальными антихолинергическими свойствами (например, сертралин, тразодон), назначаемые в дозировках меньших, чем требуемые для больных, не страдающих СПИДом.

Приемлемой альтернативой более раннему поколению антидепрессантов могут служить селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, венлафаксин или нефазодон, которые имеют более благоприятный профиль побочных свойств [20]. Потенциальными осложнениями применения этих препаратов тем не менее остаются вероятность чрезмерного повышения активности больного, желудочно-кишечные расстройства и нарушение артериального давления. Для определения эффективной и нетоксичной дозировки антидепрессантов у таких больных целесообразно проводить лекарственный мониторинг, поскольку при СПИДе может нарушаться процесс метаболизма.

В последнее время отмечается возрастающий интерес к применению психостимуляторов в терапии аффективных синдромов, связанных со СПИДом. Так, положительные результаты отмечаются при назначении метилфенидата (10-20 мг/сут с максимальной дозировкой до 40 мг/сут) или декстроамфетамина (5-14 мг/сут с максимальной дозировкой до 60 мг/сут) больным с умеренной депрессивной симптоматикой, у которых также наблюдаются повышенная утомляемость, апатия, утрата социальной активности и незначительные нарушения познавательных функций. В некоторых случаях комбинированное назначение малых доз антидепрессивного препарата и психостимулятора оказывает существенный терапевтический эффект и позволяет предотвратить возникновение осложнений со стороны ЦНС.

У многих ВИЧ-инфицированных больных отмечаются суицидальные тенденции. Вероятность осуществления суицидальных поступков возрастает по мере ухудшения соматической состояния, поскольку больные начинаются опасаться, что в ближайшем будущем они уже не будут способны реализовать свои стремления. Залогом успешного предотвращения суицидального поведения с помощью психотерапевтических методов являются доверительные отношения между врачом и больным, В качестве неотложных мероприятий при актуальных суицидальных намерениях может быть использована электросудорожная терапия.

Маниакальные состояния

Маниакальные состояния не типичны для больных СПИДом, однако их возникновение требует проведения неотложных терапевтических мероприятий. Наиболее эффективной тактикой является в/в назначение галоперидола в дозировке 0,5-5 мг, так как подобный способ введения, вероятно, в меньшей степени, чем перо-ральный, связан с возникновением экстрапирамидных побочных явлений [21].

Gilmer и Bush сообщают о возникновении у одного больного признаков маниакального состояния на фоне терапии AZT. При отмене препарата эти явления исчезали и возникали вновь после возобновления назначений А2Т [19]. У двух других больных маниакальная симптоматика купировалась при дополнительном назначении лития.

Halman и др. провели ретроспективную оценку 11 историй ВИЧ-инфицированных больных, у которых наблюдалась клиническая картина острого маниакального приступа [22]. У шести больных наблюдаемая непереносимость стандартных при этом состоянии лекарственных средств (литий, типичные нейролептики) подтверждалась наличием органических изменений по данным ядерно-магнитной резонансной томографии. При этом назначение антиконвульсантов (цивалпроэкса натрия, карбамазепина, клю-назепама) у всех рассматриваемых больных оказывало положительный терапевтический эффект.

После введения в клиническую практику рисперидона появилась серия сообщений о его применении у больных с выраженными признаками маниакальных состояний, осложненных психотической симптоматикой. Singh и Catalan описали положительный эффект этого препарата при назначении четырем больным СПИДом во время маниакальной фазы сопутствующего шизоаффективного расстройства [23]. Интересно, что при этом относительно низкие дозировки препарата (1 мг или 2 мг два раза в день) оказались вполне достаточными.

Тревожные расстройства

Почти у всех ВИЧ-инфицированных больных в начальной асимптоматичной стадии заболевания наблюдаются состояния тревоги и приступы дисфории различной степени выраженности. В терапии этих состояний с успехом применяются поддерживающая психотерапия и различные методы снижения стрессовых воздействий. БЗД показаны устойчивым к немедикаментозным методам терапии больным с эпизодическими состояниями выраженной тревоги, часто переходящими в панические приступы. Таких больных следует предупреждать о необходимости избегать применения безрецептурных снотворных средств, которые часто содержат антихолинергические вещества.

Применение в процессе терапии состояний тревоги БЗД с длительным периодом полувыведения ведет к их накоплению в организме и вызывает у больных чрезмерную сонливость, апатические состояния и помрачения сознания в сочетании с парадоксальной ажитацией или без нее. Таким образом, предпочтительным является использование низких дозировок препаратов с коротким или средним периодом полувыведения, таких как оксазепам, лоразепам (0,5-1,0 мг) и альпразолам. Препараты с очень коротким периодом полувыведения могут плохо переноситься больными, в особенности теми, у которых наблюдаются неврологические нарушения и снижение познавательных функций.

БЗД могут вызывать чрезмерную седацию, а многие ВИЧ-инфицированные больные, имеющие токсикоманические тенденции, могут злоупотреблять препаратами бензодиазепино-вого ряда. В этой ситуации целесообразно использовать такой альтернативный препарата, как буспирон. Batki опубликовал сообщение о применении этого препарата в процессе лечения семнадцати больных с зависимостью к опиоидными препаратами и страдающих СПИДом, которые одновременно принимали метадон [24]. У четырнадцати больных, которые продолжали принимать буспирон в течение двух недель, отмечалась нормализация поведения и не было зафиксировано ни одного случая употребления алкоголя.

