Vogel (1980) сообщил, что избирательное изменение фазы быстрого движения глаз без влияния на другие фазы сна производит постепенное, но достаточно устойчивое антидепрессивное действие [28].

Сообщения о случаях гипомании или мании после депривации сна привело Wehr и коллег (1987) к следующей гипотезе: сокращение времени сна является предиктором наступления маниакального состояния у больных биполярным расстройством [29]. Данное наблюдение подкрепляет представление об общих свойствах способа лишения сна и антидепрессантов, поскольку все известные способы антидепрессивной терапии могут провоцировать развития маниакальной фазы.

Wu и коллеги (1992) приводят результаты позитрон-эмиссионной томографии 15 депрессивных больных и 15 здоровых лиц (контроль) после ночи обычного сна и ночи без сна [30]. Они обнаружили свидетельства повышенного метаболизма в лимбической области у депрессивных больных после бессонной ночи (обычно у таких больных обмен в этой области мозга снижен), совпадающий с уменьшением выраженности депрессивного состояния.

Leibenluft и Wehr (1992) провели критический обзор имеющейся литературы о клиническом применении депривации сна у депрессивных больных, в котором они сосредоточились на шести основных аспектах: потенцирование реакции на антидепрессанты; ускорение времени появления реакции на антидепрессанты или на стабилизаторы настроения; предотвращение рекуррентного характера колебаний настроения; возможный альтернативный антидепрессантам способ лечения; использование как диагностический способ; как предиктор реакции на антидепрессанты или ЭСТ [31]. Они пришли к следующим выводам: использование депривации сна сомнительно; литературные данные практически не содержать сведений о контролируемых испытаниях; кратковременный и непредсказуемый характер терапевтического действия ограничивает применение этого способа в лечении депрессивных больных без сопут-ствующих медикаментозных назначений. Они, однако, предлагают возможное использование этого способа:

• Для возможного потенцирования терапевтического эффекта антидепрессивной терапии у больных с недостаточной реакцией на лекарства.

• Как способ сокращения времени появления терапевтической реакции на лекарственный препарат.

• Как один из способов лечения предменструального дисфорического синдрома.

• Как способ дифференциальной диагностики депрессивной псевдодеменции.

Заключение

Мы считаем, что этот способ так же, как и фототерапия ярким светом, в настоящее время является экспериментальным. Однако его атрав-матичность и предварительные данные о его эффективности говорят о необходимости продолжать исследования в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Pasceral-Leone A, Rubio В, Pallardo F, Catala MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996; 348 (9022): 233-237.

2. Lewy AJ, Sack RL, Miller S, Hoban TM. Antidepres-sant and circadian phase-shifting effects of light. Science 1987; 235: 352-354.

3. Rosenthal NE, Jacobsen FM, Sack DA, et al. Ateno-lol in seasonal affective disorder: a test of the melatonin hypothesis. Am J Psychiatry 1988; 145: 52-56.

4. Meesters Y, Janscn JHC, Bursma DGM, et al. Light therapy for seasonal affective disorder: the effects of timing. Br J Psychiatry 1995; 166:607-612.

5. Lewy AJ, Sack RL, Singer CM, White DM, Hoban TM. Winter depression and the phase shift hypothesis for bright light's therapeutic effect: his-tory, theory, and experimental evidence. J Biol Rhythms 1988; 3:121-134.

6. Anderson JL, Vasile RG, MooneyJJ, Bloomingda-le KL, Samson JA, Schildkraut JJ. Changes in nore-pinephrine output following light therapy for fall/winter seasonal depression. Biol Psychiatry 1992; 32: 700-704.

7. Terman M. On the question of mechanism in pho-totherapy: considerations of clinical efficacy and epidemiology. J Biol Rhythms 1988; 3:155-172.

8. Lam RW, Buchanan A, Mador JA, Corral MR. Hy-persomnia and morning light therapy for winter depression. Biol Psychiatry 1992; 31:1062-1064.

9. Reme CE, Terman M. Does light therapy present an ocular hazard [Letter]? Am J Psychiatry 1992; 149:12:1762.

10. Wehr ТА, Skwerer RG, Jacobsen FM, Sack DA, Ro-senthal NE. Eye versus skin phototherapy of seasonal affective disorder. Am J Psychiatry 1987; 144:753-757.

11. Terman M, Assiera L, Terman JS, Ross DC. Predictors of response and nonresponse to light treatment for winter depression. Am J Psychiatry 1996; 153: 1423-1429.

12. Marx H. "Hypophysare Insuffizienz" bei Licht-mangel. Klin Wochenschr 1946; 24/25:18-21.

13. Rosenthal NE, Sack DA, Skwerer RG, Jacobson FM, Wehr ТА. Phototherapy for seasonal affective disorder. J Biol Rhythms 1988; 3:101-120.

14. Wehr ТА, Rosenthal NE. Seasonality and affective illness. Am J Psychiatry 1989; 146 (7): 829-839.

15. Lam RW, Gorman CP, Michalon M, et al. Multi-center, placebo-controlled study of fluoxetine in seasonal affective disorder. Am J Psychiatry 1995; 152: 1765-1770.

16. Teicher MH, Glod CA. Seasonal affective disorder: rapid resolution by low-dose alprazolam. Psycho-pharmacol Bull 1990; 26 (2): 197-202.

17. Dilsaver SC, Jaeckle RS. Winter depression responds to tranylcypromine. American College of Neuropsychopharmacology Abstracts 23rd Annual Meeting, 1984:199.

18. Kasper S, Roger SLB, Yancey A, Schulz PM, Skwerer RG, Rosenthal NE. Phototherapy in individuals with and without subsyndromal SAD. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 837-844.

19. Lewy AJ, Sack RL. Chronobiologic treatments for circadian phase disorders. Abstracts of the American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting, December 1992; 8.

20. Levitt AJ, Joffe RT, Kennedy SH. Bright light augmentation in antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1991; 52(8): 336-337.

21. Deltito J, Moline M, Pollak C, Martin LY, Marem-mani I. Effects of phototherapy on nonseasonal unipolar and bipolar depressive spectrum disorders. J Affect Disord 1991; 23: 231-237.

22. Kripke DF, Mullaney DJ, Klauber MR, Risch SC, Gillin JC. Controlled trial of bright light for non-seasonal major depressive disorders. Biol Psychiatry 1992; 31:119-134.

22a. Terman M, Amira I, Terman JS, Ross DC. Predictors of response and nonresponse to light treat-ment for depression. Am J Psychiatry 1996; 153: 1423-1429.

23. Labbate LA, Lafer B, Thibault A, Sachs GS. Side ef-fects induced by bright light treatment for seasonal affective disorder. J Clin Psychiatry 1994; 55:189-191.

24. Avery DH, Bolte MA, Dager SR, et al. Dawn simu-lation treatment of winter depression: a controlled study. Am J Psychiatry 1993; 150:113-117.

25. Avery DH, Bolte MP, Wolfson JK, Kazaras AL Dawn simulation compared with a dim red signal in the treatment of winter depression. Biol Psychiatry 1994; 36:181-188.

26. Pflug B, Tolle R. Disturbances of the 24-hour rhythm in endogenous depression and the treatment of endogenous depression by sleep deprivation. International Pharmacopsychiatry 1971; 6: 187-196.

27. Wu JC, Bunney WE. The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hypothesis. Am J Psychiatry 1990; 147: 14-21.

28. Vogel GW, Vogel F, McAbee RS, Thurmond AJ. Improvement of depression by REM sleep depri-vation. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 247-253.

29. Wehr ТА, Sach DA, Rosenthal NE. Sleep reduction as a final common pathway in the genesis of mania. Am J Psychiatry 1987; 144: 201-204.

30. WuJC, GillinJC, Buchsbaum MS, HersheyT.Johnson JC, Bunney WE. Effect of sleep deprivation on brain metabolism of depressed patients. Am J Psychiatry 1992; 149 (4): 538-543.

31. Leibenluft E, Wehr ТА. Is sleep deprivation useful in the treatment of depression? Am J Psychiatry 1992; 149:159-168.

Показания для назначения стабилизаторов настроения

Биполярное расстройство

Биполярное расстройство (маниакально-депрессивная болезнь) — очень своеобразное явление в медицине, представляет собой один из наиболее трудных терапевтических вызовов. Оно характеризуется приступами мании или гипома-нии, перемежающимися эпизодами депрессии. Незначительное число больных (приблизительно 1%) может испытывать только периодические маниакальные состояния (так нназываемая униполярная мания). Риск развития биполярного расстройства оценивается в 0,5-1%, а число вновь заболевших в течение года составляет 0,01% для мужчин и 0,01-0,03% для женщин [1]. Заболевание обычно проявляется впервые на третьем десятилетии жизни, но может развиться и позже. Последние публикации указывают, что оно может быть более распространено в подростковом возрасте, чем это считалось раньше [2].

Существует проблема в логике проведения научного разбора, поскольку заболевание состоит из эпизодов мании и депрессии или их сочетания. Эта проблема частично связана с тем, что депрессивная фаза фактически идентична униполярному депрессивному расстройству, а обсуждение ее лечения является более сложным. Более того, у больных с биполярным расстройством сначала развивается один или несколько депрессивных эпизодов и только вслед за этим появляются маниакальные или смешанные эпизоды. Таким образом, первоначальное появление депрессивного эпизода не означает обязательный диагноз униполярного депрессивного расстройства, особенно при указании в семейном анамнезе на родственников с биполярным расстройством. Мы придерживаемся мнения, что биполярное расстройство является заболеванием, отличным от униполярного, и залогом успешного его лечения, включая предотвращение любой из фаз, является применение препаратов -стабилизаторов настроения. Основным подтверждением самостоятельности этого заболе- /пЛ | вания является семейный анамнез биполярно- L » \ го расстройства (см. также разд. "Механизм дей- * ^ ствия" гл. 10).

Хотя основной акцент в этой главе делается на маниакальном состоянии, мы подчеркиваем, что взаимоотношение между манией и депрессией является ключом к пониманию биполярного расстройства. Так, депрессия может:

• Предшествовать эпизоду гипомании или мании.

• Смешиваться с признаками мании в рамках острого состояния (так называемый эпизод смешанного состояния).

• Следовать за гипоманиакальным или маниакальным состоянием.

• Встречаться как самостоятельный эпизод в рамках периодического течения заболевания, перемежаясь (не обязательно регулярно) с эпизодами гипомании или мании.

Эти обстоятельства имеют важное значение с точки зрения вопросов лечения, поскольку процесс терапии депрессивного состояния может провоцировать переход в маниакальную фазу или способствовать более злокачественному течению заболевания [3]. Таким образом, при возникшем предположении или уверенности в принадлежности данного состояния к биполярному расстройству наилучшим способом его лечения является назначение стабилизаторов настроения, часто в сочетании с антидепрессантами.

В этой главе мы концентрируем внимание на вопросах лечения мании, гипомании или смешанных состояний и прибегаем к разбору терапии депрессивных состояний только по мере необходимости. Более детальное обсуждение феноменологии депрессивного эпизода было проведено в гл. 6.

МАНИАКАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Мания характеризуется состоянием повы-шенного или раздражительного настроения с явлениями экспансивности и некоторыми другими симптомами на протяжении определенного периода времени [4]. Мания не ограничивается понятием эйфории, а является синдромом, который может возникать при различных заболеваниях и включать в себя эмоциональные нарушения, изменения поведения и мышления. К другим клиническим проявлениям этого синдрома обычно относят:

• Липерактивность.

• Ускоренная речь (речевой напор).

• Ускорение темпа мышления (полет идей).

• Переоценка собственной личности.

• Снижение потребности во сне.

• Повышенная отвлекаемость.

• Чрезмерное стремление к деятельности, которое может иметь для больного отрицательные социальные последствия [5].

Длительность острого нелеченного маниакального эпизода может составлять 4-13 месяцев (иногда и несколько дней, и несколько лет) [6].

Гипомания является менее выраженной формой маниакального состояния, которая обычно не сопровождается различными последствиями развернутого маниакального эпизода. К тонким индикаторам гипомании могут

ОТНОСИТЬСЯ:

• Период переключения в депрессивное состояние или из него.

• Повышение деятельности (до определенной степени продуктивной).

• Повышенная восприимчивость к различным внешним факторам.

• Неустойчивость возникающей симптоматики.

• Изменение отношения к близким, друзьям и другим окружающим.

Некоторые специалисты говорят о едином континууме от умеренных изменений при гипомании в познавательной сфере, восприятии и поведении до наиболее тяжелых проявлений при выраженной мании, вплоть до делириозно-го расстройства сознания, возникающего при длительном существовании маниакального состояния. Carlson и Goodwin, используя эту модель, описали различные стадии маниакального состояния и предложили дифференциально-диагностические критерии для каждой из стадий [7] (табл. 9.1). Такой подход позволяет охарактеризовать тяжесть эпизода и подобрать соответственно этому необходимое лечение.

В аналогичном ключе можно рассматривать различные уровни выраженности депрессивного состояния: непсихотическая — психотическая — с явлениями расстроенного сознания — депрессивный ступор.

Согласно DSM-IV, смешанные состояния являются результатом одновременного присутствия в клиническом состоянии выраженных маниакального и депрессивного синдромов.

Ведущие проявления маниакального синдрома

Повышенное настроение первоначально воспринимается как необычно хорошее, счастливое или веселое состояние, а позже — как выраженная эйфория. Оно часто сопровождается экспансивностью — явлением безудержного стремления к общению со всеми окружающими и вовлеченности во все окружающие обстоятельства. Вначале маниакальный больной воспринимает свое состояние как веселое и не оценивает его как болезненное. Чаще всего это веселье воспринимается людьми, близко его знающими, как чрезмерное. В более выраженных состояниях у больных могут развиваться бредовые представления относительно собственной значимости и возможностей.

Хотя повышенное настроение и является ведущим симптомом, однако первоначально у больных может развиваться раздражительность, чаще всего проявляю-щаяся при столкновении больного с какими-либо препятствиями. Иными словами, клиническое состояние может резко измениться, при этом эйфория мгновенно сменяется раздражительностью и гневливостью. Такие больные обостренно реагируют на критику и мгновенно начинают спорить и возмущаться даже в ответ на самые безобидные замечания. Для таких больных характерны оскорбительные высказывания, однако они редко прибегают к физическому насилию.

Goodwin and Jamison (1990) обобщают данные 14 исследований (в общем 751 больной) о частоте встречаемости характерных аффективных признаков в маниакальной фазе:

• Раздражительность 80%

• Депрессивное настроение 72%

• Эйфория 71%

• Лабильность аффекта 69%

• Экспансивность 60% [8]

Мы отметили появление депрессивного настроения у 75% таких больных, что вновь подчеркивает важность взаимодействия этих двух эмоциональных состояний при биполярном расстройстве.

Признаки психомоторного ускорения часто сопровождают эмоциональное расстройство и проявляются повышенной общительностью, включая попытки возобновления старых знакомств, быструю смену одного вида деятельности на другой и/или неадекватно повышен-ную сексуальную активность. В связи с явлениями переоценки собственной личности, необоснованного оптимизма и утраты рассудительных оценок, такие больные могут совершать траты неадекватно больших сумм денег, беспечно относиться к вождению автомобиля и быть вовлеченными в бессмысленные предпринимательские проекты. Такое поведение может носить характер дезорганизованности, яркости или даже причудливости (например, ношение ярких пестрых одежд со странными украшениями, нелепый, безвкусный макияж). Некоторые больные склонны пренебрегать собственным внешним видом.