Тразодон назначается в качестве седативно-снотворного средства в небольших дозировках (25-50 мг) перед сном. Краткосрочное использование низких дозировок опиоидных препаратов в целях анальгезии и контроля болевого синдрома, а также возможного оказания проти-вотревожного действия, в рассматриваемой группе больных требует большего количества научной информации. Например, применение морфина у больных с тяжелыми проявлениями болезни оказалось особенно эффективным в купировании признаков тревоги.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Во многих случаях единственное, что мы можем противопоставить такому тяжелейшему заболеванию, как СПИД — это наша отзывчивость и максимальная поддержка таких больных. Рациональное применение как нелекарственной, так и лекарственной терапии всегда должно сопровождаться созданием удобных условий лечения и надеждой на излечение. Целью лечения должно быть не простое продление жизни больного, а скорее повышение ее качества. Реальной угрозой при применении психотропных препаратов может являться возникающее под их воздействием помрачение сознания. Это осложнение связано с увеличением чувствительности ЦНС, а также патологией желудочно-кишечного тракта и печени, обычно формирующейся при СПИДе и влияющей на характер действия и процесс обмена лекарственных веществ. Таким образом, основным принципом назначения лекарств подобным больным должно быть использование малых дозировок с очень постепенным дальнейшим их наращиванием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Jobe TH. Neuropsychiatry of HIV disease. In: Fla-herfy J, Davis JM, Janicak PG, eds. Psychiatry: diagnosis and therapy. New York: Appleton and Lange, 1993.

2. Janicak PG. Psychopharmacotherapy in the HIV-infected patient. Psychiatric Ann 1995; 25 (10): 609-613.

3. Uldall KK, Koutsky LA, Bradshaw DH, et al. Psychiatric comorbidity and length of stay in hospitalized AIDS patients. Am J Psychiatry 1994; 151: 1475-1478.

4. American Psychiatric Association. AIDS policy: guidelines for inpatient psychiatric units. Am J Psychiatry 1992; 149: 722.

5. Binder RL AIDS antibody tests on inpatient psychiatric units. Am J Psychiatry 1987; 144:176-181.

6. Maj M, Janssen R, Starace F, et al. WHO neuropsy-chiatric AIDS study, cross-sectional phase 1. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 39-49.

7. Kalichman SC, KellkyJA, Johnson J, et al. Factors associated with risk for human immunodeficiency versus (HIV) infection among chronically mentally ill adults. Am J Psychiatry 1993; 151:121-127.

8. DiClemente RJ, Ponton LE. .HIV-related risk behaviors among psychiatrically hospitalized adolescents and school-based adolescents. South J Psychiatry 1993; 150: 324-325.

9. Cournos F, Empfield M, Horwath E, Kramer M. The management of HIV infection in state psychiatric hospitals. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40:153-158.

10. Horwath E, Kramer M, Cournos F, et al. Clinical presentations of AIDS and HIV infection in state psychiatric facilities. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40: 502-514.

11. Jacobsberg LB, Perry S. Medical management of AIDS patients: psychiatric disturbances. Med Clin North Am 1992; 76:99-106.

12. Batki SL Drug abuse, psychoactive disorders and AIDS: dual and triple diagnosis. West J Med 1990; 152: 547-552.

13. Yarchoan R, Brouwers P, Spitzer AR, et al. Response ofhuman-immunodeficiency associated neurological disease to 3'-azido-3'-deoxythymidine. Lancet 1987; 1:132-135.

14. Fernandez F, Adams F, Levy JK, et al. Cognitive impairment due to AIDS-related complex and its response to psychostimulants. Psychosomatics 1988; 29: 38-46.

15. Burch EA, Montoya J. NMS in an AIDS patient. J Clin Psychiatry 1989; 9: 228-229.

16. Ostrow D, Grant I, Atkinson H. Assessment and management of AIDS patients with neuropsy-chiatric disturbances. J Clin Psychiatry 1988; 49 (Suppl): 14-22.

17. Davis JM, Janicak PG, Preskorn SH, Ayd F Jr. Advances in the psychopharmacotherapy of psychotic disorders. In: Janicak PG, ed Principles and practice of psychopharmacotherapy. Update Vol. 1, No 1. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994.

18. Ayd FS Jr, Janicak PG, Davis JM. Advances in phar-macotherapy of psychotic disorders II. The novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Principles' and practice of pychopharmacotherapy. Update Vol. 1, No. 5. Baltimore: Williams & Wilkins, 1997.

19. Gilmer W, Busch K. Neuropsychiatric aspects of AIDS and psychopharmacologic management. Psychiatr Med 1991; 9: 313-329.

20. Preskorn S, Janicak PG, Davis JM, Ayd F Jr. Advances in the psychopharmacotherapy of depressive disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Update, Vol 1 (3). Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.

21. Menza MA, Murray GB, Holmes VF, et al. Decreased extrapyramidal symptoms with intravenous haloperidol. J Clin Psychiatry 1987; 48:278-280.