Речь таких больных громкая и быстрая, перенасыщена шутками, рифмами, игрой слов, колкостями, ее очень трудно прервать. Эйфория часто сочетается с позерством и театральными жестами. При нарастании возбуждения воз-никают более выраженные нарушения ассоциативного процесса, что приводит в конце концов к инкогерентности речи, которая практически jge_ojjiiraaeTcirpe4H больного в состоянии обострения при шизофрении. Преобладание в состоянии больного раздражительности находит свое отражение в речи в виде многочисленных жалоб, враждебных комментариев и злобных тирад.

Goodwill и Jamison (1990) приводят частоту встречаемости поведенческих расстройств в рамках одного эпизода:

• Ускорение речи 98%.

• Чрезмерная разговорчивость 89%.

• Чрезмерное стремление к деятельности 87%.

• Уменьшение потребности во сне 81%.

• Гиперсексуальность 57%.

• Склонность к чрезмерным тратам 55% [9].

Хотя снижение потребности во сне часто является продромальным признаком маниакального состояния, однако больные попадают в поле зрения врача (с целью диагностики и лечения) тогда, когда их поведение приводит к серьезным последствиям (самоповреждения или другие причины, представляющие угрозу для жизни, необычное сексуальное поведение и значительные финансовые траты).

Симптомы, связанные

с маниакальным состоянием

Полет идей — это почти непрерывный поток ускоренной речи с резкими переходами с одной темы на другую, при котором понимание речи больного становится затруднительным. Идеи больного основываются на поверхностных ассоциациях, отвлечениях на внешние раздражители или на игре слов.

Отвлекаемость является часто встречающимся признаком и характеризуется быстрыми изменениями в содержании речи или поведения в ответ на незначащие внешние раздражители, такие как посторонние звуки или предметы.

Переоценка собственной личности мо-жет колебаться от некритичного отношения к своим поступкам до бредовых идей величия. Больной стремится давать советы в вопросах, которые не относятся к его компетенции и в которых он не разбирается. Такие больные, несмотря на обычные способности, настаивают на своих экстраординарных талантах (например, что они могут сочинять музыку, писать стихи, издавать книги или делать особые изобретения).

Лабильность аффекта характеризуется быстрым изменением настроения — от эйфории до злобного или подавленного настроения. Депрессивная симптоматика (например, плаксивость, угрозы самоубийства, бессонница и т. д.) может длиться минуты, часы или, очень редко, дни, иногда соче- & таясь или быстро чередуясь с признаками мании (например, смешанное состояние или дисфорическая мания).

Сниженная потребность во сне является частым продромальным признаком и характеризуется ранним пробуждением, значительным сокращением общего времени сна и, при тяжелых состояниях, бодрствованием в течение нескольких дней подряд без какого-либо чувства усталости.

психотические признаки, такие как бредовые идеи и галлюцинации, могут присутствовать при наиболее тяжелых эпизодах (депрессивных и маниакальных) и обычно соответствуют (конгруэнтны) по содержанию эмоциональному состоянию больного. В маниакальном состоянии чаще всего наблюдаются бредовые идеи преследования, а также религиозного и сексуального содержания. Идеи величия проявляются в убежденности в особых отношениях с Богом или известными личностями из мира политики, религии или искусства. Бредовые идеи преследования основаны на представлении больного о собственной избранности или значимости [10]. Галлюцинации могут быть слуховыми или зрительными и соответствовать эмоциональному состоянию больного [7].

Согласно DSM-IV, психотическая симптоматика разделяется на конгруэнтную и неконгруэнтную эмоциональному состоянию больного, однако подобное разделение остается во многом спорным. Pope и Lipinski (1978) показали, что "шизофреничес-кая" симптоматика наблюдается у 20-50% больных с маниакальным состоянием, однако у многих из этих больных она не была конгруэнтна эмоциональному фону [11]. Симптомы первого ранга по Шнайдеру, считающиеся патогномо-ничными для шизофрении, также наблюдались у значительного числа больных в состоянии мании [12,13].

Blumenthal и др. (1987) показали, что психотическая симптоматика в структуре унипо-лярного и биполярного расстройства чаще соответствует раннему началу заболевания и первичной госпитализации больного с аффективным расстройством [14]. Биполярному расстрой-ству соответствует в большей степени раннее начало заболевания вне зависимости от наличия психотической симптоматики. Далее авторы высказывают предположение, что депрессивное состояние с психотическими признаками должно быть отнесено, скорее всего, к биполярным расстройствам, с учетом данных о распространенности биполярного расстройства среди кровных родственников больных. На этом основании они формулируют понятие о прогностической взаимосвязи между психотичностью и биполярностью психических расстройств.

К вторичным признакам при биполярном расстройстве относятся:

• Частая смена работы.

• Частые переезды.

• Многократные женитьбы и разводы.

• Банкротства.

• Гиперсексуальность.

• Изменение самооценки.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОСТРОГО МАНИАКАЛЬНОГО ЭПИЗОДА

В США в таких классификациях, как Научные диагностические критерии (RDC) и DSM-IV, для текущего эпизода предложены четкие критерии включения и исключения [15, 16] (табл. 9.2). Оценка перенесенных эпизодов может осуществляться с помощью Перечня признаков аффективных расстройств и шизофрении — Анамнестический вариант (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia — Lifetime Version — SADL-L) или Структурированного клинического описания для DSM (Structured Clinical Interview for DSM) [17,18]. В некоторых странах для дифференцирования маниакального состояния от других расстройств используется стандартное Описание текущего состояния (Present State Exam - PSE) [19]. В табл. 9-3 представлен обзор различных вариантов клинического проявления биполярного расстройства в соотношении с диагностическими критериями DSM-IV [20] (см. также Приложения A, G и Н).

Биполярное расстройство I характеризуется наличием в анамнезе одного или нескольких эпизодов мании и одного или нескольких эпизодов смешанного аффективного состояния или депрессивного расстройства. Эта диагнос-тическая категория может затем подразделяться на маниакальное, гипоманиакальное, смешанное или депрессивное состояния.

Биполярное расстройство II определяется наличием в истории болезни как минимум одного гипоманиакального эпизода и как минимум одного эпизода депрессивного расстройства, но при этом никогда не отмечается наличие развернутого маниакального или смешанного состояния. В последних публикациях указывается на наследственный характер биполярного расстройства II типа, так как наибольший риск заболевания наблюдается в популяции родственников больных биполярным расстройством II типа, а не в популяции родственников больных биполярным расстройством I типа или униполярным расстройством [21]. Coryell (1987) поддерживает это положение, утверждая, что данное заболевание достаточно устойчиво феноменологически как при длительном наблюдении у одного больного, так и среди поколений родственников, несмотря на его недостаточную диагностическую надежность [22].

Больные с частой сменой фаз представляют наиболее тяжелую, резидентную к терапии подгруппу, которая характеризуется наличием как минимум четырех эпизодов (гипомании, мании, депрессии или смешанного состояния) в течение 12-месячного периода [23]. Bauer и др. (1990) проводили оценку гипотиреоидизма как фактора риска и показали, что среди 30 обследованных больных с частой сменой фаз у 23% был гипотиреоз I степени, у 27% — II степени и у 10% — III степени [24]. Хотя около 63% больных в этой выборке получали назначения лития карбоната или карбамазепина, процент больных с гипотиреозом I степени среди них был существенно выше, чем в общей популяции больных, принимавших в течение длительного времени препараты лития. Эти данные указывают, что гипотиреоз при биполярном расстройстве может быть фактором риска для развития состояния с частой сменой фаз и поддерживают гипотезу, что относительная тиреоидная недостаточность в ЦНС приводит к формированию подобной динамики болезни. Следовательно, внимательное отношение к возможному раннему выявлению признаков нарушения тиреоидной функции является обязательным элементом стандартного обследования больного.