22. Halman MH.Worth JL, Sanders KM, et al. Anticon-vulsant use in the treatment of manic syndrome in patients with HIV-1 infection. J Neuropsychi-atry Clin Neurosci 1993; 5:430-434.

23. Singh A, Catalan J: Risperidone in HIV-related manic psychosis [Letter]. Lancet 1994; 344:1029-1030.

24. Batki SL Busiprone in drug users with AIDS or AIDS related complex. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (Suppl3): 1115-1155.

Больные с расстройствами приема пищи

Значение психофармакотерапии в лечении больных с расстройствами приема пищи до конца еще не определено. Назначение психотропных препаратов в первую очередь целесообразно тем из них, у кого наблюдаются сопутствующие расстройства, такие как дистимия или психотические состояния. В последнее время получены очень многообещающие, хотя пока что предварительные, данные о том, что СИОСЗ могут оказывать как минимум кратковременно "антибулимическое" действие. В любом случае практический врач всегда должен помнить о большей выраженности побочных явлений в связи с нарушениями питания больного и/или осложнениями как результата периодических перееданий и всяческих очисток с применением слабительных. Более того, при назначении трициклических антидепрессантов склонность таких больных к злоупотреблению психоактивными веществами и нанесению себе самоповреждений может привести к фатальному результату. Leach (1995) опубликовал обзор последних публикаций по поводу лекарственной терапии расстройств приема пищи, которые могут быть подразделены на три части:

• Нервная анорексия.

• Нервная булимия.

• Мультисимптоматическая нервная булимия [1].

НЕРВНАЯ АНОРЕКСИЯ

Нервная анорексия является гетерогенным и мультифакторным расстройством приема пищи, которое в большей степени характерно для женщин и чаще всего встречается в препубертатном, подростковом и юношеском возрасте. В основном оно характеризуется неослабным стремлением к похудению и болезненным страхом избыточного веса. Большинство специалистов считают, что в основе этого расстройства лежит нарушение представления больного о собственном теле. К основным диагностическим характеристикам относится отказ больного поддерживать обычный для себя вес, а также навязчивое стремление к соблюдению такой диеты, которая приводит к существенной потере веса (как минимум на 15% ниже общепринятого). Больные часто держат в секрете точное количество килограмм, на которое они похудели.

Основное различие в диагностических категориях между DSM-IV и DSM-III-R заключается в выделении подтипов, основывающихся на наличии у больного таких элементов поведения, связанных с едой, как переедание и различные способы очистки. На этом основывается клиническое различие между больными анорексией, реализующими свое стремление только ограничением потребляемой пищи, частыми постами и интенсивными физическими упражнениями, и больными булимтеской анорексией, у которых наблюдается переедание в сочетании с постоянным употреблением слабительных средств.

Больные анорексией часто страдают от таких последствий недоедания, как гипотония, гипотермия и нарушения деятельности сердца, наблюдаемые на ЭКГ. У них, так же как у больных с депрессивными расстройствами, наблюдается высокая концентрация кортикотропин-рилизинг-гормона в спинномозговой жидкости. При таких состояниях у женщин часто наблюдается аменорея.

Лекарственная терапия нервной анорексии

Во время многочисленных попыток разработать схемы лекарственной терапии этого расстройства использовались следующие психотропные препараты:

• Антидепрессанты, такие как трициклические (амитриптилин, кломипрамин), СИОСЗ (флуоксетин) и ИМАО.

• Типичные нейролептики и атипичные антипсихотические средства (хлорпромазин, пимозид, сульпирид).

• Средства, повышающие аппетит (ципрогептадин).

• Литий.

Применение большинства из этих средств оказывало минимальный эффект (или частичный), а вызываемые ими осложнения намного превосходили по своей выраженности положительное терапевтическое действие. Только в случае с ципрогептадином — средством, повышающим аппетит — контролированные испытания с использованием двойного слепого метода показали некоторое преимущество, однако только при использовании у больных анорексией без клинических проявлений булимии.

Предполагаемая эффективность антидепрессантов при лечении нервной анорексии основывается на нескольких соображениях. Недостаточность питания может вызывать клиническое состояние, которое практически неотличимо от депрессии с такими признаками, как ангедония, потеря веса, двигательная заторможенность, анергия, а также снижение качества мышления и внимания. Дополнительно необходимо отметить высокий уровень комор-бидности между нервной анорексией и аффективными расстройствами, а также распространенность аффективных расстройств среди кровных родственников больных. Все это позволяет некоторым практическим врачам трактовать нервную анорексию, как вариант депрессивного расстройства, требующий соответствующего лечения.

Halmi и сотр. показали, что в сравнении с плацебо применение амитриптилина (в среднем 160 мг/сут) при лечении подобных больных приводило к более быстрому (в среднем на 13 дней) достижению необходимого веса и вызывало более существенное уменьшение депрес-сивной симптоматики [2]. Напротив, в исследовании Biederman при рандомизированном назначении 43 больным плацебо или амитриптилина (средняя суточная дозировка 115 мг) на протяжении пяти недель не было обнаружено никакой корреляции между уровнем концентрации активного лекарственного вещества в крови, изменениями показателей веса больных и динамикой психопатологических проявлений [3].

В последнее время основное внимание исследователей в этом плане привлекают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, что связано со следующими данными:

• Свидетельства важной роли серотонина в регуляции пищевого поведения у животных.

• Наблюдаемое нарушение в деятельности серотонинергтеских структур у больных анорексией.

• Высокая эффективность серотонинергических препаратов в терапии больных с обсессивно-компульсивными состояниями.

Например, Gwirtsman и сотр. сообщили об открытом клиническом испытании флуоксетина при лечении шести больных хронической нервной анорексией, устойчивых к предыдущим терапевтическим мероприятиям [4]. У всех больных наблюдалось уменьшение выраженности депрессивной симптоматики и соответствующая положительная динамика веса. В исследовании Кауе флуоксетин назначался 31 больному анорексией в среднем на протяжении 11 месяцев. 29 больных из описываемой группы в течение периода наблюдения могли самостоятельно контролировать сохранение своего веса в пределах не ниже 85% рассчитанного среднего веса [5]. Качество терапевтической реакции также оценивалось по таким показателям, как улучшение пищевого поведения, динамика аффективной и обсессивной симптоматики. У 10 больных терапевтическая реакция оценивалась по этим показателям как высокая, у 17 — как частичная и у 4 — как слабая. Необходимо отметить, что в целом эффективность терапии у больных простой анорексией была выше, чем у больных булимической анорексией, а в процессе исследования было показано, что обмен серотонина у больных простой анорексией отличался большей интенсивностью.

Соматическое неблагополучие, характерное для большинства больных с этой патологией, требует соблюдения максимальной осторожности при назначении антидепрессантов. В частности, такие побочные явления, как гипотония и аритмии при использовании гетероциклических антидепрессантов могут привести к фатальным результатам.

При лечении больных анорексией также применялись антипсихотические препараты. Существуют несомненные свидетельства значения дофамина в пищевом поведении и формировании чувства насыщения, а повышение активности дофаминовых рецепторов вызывает появление симптомов, аналогичных наблюдаемым при нервной анорексии. Следовательно, использование препаратов антагонистов дофамина для нормализации пищевого поведения является вполне обоснованным. Также уместно рассматривать в этом случае как положительное такое побочное свойство этих препаратов, каким является седативное действие.

Хлорпромазин широко использовался в этом плане, несмотря на отсутствие данных контролированных испытаний, подтверждающих его эффективность. Терапевтическая эффективность других антипсихотических препаратов изучалась в ходе двух небольших исследований с использованием метода перекрестного эксперимента. В одном из них было показано, что назначение пимозида в дозировках 4-6 мг/сут в незначительной степени оказывало лучшее действие, чем применение плацебо. При этом у больных отмечалась положительная динамика веса (статистически незначимая) и в некоторой степени изменялось отношение к еде [6]. Результаты другого исследования, в ходе которого рассматривалось применение сулъпирида в дозировках 400-600 мг/сут, не отличались от результатов назначения плацебо в плане динамики веса и влияния на характерные особенности поведения больных [7]. Возможность применения новых атипичных антипсихотических препаратов (например, рисперидона и оланзапина) при лечении этих состояний до настоящего времени еще не изучалась.

Антипсихотические препараты так же, как и антидепрессанты, должны применяться с максимальной осторожностью при лечении этих больных, отличающихся выраженными физиологическими нарушениями. В частности, низкопотенцированные препараты (например, хлорпромазин) могут вызывать у подобных больных выраженную гипотонию и гипотермию.

Мета-анализ различных схем лечения расстройств приема пищи свидетельствует, что лекарственная терапия самостоятельно не в состоянии обеспечить достаточную прибавку больных в весе [8]. Лучших результатов можно достичь в том случае, когда медикаментозное лечение является частью комплексного терапевтического подхода, включающего также:

• Диетологическое консультирование.

• Методы поведенческой психотерапии.

• Индивидуальную, групповую и семейную психотерапию.

НЕРВНАЯ БУЛИМИЯ

Этиология этого расстройства не известна. Чаще всего оно встречается у женщин и характеризуется перееданием, сопровождаемым вызовом рвоты и использованием слабительных средств, а также аффективными расстройствами и нейроэндокринными нарушениями. Частота приступов переедания колеблется от 2 до 20 в течение недели (у 50% больных такие приступы наблюдаются ежедневно, а у 1/3 — несколько раз в день). У одной трети больных булимией в анамнезе имеются указания на нервную анорексию, а одна треть больных прибегет к применению слабительных средств. Каждый приступ переедания сопровождается депрессивным эпизодом, раскаянием и произвольным вызовом рвоты. В DSM-FV указывается на существование подгруппы больных, склонных к перееданию без вызова рвоты и применения слабительных средств. Дополнительный диагностический критерий указывает на то, что у одного и того же больного не могут наблюдаться нервная анорексия и нервная булимия одновременно.

Больные булимией часто имеют указания на соблюдение в прошлом многочисленных строгих или причудливых диет, перемежающихся эпизодами переедания и постоянной озабоченностью собственной фигурой и массой тела. Для больных булимией также характерны сопутствующие депрессивные расстройства и злоупотребление психоактивными веществами.