Маниакальное состояние с явлениями дис-фории (не выделяется в DSM-IV) характеризуется "ощущением потери тонуса или темпа" и сопровождается жалобами на недомогание и подчеркивание качеств, характерных скорее для депрессивного, нежели для маниакального состояния. Post и др. (1989) обнаружили у значительной части маниакальных больных (46%) признаки выраженной или умеренной дисфо-рии, а также гневливости и тревоги [25]. Они также отметили связь между наличием дисфорических признаков в мании и состоянием частой смены фаз. Значительное число этих эпизодов коррелировало с двумя показателями тяжести состояния — пиком интенсивности эпизода и необходимостью госпитализации, в особенности у больных женщин. Уровень концентрации норадреналина в спиномозговой жидкости положительно коррелировал со степенью выраженности гневливости, депрессии и тревоги в течение эпизода. Однако такие же показатели содержания норадреналина были характерны и для других состояний, при которых тревога была ведущим признаком.

Смешанные маниакальные состояния могут характеризоваться как одновременное существование выраженных депрессивных и маниакальных симптомов, но не удовлетворяющие в полной мере критериям каждого в отдельности аффективного синдрома. Согласно данным Goodwill и Jamison, это может быть достаточно частым явлением [8]. Krasuski и Janicak (1994) провели обзор различных моделей, объясняющих взаимодействие между манией или гипо-манией и депрессией [26, 27]. Они отметили, что агрессивность и тревога могут быть важными компонентами, в^цополнении к дисфории, характеризующими смешанное состояние.

Циклотимия является умеренным проявлением классического биполярного расстройства, характеризующимся хроническим течением (2 года или более) с эмоциональным колебанием между умеренными депрессивными проявлениями и гипоманией, никогда не достигающими степени выраженности развернутого депрессивного или маниакального эпизода. Достаточно интересную концепцию субклинических и субсиндромальных аффективных расстройств предложил Akiskal (1987) [28]. Подобные состояния при проведении перекрестной диагностики нередко теряются в массиве других состояний, поскольку они характеризуются умеренными проявлениями биполярного расстройства, часто резкими переходами из одной фазы в другую, провоцируемыми время от времени применением антидепрессантов. Такие больные отличаются неумеренностью в межличностных взаимоотношениях и зачастую ошибочно относятся к категории больных с патологией личности (диагностическая ось II), с вытекающими отсюда рекомендациями длительной психотерапии, которая обычно бывает малоэффективной. Однако при правильной диагностике и назначении стабилизаторов настроения у этих больных можно добиться значительного улучшения состояния и социального функционирования.

Клинический пример: 29-летняя женщина была направлена на консультацию врачом-психиатром, который проводил с ней специализированную психодинамическую психотерапию на протяжении 10 лет. Основной проблемой у этой больной были постоянно возобновляющиеся конфликтные отношения с сотрудниками и непосредственными начальниками. В связи с чем она, в целом высококомпетентный работник, была вынуждена часто менять место работы. Согласно данным анамнеза, у нее никогда не наблюдалось развернутых депрессивных, маниакальных или гипоманиакальных состояний, но ее сложности практически всегда совпадали с периодическими состояниями раздражительности. В результате ей был пробно назначен литий при терапевтически достаточном уровне концентрации в крови. За не-сколько первых недель лечения ее конфликты с сотрудниками и начальством прекратились и на протяжении года, в течение которого она на-ходилась под наблюдением, не возобновлялись.

Дифференциальная диагностика при остром маниакальном состоянии

Биполярное расстройство может быть подразделено на первичное и вторичное. Последнее может развиваться вследствие различных соматических заболеваний, употребления психоактивных веществ, которые влияют на функцию или структуру головного мозга. Такой подход позволяет рассматривать маниакальное состояние как синдром, проявляющийся при различных патофизиологических процессах.

У больного без указаний в анамнезе на аффективные расстройства всегда необхо-димо разобрать возможные причины возникшего состояния. Диагноз маниакального состояния в рамках биполярного расстройства не выставляется в случае, если возникновение синдрома можно объяснить действием известных органических факторов, к которым можно отнести:

• Инсульт.

• Новообразования.

• Эпилепсию.

• Инфекционные заболевания (например, СПИД).

• Обменные и эндокринные нарушения.

• Употребление психоактивных веществ.

Следовательно, при подозрении на возможное влияние органических факторов на психическое состояние больного всегда необходимо проводить тщательное соматическое обследование и обеспечивать консультацию соответствующего специалиста.

Осложненное маниакальное состояние относится к понятию вторичного маниакального и характеризуется наличием раннее перенесенного или сопутствующего неаффективного психического расстройства и/или тяжелого соматического заболевания [29]. Таких больных можно разделить на две категории. Маниакальные больные с психическими осложнениями в прошлом редко поступали в стационар, отличались ранним развитием биполярного рас-стройства и совершали суицидальные попытки. В противоположность им у больных с соматическими осложнениями биполярное расстройство проявляется в более зрелом возрасте и имеет в клинической картине признаки органической патологии, а также они редко совер-шали в прошлом суицидальные поступки. .

Black и др. (1988) при ретроспективном анализе историй болезни 57 маниакальных больных показали, что больные с осложненным маниакальным состоянием хуже реагируют на лечение, чем больные контрольной группы с неосложненным маниакальным состоянием [29]. Они пришли к выводу, что, несмотря на адекватные назначения, результат лечения в этой группе не так ясен, как в группе больных без сопутствующих осложнений. Исследования с анализом историй болезни имеют существенные недостатки, однако их результаты говорят о возможности использования альтернативных схем лечения у подобных больных (см. также разд. "Альтернативные схемы лечения" гл. 10).

Сопутствующее употребление нарко-тических веществ и/или алкоголя среди больных с биполярным расстройством наблюдается чаще, чем в общей популяции населения. Это сопутствующее заболевание в последнее время все больше становится объектом внимания специалистов [30]. При этом необходимо решить следующие вопросы:

• Является ли маниакальный или депрессивный эпизод спровоцированным употреблением наркотических препаратов или алкоголя?

• Является ли сопутствующее употребление наркотиков или алкоголя элементом самолечения больного?

• Является ли текущий приступ биполярного расстройства и употребление психоактивных веществ только совпадающими по времени проявления?

Кроме того, сопутствующее употребление психоактивных веществ может:

• Затруднять интерпретацию имеющейся симптоматики.

• Ослаблять терапевтическое действие принимаемых лекарств.

• Вызывать осложнения при продолжительном лечении.

В заключение необходимо отметить, что сопутствующее употребление наркотических препаратов, в особенности мужчинами, страдающими биполярным расстройством, является предиктором завершенного суицидального поступка. Следовательно, распознавание и интенсивное лечение этого расстройства, осложняющего течение аффективных заболеваний, является очень актуальным. Обращение подобных больных к таким организациям как "Анонимные алкоголики", "Анонимные наркоманы", а также назначение некоторым из них налтрексона значительно снижает риск тяжелых осложнений.

Шизофреноподобные (шизофреноформные) расстройства могут проявляться симптоматикой, аналогичной признакам острого маниакального состояния. Данные семейного анамнеза и особенности личности больного могут помочь в дифференцировании их от истинных аффективных расстройств. Однако точный ди-агноз не может быть поставлен без динамического наблюдения за состоянием больного в течение определенного периода времени. Дифференциально-диагностическими критериями являются такие особенности маниакальных больных с биполярным расстройством (в отличие от больных шизофренией), как ускорение речи и мышления, переоценка собственной личности и интерес ко всем окружающим явлениям. Галлюцинации менее типичны для истинно маниакальных и депрессивных больных, а бредовые идеи у маниакальных больных чаще всего отличаются экспансивностью, религиозным содержанием и идеями величия. При этом они не занимают доминирующее место в состоянии маниакального больного, как у больных шизофренией.

Шизоаффективное расстройство, которое характеризуется признаками как шизофрении, так и аффективных расстройств, но никогда не удовлетворяет полностью критериям какой-либо из этих диагностических единиц, может представлять собой сложную диагностическую задачу. К дифференциально-диагностическим критериям относятся существование психотической симптоматики без сопутствующих аф-фективных приступов в какой-либо период заболевания на протяжении двух недель и наличие в другое время аффективных признаков в клинической картине болезни в достаточно существенной пропорции. В семейном анамнезе таких больных отмечаются указания на шизофрению и аффективные расстройства.