Лекарственная терапия нервной булимии

Результаты лекарственной терапии нервной булимии являются более многообещающими, чем попытки медикаментозного лечения нервной анорексии. К настоящему времени опубликован целый ряд работ, содержащих положительные результаты лечения, в ходе которого изучались достаточно большие выборки больных в рамках контролированных исследований. В большинстве этих работ указывается на возможную терапевтическую эффективность следующих групп лекарств:

• Антидепрессантов (трициклических и гетероциклических антидепрессантов, ИМАО, СИОСЗ).

• Антиконвульсантов (фенитоина, карбама-зепина).

• Лития.

Антидепрессанты

Результаты контролированных испытаний показали, что гетероциклические антидепрессанты более эффективны по сравнению с плацебо в снижении частоты приступов переедания и уменьшения выраженности некоторых других признаков булимии [9,10]. Более того, эффективность антидепрессантов не зависела от наличия у больных депрессивной симптоматики [11,12]. Это позволяет предположить, что уменьшение выраженности симптомов булимии может быть связано с прямым действием этих препаратов на центры головного мозга, контролирующие пищевое поведение. Тем не менее не существует данных, подтверждающих действие этих препаратов на нарушенные представления больных о форме собственного тела, весе или их отношении к диете [13,14].

Pope и сотр. опубликовали первое сообщение о положительных результатах применения антидепрессантов в лечении нервной булимии при проведении двойного слепого исследования с плацебо контролем [15]. Они показали, что имипрамин в дозировке 200 мг/сут обладал статистически значимым преимуществом в сравнении с плацебо в купировании следующих патологических явлений:

• Частоты приступов переедания.

• Интенсивности переедания.

• Сосредоточения больного исключительно на мыслях о еде.

Аналогичные результаты были представлены в работе Agras [16]. В недавнем исследовании Mitchell и др. рандомизировано предписывали больным на период 12 недель только имипрамин, только плацебо, имипрамин плюс групповую психотерапию, плацебо плюс групповую психотерапию [17]. Согласно полученным результатам, эффективность терапии в плане уменьшения булимических тенденций и нормализации эмоционального состояния в каждой из трех групп с активными терапевтическими назначениями была выше, чем в группе плацебо. Некоторые диагностические подтипы нервной булимии тем не менее могут не проявлять реакцию на применяемое активное лечение антидепрессантами. Так, в ходе исследования Rothschild было показано, что эффективность имипрамина не превышала эффективности плацебо в купировании булимических проявлений у больных с атипичными депрессивными состояниями [18].

Hughes и сотр. в своей работе обнаружили положительную корреляцию между уровнем концентрации дезипрамина в плазме крови и редукцией элементов булимического поведения [19]. Аналогичные результаты были получены в работе Barlow и сотр. при проведении исследования с использованием методики перекрестного эксперимента [20].

В одной из последних работ анализировались отдаленные результаты применения дезипрамина в лечении нервной булимии. На первом этапе исследования Walsh и сотр. получили подтверждение преимущества дезипрамина в сравнении с плацебо в процессе непродолжительного периода активной терапии 78 больных булимией. Однако положительная терапевтическая динамика состояния не сохранялась при дальнейшем назначении (1-2 недели) препарата 29 больным, продемонстрировавшим положительную реакцию на первом этапе [21]. 9 из этих больных наблюдались на протяжении заключительной терапевтической фазы (24 недели) с применением двойного слепого метода и плацебо контроля. У четырех из пяти больных булимией, принимавших дезипрамин, за этот период не наблюдалось признаков обострения, тогда как из четырех больных, принимавших плацебо, только у одного не наблюдалось обострений. Незначительность выборки больных в этом исследовании не позволяет делать какие-либо определенные выводы, однако практически можно предположить целесообразность профилактического назначения дезипрамина при лечении булимии. В работе Agras было проведено катамнестическое наблюдение (1 год) двух групп больных, рандомизиро-вано получавших дезипрамин на протяжении 16 или 24 недель [22]. Качество ремиссии в группе больных, леченных 24 недели, было существенно выше в течение всего периода наблюдения.

С другой стороны, Mitchell и Groat пришли к выводу, что эффективность активной лекарственной терапии булимии является минимальной [23]. Возможно, это связано с тем, что они применяли в своем исследовании относительно низкие дозировки амитриптилина (не более 150 мг/сут), при которых средний уровень концентрации препарата в крови составил только 103 нг/мл.

Совпадение целого ряда симптомов при атипичных депрессивных расстройствах и нервной булимии (в частности, гиперфагия, характерная для обоих заболеваний) позволило предложить назначение ингибиторов моноаминоксидазы больным булимией. В рамках двойных слепых контролированных испытаний было показано преимущество изокарбоксазида нфенелзина в сравнении с плацебо [24, 25]. В "одной работе эффективность фенелзина при лечении больных атипичными депрессивными состояниями с признаками булимии была выше, чем эффективность плацебо и имипрамина [18]. Этот вывод был справедлив как в отношении аффективной симптоматики, так и в отношении признаков булимии. Следует отметить, что в упомянутых работах И из 18 больных, принимавших изокарбоксазид, и 24 из 27 больных, принимавших фенелзин, были вынуждены прекратить лечение в связи с возникающими побочными явлениями. Позже в одной из работ было показано, что селективный ИМАО — бро-фаромин был эффективнее плацебо в снижении частоты приступов рвоты у больных булимией, но при этом препарат не влиял на час-тоту приступов переедания, а также на отношение больных к еде и описываемую ими депрессивную и тревожную симптоматику [26]. Некоторые практические врачи справедливо сомневаются в целесообразности назначения лекарственных средств, требующих жестких диетических ограничений, больным, которые не в состоянии контролировать прием пищи. Как уже указывалось при обсуждении вопросов лечения нервной анорексии, селективные и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы типа А являются, несомненно, более безопасными и поэтому более привлекательными для лечения больных булимией.

По результатам контролированных исследований два препарата из последнего поколения антидепрессантов — бупропион и тразодон — оказались весьма эффективными при лечение больных булимией [27, 28]. К сожалению, у четырех больных, принимавших бупропион, наблюдались большие судорожные приступы. На этом основании бупропион в настоящее время считается противопоказанным больным с расстройствами приема пищи. Миансерин так же, как и амитри-птилин, по своей эффективности не отличался от плацебо при лечении больных булимией, однако, возможно, этот результат связан с низким уровнем дозировок препарата (60 мг/сут), применявшихся в этом исследовании, что существенно ниже общепринятой для данного препарата дозировки в 150 мг/сут [29]. По данным двух неконтролированных клинических испытаний и одного двойного слепого исследования с плацебо контролем, номифензин, который в настоящее время не поступает на рынок в связи с присущими ему выраженными побочными явлениями, обладал достаточностью эффективностью при лечении этой категории больных [30-32].

Наиболее многообещающие результаты были получены в ходе исследований с использованием селективных ингибиторов обратного захвата серототна. Первое контролированное испытание с использованием флуоксетина было небольшим по размерам выборки, однако оно продемонстрировало совершенно определенные преимущества препарата по сравнению с плацебо [33]. Это стало основанием для проведения обширного мультицентрового исследования, результаты которого совпали с выводами предшествующей работы [34]. Около 400 больным рандомизировано назначались в течение восьми недель плацебо или активный препарат в дозировках 20 мг/сут и 60 мг/сут. Эффективность флуоксетина в дозировке 60 мг/сут в отношении таких симптомов как приступы переедания и самопроизвольное вызывание рвоты была выше, чем эффективность плацебо и флуоксетина в дозировке 20 мг/сут. Флуоксе-тин в дозировке 30 мг/сут в отличие от плацебо существенно уменьшал у больных частоту приступов рвоты, но не влиял на частоту и интенсивность приступов переедания. Флуоксетин хорошо переносился больными вне зависимости от принимаемой дозировки. Описанные результаты не совпадают с данными другого двойного слепого исследования, в ходе которого в группе из 40 больных сравнивали эффективность флуоксетина в дозировке 40 мг/сут с плацебо [35]. Степень улучшения клинического состояния больных как в группе активного лекарственного вещества, так и в группе плацебо была одинакова. Возможно, это связано с эффективностью воздействия как самих стационарных условий пребывания больного, так и с применяемой при этом поведенческой терапией. Во многих случаях результат действия этих факторов не позволяет избирательно оценивать терапевтическую реакцию при дополнительном назначении лекарственных средств.

- Флувоксамин применялся при лечении 20 подобных больных в рамках открытого клинического испытания препарата, применение сертралина упоминается в одном клиническом сообщении. Данные, изложенные в этих публикациях, можно назвать очень многообещающими [36, 37].

Антиконвульсанты

Исследования по применению антиконвульсантов при лечении нервной булимии были не очень результативными. В рамках двойного слепого исследования с применением перекрестного метода девятнадцати больных получали на протяжении двенадцати недель фенитоин или плацебо [38]. Уменьшение числа приступов переедания в группе больных, принимавших фенитоин, не имело статистически значимых отличий от показателей в группе плацебо. Некоторые сомнения в этом исследовании вызывает тот факт, что у семи из девятнадцати больных отмечался субтерапевтический уровень концентрации фенитоина в крови, при этом в двух случаях можно было говорить о несоблюдении больными терапевтического режима. К тому же, исследование скорее было направлено на изучение людей, склонных к перееданию, а не на истинно больных булимией. Карбамазепин назначался шести больным в рамках двойного слепого перекрестного исследования. Существенное улучшение наблюдалось только у одного из этих больных, но при этом анамнестические данные свидетельствуют о наличии у него биполярного расстройства [39].

Другие лекарственные средство

В рамках незначительного по величине контролированного испытания эффективность лития при лечении больных нервной булимией не превосходила эффективность плацебо [40]. Возможно, фактором, предопределившим неудачные результаты этого исследования, являлся относительно низкий уровень концентрации лития в крови исследуемых больных (0,62 мэкв/л).

Так же, как и в случае с нервной анорексией, результаты экспериментов на животных моделях позволяют предположить определенную роль эндогенных опиоидов в регуляции изменений пищевого поведения под действием стресса. Это, в свою очередь, стало основанием для проведения контролированных испытаний опиоидного антагониста — налтрексона при рассматриваемой патологии. К сожалению, во время этих исследований не наблюдалось существенного влияния его т признзхи булиммчес-кого поведения [41].