В одной из работ указывалось, что у шизо-аффективных больных преимущественно маниакального типа в семейном анамнезе в большей степени указывалось на биполярное расстройство у ближайших родственников, а больные с депрессивным типом в большей степени ассо-циировались с указаниями на шизофрению [31].

В процессе дифференциальной диагностики необходимо также рассматривать нарушения активности внимания и другие более выраженные патохарактерологические изменения. Например, в DSM-IV несколько критериев для пограничных расстройств личности совпадают с симптомами гипомании, включая:

• Импульсивность.

• Эмоциональную неустойчивость.

• Неадекватную гневливость или раздражительность.

• Неустойчивость в межличностных взаимоотношениях.

Некоторых больных с первоначальным диагнозом пограничного расстройства при дальнейшем наблюдении относят в нозологическую группу биполярного расстройства в виде либо атипичного проявления, либо субсиндромально-го течения. Peselow и др. (1995) подтвердили высокую коморбидность между биполярным расстройством и личностными расстройствами. Так, при исследовании 66 больных биполярным расстройством они установили, что состояние гипомании может усиливать существующие дисгармонические особенности личности [32].

В противоположность этому, у больных маниакальными состояниями формируется свой стиль межличностных взаимоотношений, выраженность которого меняется соответственно динамике болезненного состояния. Janowsky и др. (1974) показали отличия стиля общения маниакальных больных от стиля больных ши-зофренией или шизоаффективным расстройством [33]. С помощью разработанной шкалы Межличностного взаимоотношения в маниакальном состоянии они оценивали изменения личностных особенностей общения и предпо-ложили, что для таких больных наиболее характерно.-

• Вызывать гнев и раздражение персонала.

• Перекладывать ответственность на других.

• Своим поведением пытаться вызвать противоречия среди персонала.

• Пытаться пренебречь допустимыми границами поведения или режимом лечебного учреждения.

• Использовать существующие недостатки и уязвимые места окружающих их людей.

Janowsky и др. сделали вывод, что такое поведение не является признаком свойственных больному преморбидных особенностей личности, а относится к характеристикам самого маниакального состояния. Такие особенности поведения исчезают по мере формирования реакции на терапию литием [33].

ТЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ

Начало заболевания

Лонгитудинальные исследования указывают на существование объективных внешних провоцирующих моментов при возникновении первичных (депрессивного, маниакального или гипоманиакильного) эпизодов заболевания. С течением времени, однако, болезненные колебания настроения возникают спонтанно и их нарастающая частота и тяжесть не зависят от внешних факторов.

Adolph Меуег (1951) впервые предложил методы точной оценки динамики аффективного расстройства, которые позже были проиллю-стрированы Post и др. (1988) [34, 35]. Авторы рекомендовали подразделять эпизоды заболевания по степени выраженности на три уровня:

• С невозможностью осуществления социальных функций, что указывает на тяжелую степень депрессии или мании.

• Средняя степень тяжести, отражающая ухудшение в осуществлении трудовых и социальных функций.

• Умеренная выраженность, при которой имеющиеся аффективные и поведенческие расстройства не ведут к изменению функционирования.

Научное описание случая заболевания должно содержать характеристику эмоциональных расстройств, поведения больного и важные события его жизни, а также перечень назначавшихся медикаментозных средств и других видов терапии. Это помогает врачу:

• Обосновать соответствующий диагноз.

• Обнаружить провоцирующие психологические факторы.

• Сформулировать терапевтические рекомендации.

• Вести наблюдение за действием проводимого медикаментозного и психологического лечения.

Различия в возрасте первичного проявления болезни у женщин и мужчин были проанализированы Sibisi, который использовал для этого ежегодный британский статистический отчет о стационарных психически больных [36]. В этом плане после обобщенной оценки были отмечены одинаковые показатели госпитализации для обох полов. Некоторое превосходство в показателях госпитализации среди женщин среднего возраста можно отнести за счет большего жизненного опыта и большего желания получить специализированную помощь.

Период восстановления

Похоже, что больного биполярным расстройством в процессе выздоровления после перенесенного эпизода мании ожидает целый ряд возможных осложнений. Например, Lucas и др. (1989) при проведении ретроспективного линейного дискриминантного анализа 100 случаев перенесенных эпизодов мании (1981-1985) сообщили, что в ремиссии около 30% больных могут испытать в течение первого месяца последующее депрессивное состояние [37]. Большинство этих состояний являются преходящими и не требуют лечения. Подобный феномен можно было предсказать в 81% случаев в связи с указанием на циклотимические расстройства в прошлом или наличие депрессивных расстройств в семейном анамнезе, что в свою очередь свидетельствует в пользу наследственного характера биполярного расстройства.

Keller и коллеги (1986,1989) в своем катам-нестическом исследовании сообщают об уровне восстановления у 155 больных биполярным расстройством I типа [38, 39]. Все больные в процессе наблюдения пребывали в домашних условиях и получали различные варианты лечения после перенесенного эпизода болезни. Восстановлением считалось состояние больного без признаков болезни или с проявлением одного-двух признаков минимальной степени выраженности в течение восьми недель. Различным клиническим типам избранного эпизода (истинная мания, истинная депрессия, смешанное состояние или альтернирующее состояние) соответствуют различные уровни восстановления. В течение восьми недель процент больных, находившихся в состоянии выздоровления после перенесенного маниакального эпизода, составил 61%, депрессивного — 44% и для смешанных и альтернирующих состояний — только 33% (р = 0,05). При 1,5-годичном (в среднем) наблюдении за этими больными признаки болезни отмечались у 7% больных после перенесенного маниакального состояния в сравнении с 32% больных, перенесших эпизод со смешанным или альтернирующим состоянием. Группа больных, перенесших депрессивное расстройство, занимала промежуточное место с 22% случаев сохранения признаков болезненного эпизода. Исследователи пришли к выводу, что различные подтипы эпизодов болезни позво-ляют составить представление о возможном течении биполярного расстройства. К другим предикторам позднего выздоровления в плане различных подтипов перенесенных эпизодов относят:

• Для истинно маниакального состояния — крайне длительный маниакальный эпизод болезни, наличие нескольких эпизодов аффективных нарушений в прошлом и поступление в стационар.

• Для истинно депрессивного состояния — длительные предыдущие эпизоды болезни и перенесенные в прошлом неаффективные психические расстройства.

• Для смешанных и альтернирующих состояний — наличие эндогенной и психотической симптоматики.

Keller и другие (1986) были также удивлены тем, что 75% больных с состоянием неудовлетворительной ремиссии получали продолжительное время высокие дозировки лекарств [39]. Они пришли к выводу, что для больных со смешанными и альтернирующими состояниями характерно злокачественное течение болезни, которое требует подбора более эффективного лечения. Для раннего достижения ремиссии практический врач должен использовать наиболее интенсивное лечение с первых этапов развития эпизода болезни (продолжение обсуждения см. гл. 10).

Отдаленный прогноз и течение заболевания

В то время как биологические и генетические факторы, несомненно, играют важную роль, они не могут в полной мере объяснять все особенности течения бипо-лярного расстройства и определять его прогноз. Результаты долгосрочных наблюдений за течением заболевания достаточно противоречивы. Ellicott и др. (1990) в ходе 2-летнего лонгитудинального исследования изучали влияние внешних факторов на течение болезни у 61 амбулаторного больного с биполярным расстройством I и II типа [40]. Они показали существенную взаимосвязь между внешними об-стоятельствами и частотой обострений и рекуррентностью заболевания (в 4,53 раза риск выше у больных с высоким уровнем подверженности стрессовым воздействиям). В своих дальнейших исследованиях они пытались оценить действие и других факторов на течение болезни, в первую очередь адекватного лечения и соблюдения больным терапевтического режима.

Результаты этих исследований под-тверждают важность влияния социально-психологических факторов на течение за-болевания, предположительно имеющего биологическую основу. Практически это означает, что выявление и уменьшение действия психогенных факторов может способствовать предотвращению последу-ющих эпизодов заболевания.

Роль психотической симптоматики

Rosen и коллеги использовали метод структу-рированного интервью (шкала классификации признаков для аффективных расстройств и шизофрении взята за основу) при исследовании 89 биполярных больных. Они сопоставляли полученные клинические результаты и некоторые диагностические показатели с наличием психотической симптоматики в структуре маниакального состояния. В целом у маниакальных больных с психотической симптоматикой в структуре болезни результаты терапии были хуже в плане социального функционирования [41]. Harrow и др. (1986) оценивали на протяжении длительного времени наличие расстройств мышления у 34 больных с маниакальным состоянием, 30 больных шизофренией, 30 непсихотических больных и 34 здоровых лиц в качестве контроля [42]. В течение периода стационарного лечения у больных первых двух групп наблюдались выраженные расстройства мышления, которые в значительно редуцированной форме присутствовали на протяжении последующего года. При этом у больных с маниакальным состоянием такое уменьшение расстройств мышления носило более стабильный характер. При последующих клинических наблюдениях Harrow и др. (1990) отметили, что наличие психотического состояния не имело прогностического значения в плане возможных результатов лечения [43].

Coryell и др. (1990) также проводили лон-гитуднналъное исследование больных маниакальным состоянием с психотическими включениями [44]. 14 больных шизоаффективным маниакальным расстройством и 56 больных с маниакальным состоянием с психотическими включениями наблюдались на протяжении пяти лет. Среднее время, необходимое для формирования ремиссии от момента начала лечения, составило для первой группы 58,6 недель, а для второй — 36,2 недели. Обострение у шизоаффективных больных с маниакальным состоянием возникало раньше, чем в группе больных с психотической манией в рамках биполярного расстройства (в среднем 44,5 и 61,8 недель соответственно). Однако эти различия не сохранялись после развития второго эпизода болезни. В среднем время пребывания в стационаре шизоаффективных больных было в 2 раза больше, устойчивость психотической симптоматики в 4 раза выше и частота госпитализаций за период наблюдения в 5 раз выше, чем у больных психотической манией в рамках биполярного расстройства. Кроме того, у шизоаффективных больных существенно худшим было качество межличностного общения.

При обобщении данных этого и более ранних исследований Coryell и др. (1990) отнесли к основным предикторам возникновения устойчивой бредовой симптоматики следующие признаки:

• Значительная продолжительность эпизода болезни.

• Временное разделение между психотической симптоматикой и аффективным синдромом.

• Нарушение общения в подростковом возрасте [45].

Субсиндромальные аффективные симптомы

Fichtner и коллеги (1989) для оценки циклоти-мических колебаний настроения и особенностей социально-психологического приспособления наблюдали в течение четырех лет после выписки из стационара 38 больных с униполярным расстройством, 27 — с биполярным, 35 больных шизофренией и 27 — с другими психическими заболеваниями, а также 155 здоровых лиц в качестве контроля [46]. Все больные были в большей степени склонны к циклотими-ческим колебаниям настроения, чем лица в контрольной группе. Авторы пришли к выводу, что наблюдение за аффективной лабильностью и реактивностью может оказаться полезным в плане профилактики выраженных эмоциональных расстройств, а также предотвращения обострений неаффективных психотических расстройств.

Уровень смертности

Tohen и коллеги (1990) оценивали результаты терапии в процессе 4-летнего катамнестическо-го наблюдения 75 больных биполярным расстройством после выхода из маниакального состояния. Они оценили уровень смертности за этот период в 4% [47]. К предикторам возмож-ных неблагоприятных результатов лечения они отнесли:

• Низкий профессиональный статус до перенесенного эпизода.

• Указание на перенесенные в прошлом эпизоды болезни.

• Указания на признаки сопутствующего алкоголизма.

• Наличие психотической симптоматики.

• Наличие признаков смешанного состояния в последнем эпизоде биполярного расстройства.

• Принадлежность к мужскому полу.

• Наличие аффективных признаков в меж-приступном периоде (проявления недостаточной ремиссии) на протяжении 6-месячного периода наблюдения.

Улучшение прогноза связано с активным процессом переквалификации больного, активной профилактикой злоупотребления наркотическими веществами и алкоголем и интенсивными терапевтическими мероприятиями по мере возникновения депрессивной симптоматики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение необходимо подчеркнуть, что маниакальный синдром имеет признаки, которые наблюдаются и при других заболеваниях, таких как органические аффективные расстройства, шизоаффективные и шизофренопо-добные расстройства. Имеется также постоянная и тесная взаимосвязь между маниакальной и депрессивной фазами биполярного расстройства, которая в значительной степени влияет на диагноз, лечение и прогноз заболевания. Диагноз биполярного расстройства, маниакальной фазы устанавливается на основании существующих критериев включения и исключения, а также анамнестических сведений как в отношении самого больного, так и в отношении его близких родственников. Данные катамнестического наблюдения помогают в понимании клинических проявлений, а также социально-психологических факторов. Это способствует более раннему проведению терапии и соответственному предотвращению последствий этого заболевания.

Нам бы хотелось подчеркнуть важность адекватного лечения биполярного расстройства, так как каждый четвертый или пятый нелеченный (или леченный недостаточно) больной совершает суицидальную попытку в течение этого заболевания, в особенности в период де-прессивного или смешанного состояний. При этом заболевании увеличивается уровень смертности в связи с дорожными происшествиями и сопутствующими заболеваниями.

К сожалению, несмотря на существование эффективных способов терапии, современные эпидемиологические исследования показывают, что каждый третий больной получает недостаточное лечение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Weissman M, Boyd J. The epidemiology of affective disorders: rate and risk factor. Psychiatry Update 1983; 2:406-426.

2. Joyce PR. Age of onset in bipolar affective disorder and misdiagnosis as schizophrenia. Psychol Med 1984; 14: 145-149-

3. Solomon RL, Rich CL, Darko DF. Antidepressant treatment and the occurrence of mania in bipolar patients admitted for depression. J Affect Dis-ord 1990; 18: 253-257.

4. Altman E, Janicak PG, Davis JM. Mania, clinical manifestations and assessment. In: Howells JG, ed. Modern perspectives in the psychiatry of mood disorders. New York: Brunner/Mazel, 1989:292-302.

5. Tyrer S, Shopsin B. Symptoms and assessment of mania. In: Paykel ES, ed. Handbook of affective disorders. New York: Guilford Press, 1982: 2-23.

6. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 1990: 138.

7. Carlson GA, Goodwin FK. The stages of mania: a longitudinal analysis of the manic episode. Arch Gen Psychiatry 1973; 28: 221.

8. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 1990:31.

9. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: Oxford University Press, 1990: 36-37.

10. Taylor MA, Abrams R. Acute mania: clinical and genetic study of responders and nonresponders to treatments. Arch Gen Psychiatry 1975; 32:863.

11. Pope H, Lipinski J. Differential diagnosis of schizophrenia and manic depressive illness: a reassessment of the specificity of schizophrenia symptoms in the light of current research. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 811-828.

12. Carpenter WT, Strauss JS, Muleh S. Are there pa-thognomonic symptoms in schizophrenia?

An empiric investigation of Schneider's first-rank symptoms. Arch Gen Psychiatry 1973; 28: 847.

13. Taylor MA, Abrams R. The phenomenology of mania; A new look at some old patients. Arch Gen Psychiatry 1973; 29: 520.

14. Blumenthal RL, Egeland JA, Sharpe L, et al. Age of onset in bipolar and unipolar illness with and without delusions or hallucinations. Compr Psy-chiatry 1987; 28: 547-554.