Наиболее обнадеживающие результаты (помимо данных об использовании анти-депрессантов) были получены при исследованиях с применением серотонинергических агонистов. Лучше всего в этой группе изучен фенфлурамин. Так, в ходе двух небольших исследований было описано антибулимическое действие фенфлурамина, однако эти результаты не были воспроизведены в третьем испытании [42-44]. В одном из этих исследований 43 больным на протяжении восьми недель назначались либо фенфлурамин в дозировке 45 мг/сут, либо плацебо. Интенсивность патологического переедания снижалась в обоих группах, что свидетельствовало не в пользу преимуществ фенфлурамина. Авторы, однако, ссылаются на то, что все больные проходили курс интенсивной когнитивно-поведенческой терапии, эффективность которой не позволяла избирательно оценивать действие медика-ментозного препарата.

Выводы

Значение медикаментозной терапии в лечении нервной булимии изучено в большей степени, чем при лечении нервной анорексии. В Практическом руководстве по лечению расстройств приема пищи, выпущенном Американской ассоциацией психиатров, отмечается целесообразность применения антидепрессантов в терапии нервной булимии в сочетании с депрессивными состояниями или без них [8]. Вероятно, эти препараты в наибольшей степени эффективны при лечении этого расстройства, сочетающегося с признаками депрессии, тревоги или обсессивной симптоматикой, а также у тех больных, которые не проявили положительной реакции при применении социально-психологических способов терапии.

МУЛЬТИСИМПТОМАТИЧЕСКАЯ НЕРВНАЯ БУЛИМИЯ

Больные, страдающие этим расстройством, отличаются не только нарушением пищевого поведения, но и такими патологическими особенностями, как импульсивность, часто связанная с употреблением психоактивных веществ, склонность к самоповреждениям, клептомания и сексуальная расторможенность. У них также часто наблюдаются такие обсессивно-компульсивные признаки, как личностные особенности или проявления расстройства. У таких больных отклонения в потреблении пищи в значительной степени связаны со склонностью к злоупотреблению алкоголем или другими психоактивными веществами. Как правило, они являются не самыми лучшими кандидатами для фармакотерапии, и нет ничего удивительного в том, что у них чаще всего не наблюдается терапевтическая реакция на целый ряд психотропных препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Расстройства приема пищи являются в настоящее время хорошо изученной группой психических заболеваний с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Попытки разработать схемы лекарственного лечения нервной ано-рексии, как правило, ничего, кроме разочарования, не приносили. Таким образом, стержнем эффективного лечения этого расстройства остаются когнитивные и поведенческие способы психотерапевтического вмешательства. Нервная булимия в большей степени поддается воздействию фармакотерапии. В частности, значительную роль в терапии этого состояния могут играть антидепрессанты. Совершенно очевидно, что лечение расстройств приема пищи не должно ограничиваться лекарственными назначениями, однако они могут быть существенной частью терапевтического воздействия у определенной категории больных [8]. Необходимо также всегда иметь в виду, что расстройства приема пищи часто сопровождаются другими психопатологическими состояниями, соответствующими оси I, которые в свою очередь требуют медикаментозного лечения.

Заключение

В последнее время мы убедились, насколько огромны достижения в области психофармакотерапии. Это предполагает соответствующий опыт и знания специалистов, работающих в области охраны психического здоровья. Вне зависимости от того, имеет ли этот специалист отношение к выписке лекарств или нет, знания о преимуществах и недостатках лекарственной терапии являются залогом его успешной деятельности по обслуживанию больных. Это наиболее очевидно в той области психиатрии, которая обсуждалась в последней главе. В этом обсуждении мы стремились предложить важные точки отсчета и продуманные способы действия, которые основываются на существующих сегодня научных представлениях. Особенности клинических состояний у этой категории пси-хически больных заставляют врача принимать во внимание не только психиатрические проблемы, а правильная терапевтическая тактика всегда будет положительно отражаться на качестве обслуживания этой особой популяции населения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Leach A. The Psychopharmacotherapy of Eating Disorders. Psychiatric Ann 1995; 25 (10): 633-638.

2. Halmi KA, Eckert E, LaDu TJ, et aL Anorexia nervo-sa. Treatment efficacy of cyproheptadine and ami-triptyline. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:177-181.

3. Biederman J, Herzog DB, Rivinus TM, et al. Amitriptyline in the treatment of anorexia nervosa: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:10-16.

4. Gwirtsman HE, Guze BH, Vager J, Gainsley B. Fluoxetine treatment of anorexia nervosa: an open clinical trial. J Clin Psychiatry 1990; 51: 378-382.

5. Kaye WH, Weltzin ТЕ, Hsu LKG, Bulik CM. An open trial of fluoxetine in patients with anorexia nervosa. J Clin Psychiatry 1991; 52:464-471.

6. Vandreycken W, Pierloot R. Pimozide combined with behavior therapy in the shortterm treatment of anorexia nervosa. Acta Psychiatr Scan 1982; 66: 445-450.

7. Vandereycken W. Neuroleptics in the short term treatment of anorexia nervosa: a double-blind, placebo-controlled study with sulpiride. Br J Psychiatry 1984; 144: 2788-2792.

8. American Psychiatric Association. Practice guideline for eating disorders. Am J Psychiatry 1993; 150: 212-228.

9. Freeman CPL, Munro JKM. Drug and group treatments for bulimia/bulimia nervosa. J Psychosom Res 1988; 32:647-660.

10. Agras WS, McCann U. The efficacy and role of antidepressants in the treatment of bulimia nervosa. Ann Behav Med 1987; 9:18-22.