15. Spitzer RL, Endicott J, Robins E. Research diagnostic criteria: rationale criteria: rationale and reliability. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 773.

16. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

17. Endicott J, Spitzer RL A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1978; 35: 837.

18. Spitzer RL, Williams JBW, Gibbon M, First MB. The structured clinical interview for DSM-III-R. 1: history, rationale and description. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 624-629.

19. Wing JK, Cooper JE, Sartorius N. Description and classification of psychiatric symptoms. Cambridge: Cambridge University Press, 1974.

20. Klerman G. The classification of bipolar disorders. PsychiatrAnnl987;17:13-17.

21. Dunner EL Stability of bipolar II affective disorder as a diagnostic entity. Psychiatr Ann 1987; 17: 18-20.

22. Coryell W. Outcome and .family studies of bipo-lar II depression. Psychiatr Ann 1987; 17: 28-31.

23. Dunner DL, Vijayalakshmy P, Fieve RR. Rapid cycling in manic depressive patients. Compr Psychiatry 1977; 18: 561-566.

24. Bauer MS, Whybrow PC, Winokur A. Rapid cycling bipolar affective disorder. I. Association with grade I hypothyroidism. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 427-432.

25. Post RM, Rubinow DR, Uhde TW, et al. Dysphor-ic mania: clinical and biological correlates. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 353-358.

26. KrasuskiJ S, Janicak PG. Mixed states: current and alternate diagnostic models. Psych Ann 1994; 24; 7.

27. Krassuski JS, Janicak PG. Mixed states: issues of terminology and conceptualization. Psych Ann 1994; 24: 6.

28. Akiskal HS. The milder spectrum of bipolar disorders: diagnostic, characterologic and pharma-cologic aspects. Psychiatr Ann 1987; 17: 32-37.

29. Black DW, Winokur G, Bell S, et al. Complicated mania: comorbidity and immediate outcome in the treatment of mania. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 232-236.

30. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the epidemiologic catchment area (EGA) study. JAMA 1990; 264: 2511-2518.

31. Mendlewicz J, Linkowski P, Wilmotte J. Relationship between schizoaffective illness and affective disorders or schizophrenia. J Affect Disord 1980; 2: 289-302.

32. Peselow ED, Sanfilipo MP, Fieve RR. Relationship between hypomania and personality disorders before and after successful treatment. Am ] Psychiatry 1995; 152: 232-238.

• Ранние признаки — атаксия, дизартрия, недостаточность координации [23].

• Умеренные признаки — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диапазоне 1,5-2,0 мэкв/л и характеризуются вялостью, тошнотой, нечленораздельностью речи и крупноразмашистым тремором.

• Средней степени выраженности — обычно возникают при концентрации препарата в крови в диапазоне 2,0-2,5 мэкв/л и чаще всего характеризуются выраженным тремором и другими расстройствами со стороны ЦНС, изменением ясности сознания вплоть до де-лирия, выраженной атаксией.

• Тяжелая выраженность — проявляется при уровне концентрации 2,5-3,0 мэкв/л и чаще всего характеризуются тяжелыми расстройствами сознания, спонтанными приступами тонического сокращения разгибателей конечностей, хореоатетозом, судорогами, комой и летальным исходом.

На ЭЭГ при этом наблюдается диффузное изменение медленных волн. Наиболее тяжелые состояния отравления возникают при острой передозировке препарата, при которой также наблюдаются и другие осложнения, такие как отек легких, пневмонии и сердечная аритмия.

Лечение острой передозировки препарата предполагает немедленную отмену лития и различные способы поддерживающей терапии, поскольку антидоты лития неизвестны. Первоначальные мероприятия, рекомендуемые Ayd (1988), включают:

• Лабораторные исследования концентрации лития, креатинина, электролитов и осмотич-ности плазмы крови.

• Промывание желудка.

• Мониторинг поступления и выведения жидкости.

• Получение сведений о количестве и времени приема лития.

• Оценка неврологического и психического статуса и обычная ЭЭГ [24].

При нормальной почечной функции все, что может требоваться, — это осторожное выжидание, тщательное наблюдение за клиническим статусом и периодическое определение концентрации лития в крови.

Целью должно являться выведение лития из системы кровообращения и восстановление электролитного баланса. Целесообразно применение рвотных средств, промывания желудка. Форсирование диуреза, перитонеальный диализ и гемодиализ применяются только при состояниях средней и тяжелой степени выраженности (при уровне концентрации лития в крови превышающем 2,5 мэкв/л). В большинстве случаев отравления, даже при тяжелых состояниях, прогноз благоприятный. Однако существует вероятность возникновения в незначительном проценте случаев необратимых изменений нервной системы и почек. Смертельный исход является результатом возникновения цир-куляторной или респираторной недостаточности.

Лекарственное взаимодействие

Существует несколько существенных вариантов лекарственного взаимодействия с литием, включая:

• Многие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон, сулиндак, напроксен, диклофенак, ибупрофен) могут повышать уровень концентрации лития.

• Диуретики — тиазиды могут повышать уровень концентрации лития.

• Индапамид — нетиазидный сульфонамидный диуретик может повышать уровень концентрации лития.

• Определенные антибиотики (например, тетрациклины для перорального приема) могут снижать клиренс лития через почки, приводя к увеличению его концентрации в крови и возможной интоксикации [25, 26].

• Другие препараты, такие как верапамил, кофеин, теофилин, аминофилин, усиливая выведение лития из организма, вызывают снижение уровня его концентрации в крови ниже терапевтического порога [14].

Анальгетики, такие как аспирин или ацета-минофен, и диуретик фуросемид являются средствами выбора, так как они не влияют на процесс реабсорбции лития.

Периодически публикуются данные о нейротоксических реакциях на литий как в виде монотерапии, так и в комбинации с антипсихотическими средствами, шрбамазептом, ве-рапамилом или метилдопой. Эти реакции чаще возникают у больных пожилого возраста (табл. 10.15). В то время как такие комбинации лекарственных средств часто бывают необходимы и обычно хорошо переносятся больными, здравый клинический смысл предполагает назначение только минимально терапевтически эффективных дозировок этих препаратов.

Проблема повышенного риска нейротоксических реакций при сочетании лития с антипсихотическими препаратами интенсивно обсуждается со времени опубликования сообщения Cohen и Cohen [27-30]. Возможные объяснения этому предполагают:

• Использование больших дозировок высокопо-тенцированных антипсихотических средств.

• Токсические уровни концентрации лития в крови.

• Появление дополнительного или синергичес-кого эффекта при использовании такой комбинации, что и повышает риск проявления нейротоксичности.

Литий. Нейротоксичность

Мозжечковые симптомы являются наиболее типичными неврологическими последствиями (включая тремор, сонливость, растерянность, дезориентировку, непроизвольные мышечные сокращения, атаксию, экстрапирамидную симптоматику и судорожные приступы)

К факторам риска относятся: Повышенная температура Состояния после операционных вмешательств Почечная недостаточность Ограничение поступления пищи и соли в организм Пожилой возраст Острая передозировка

Предрасполагающие сопутствующие медикаментозные назначения: Нейролептики Карбамазепин

Блокаторы кальциевых канальцев Мочегонные средства Метилдопа

Нейротоксичность может тесно соотносится с уровнем концентрации лития в спиномозговой жидкости

• Диагностическая ошибка при распознавании нейролептического злокачественного синдрома.

Такая комбинация лекарственных средств используется часто и является достаточно безопасной, однако наилучшей тактикой будет назначение минимально эффективных дозировок как нейролептиков, так и лития.

ДИВАЛПРОЭКС

Наиболее тяжелые осложнения терапии дивал-проэксом относятся к его влиянию на функцию печени, а описанные случаи смерти связаны с развитием печеночной недостаточности. Чаще всего это отмечалось у больных моложе 10 лет (большинство из них не достигало и 2-летнего возраста), которым назначалась комбинация из двух противосудорожных препаратов для купирования судорожного синдрома [31]. Последние исследования указывают на то, что такие осложнения возникают с частотой 1 на 40 000 больных [32]. Мы не знаем ни одного сообщения о развитии печеночной недостаточности у взрослого на фоне монотерапии дивалпроэксом. После определения исходного уровня функции печени необходимо повторное его исследование спустя несколько недель после начала ле-чения, а затем каждые 3-6 месяцев. Конечно, ценность этих сведений достаточно спорна, и, пожалуй, более важно, чтобы больной знал и умел распознавать ранние признаки развития печеночной недостаточности. К ним относятся:

• Снижение аппетита.

• Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота боли в животе), отечность (в первую очередь под глазами).

• Общее недомогание или сонливость.

• Легкость формирования синяков.

К наиболее типичным побочным явлениям, испытываемым больными, относятся тремор, тошнота и прибавка в весе (табл. 10.16-10.18). Тремор достаточно слабый, аналогичный тому, который возникает при терапии литием. Желудочно-кишечные признаки могут быть сведены к минимуму (или вообще не возникают) при применении новой формы выпуска препарата дивалпроэкс натрия [33]. Больные также должны стремится к сохранению одного и того же веса при проведении терапии ДВПК.

Женщины в детородном возрасте, принимающие дивалпроэкс, должны быть осведомлены о его возможном тератогенном действии (например, формирование spina bifida в 1-2% случаев) [34, 35].

В отличие от карбамазепина ДВПК не усиливает собственный метаболизм или обмен других лекарственных веществ, однако он может подавлять активность ферментных систем, ответственных за метаболизм других препаратов (например, КБЗ), что может приводить к увеличению уровня их концентрации в крови. Клиническое значение этого явления остается не совсем ясным [36]. При острой передозировке препарата может возникать коматозное состояние с летальным исходом. Предотвратить наступление подобных тяжелых осложнений можно с помощью гемодиализа и назначения налоксона [37, 38].

Побочные действия других лекарственных средств

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Эти вещества обладают таким профилем побочных свойств, который может приводить к развитию потенциально тяжелых осложнений (см. также разд. "Побочное действие" гл. 5). В частности, больные, страдающие аффективными заболеваниями и связанными с ними психотическими расстройствами, при назначении нейро-лептиков подвергаются риску развития поздней дискинезии и, возможно, нейролептического злокачественного синдрома [39]. Менее потенцированные препараты этой группы вызывают не столь значительные экстрапирамидные ре-акции, однако их применение связано с выраженным проявлением антихолинергического действия, чрезмерной седации и ортостати-ческих нарушений, а также со снижением психической активности, считающимся одной из основных причин отказа больных от приема медикаментов. Как уже отмечалось, терапевтическая комбинация лития с высоко потенцированными нейролептиками связана с повышенным риском возникновения нейротоксических реакций, однако вопрос о том, что является основным фактором в развитии этого осложнения остается открытым. В настоящее время вместо типичных нейролептиков все чаще используются новые препараты типа рисперидона и оланзапина.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

К наиболее важным побочным эффектам этих препаратов относятся чрезмерная сонливость, атаксия,риск возникновения синдрома отмены при резком прекращении назначений, а также жалобы больных на интеллектуальные и эмоциональные изменения (см. также гл. 12). Наиболее типичные нежелательные проявления лекарственного взаимодействия включают потенцирование действие алкоголя и других се-дативно-снотворных средств, которое является серьезной проблемой в отношении амбулаторных больных, страдающих биполярным расстройством, учитывая распространенность злоупотребления подобными препаратами этими больными (см. табл. 10.13-10.18 для сравнения с литием, а также другими небензодиазепино-выми антиконвульсантами) [40].

КАРБАМАЗЕПИН

КБЗ противопоказан больным с указанием в анамнезе на побочные гематологические реакции или подавление активности костного мозга в ответ на применение лекарственных средств, а также при непереносимости этого препарата или других трициклических веществ и/или при наличии дисфункции печени.

Апластическая анемия при назначении КБЗ встречается в 1 на 125 000 случаев и характеризуется уменьшением всех клеточных элементов крови вследствие подавления костного мозга [41,42]. Агранулоцитоз встречается значительно реже и обычно возникает в течение первых 2-3 месяцев лечения (но может возникать в любой период лечения). Лейкопения, в отличие от анемии и агранулоцитоза, встречается чаще, однако она не имеет существенных клинических проявлений и не ведет к серьезным последствиям. До начала лечения необходимо проводить общее исследование крови, однако не существует общепринятого мнения о частоте исследования крови в процессе терапии. При этом более важным представляется осведомленность больного о ранних признаках гематологической дисфункции — повышение температуры, ангинозные явления, общее недомогание и петехиальная сыпь. При возникновение этих симптомов больной должен немедленно прекратить прием назначений и обратиться к врачу.

Карбамазепин может также отрицательно влиять на функцию печени и поэтому исследование этой функции следует проводить до начала лечения, а в последующем каждые 6-12 месяцев.

К другим часто встречающимся побочным явлениям, связанным с применением карбама-зепина, относят желудочно-кишечные расстройства, седация, дерматиты, головокружение, атаксия и гипонатриемия (см. табл. 10.16-0.18). Тяжелые дерматологические реакции предполагают интенсивное терапевтическое вмешательство, в том числе и госпитализацию.

Лекарственное взаимодействие

Наибольшие сложности при применении карбамазепина связаны с его взаимодействием с другими лекарственными средствами в результате вызываемой им стимуляции цитохром Р450 (CYP 450) - системы микросомальных энзимов, участвующих в процессе окисления, что и при-водит к повышению интенсивности мета-болизма различных лекарственных веществ [43]. КБЗ обладает способностью влиять на собственный метаболизм. Таким образом, спустя несколько недель после начала лечения при адекватно подобранных дозировках может происходить снижение концентрации препарата в крови ниже терапевтического уровня, что может привести к возобновлению симптомов болезни [44]. Поэтому на первых этапах лечения карбамазепином необходимо достаточно часто проводить определение концентрации препарата в крови при одновременном постепенном наращивании дозировки.

Карбамазепин взаимодействует с большим количеством лекарственных веществ, которые часто используются вместе с ним в комбинированном лечении:

• КБЗ может снижать уровень концентрации в крови антипсихотических препаратов (напр., галоперидола) и пероральных контрацептивов.

• Определенные антиконвульсанты (например, вальпроевая кислота), эритромицин, пропок-сифен, циметидин, изониазид и блокаторы кальциевых канальцев (верапамил, дилтиа-зем) способны повышать концентрацию КБЗ до токсического уровня.

• Другие антиконвульсанты (фенитоин), барбитураты и примидон могут снижать уровень концентрации КБЗ.

Дополнительное назначение КБЗ больным, принимающим галоперидол (или другие антипсихотические препараты), может привести к дестабилизации их состояния и ухудшению клинических признаков, что в свою очередь потребует увеличения дозировки нейролептическо-го средства [45,46]. И наоборот, отмена КБЗ может вызвать повышение уровня концентрации нейролептика в крови, что приведет к возникновению существенных побочных явлений.

Другие осложнения

Поскольку Карбамазепин может проявлять те-ратогенное действие, необходимо осуществлять контроль концентрации оральных контрацептивов в крови и, вероятно, повышать их дозировки для предупреждения нежелательной беременности.

Острая передозировка КБЗ может быть смертельной, а к ее признакам относятся:

• Ранние признаки — сонливость и атаксия (11-15мг/мл).

• Агрессивность, психотическая симптоматика и хореоформные движения (15-25мг/мл).

• Судороги и коматозное состояние (25мг/мл) [47].

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Наиболее типичным побочным действием этих препаратов является гипотония и брадикардия, которые легко поддаются лечению, если больной не имеет кардиологической патологии. Dubovsky и др. наблюдали развитие тяжелой кардиотоксической реакции при назначении двум больным пожилого возраста верапамила в комбинации с литием [48]