11. Hughes PL, Wells LA, Cunningham CJ, Ilstrup DM. Treating bulimia with desipramine: a double-blind, placebo controlled study. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:182-186.

12. Walsh ВТ, Gladis M, Roose SP, et al. Phenelzine vs placebo in 50 patients with bulimia. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:471-475.

13. Rossiter EM, Agras WS, Losch M. Changes in self-reported food intake in bulimics as a consequence of anti-depressant treatment. Int J Eating Disord 1988; 7: 779-783.

14. Mitchell JE, Fletcher L, Pyle RL, et al. The impact of treatment on meal patterns in patients with bulimia nervosa. Int J Eating Disord 1989; 8:167-172.

15. Pope HG, Hudson JIJonasJM, et al. Bulimia treated with imipramine: a placebo-controlled, double-blind study. Am J Psychiatry 1983; 10: 554-558.

16. Agras WS, Dorian B, Kirkley BG, et al. Imipramine in the treatment of bulimia: a double-blind controlled study. Int J Eat Disord 1987; 6: 29-38.

17. Mitchell JE, Pyle RL, Eckert ED, et al. A comparison study of antidepressants and structured intensive group psychotherapy in the treatment of bulimia nervosa. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 149-157.

18. Rothschild R, Quitkin HM, Quitkin FM, et al. A double blind placebo-controlled comparison of phendzine and imipramine in the treatment of bulimia in atypical depressives. Int J Eat Disord 1994; 9:1-9.

19. Hughes PL, Wells LA, Cunningham CJ, Ilstrup DM. Treating bulimia with desipramine; a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 182-186.

20. Barlow J, Blouin J, Blouin A, Perez E. Treatment of bulimia with desipramine: a double-blind crossover study. Can J Psychiatry 1988; 33:129-133.

21. Walsh ВТ, Hadigan CM, Devlin MJ, et al. Long-term outcome of antidepressive treatment for bulimia nervosa. Am J Psychiatry 1991; 148: 1206-1212.

22. Agras WS, Rossiter EM, Arnow B, et al. One-year follow-up of psychosocial and pharmacological treatments for bulimia nervosa. J Clin Psychiatry 1994:55:179-183.

23. Mitchell JE, Groat RA. A placebo-controlled, double-blind trial of amitriptyline .in bulimia. J Clin Psychopharmacol 1984; 4:186-193-

24. Kennedy SH, Piran N, Warsh JJ, et al. A trial of isocarboxazid in the treatment of bulimia nervosa. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 391-396.

25. Walsh ВТ, Gladis M, Roose SP, et al. Phenelzine vs placeb.o in 50 patients with bulimia. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:471-475.

26. Kennedy SH, Goldbloom DS, Ralevski E; et al. Is there a role for selective monoamine oxidase inhibitor therapy in bulimia nervosa? A placebo-controlled trial of brofaromine. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:415-422.

27. Home RL, Ferguson JM, Pope HG, et al. Treatment of bulimia with bupropion: a multi-center controlled trial. J Clin Psychiatry 1988; 49: 262-266.

28. Pope HG, Keck PE, McElroy S, et al. A placebo-controlled study of trazodone in bulimia nervosa. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 254-259.

29. Sabine E, Yonace A, Farrington AJ, et al. Bulimia nervosa: a placebo controlled, double-blind, therapeutic trial of mianserin. Br J Pharmacol 1983; 15:195-202.

30. Nassr DG. Successful treatment of bulimia with nomifensine. Am J Psychiatry 1986; 143:373-374.

31. Pope HG, Herridge PL, Hudson JI, et al. Treatment of bulimia with nomifensine. Am J Psychiatry 1986; 143: 371-372.

32. Price WA, Babai MR. Antidepressant drug therapy for bulimia: current status revisited. J Clin Psychiatry 1987; 48: 385.

33. Freeman CP, Munro JK. Drug and group treatments for bulimia/bulimia nervosa. J Psychosom Res 1988; 32: 647-660.

34. Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group. Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa: a multicenter, placebocontrolled, double-blind trial. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:139-147.

35. Fichter MM, Leibl K, Rief W, et al. Fluoxetine versus placebo: a double-blind study with bulimic in patients undergoing intensive psychotherapy. Pharmacopsychiatry 1991; 24:1-7.

36. Aguso-Gutierrez JL, Palazo'n M, Ayusa-Mateos JL Open trial of fluvoxamine in the treatment of bulimia nervosa. Int J Eat Disord 1994; 15:245-249.

37. Roberts JM, Lydiard RB. Sertraline in the treatment of bulimia nervosa. Am J Psychiatry 1993; 150:1753.

38. Wermuth BM, Davis KL, Hollister LE, Stunkard AJ. Phenytoin treatment of the binge-eating syndrome. Am J Psychiatry 1977; 134:1249-1253.

39. Kaplan AS, Garfinkel PE, Darby PL, Garner DM. Carbamazepine in the treatment of bulimia. Am J Psychiatry 1983; 140:1225-1226.

40. Hsu LKG, Clement L, Santhouse R, Ju ESY. Treatment of bulimia nervosa with lithium carbonate: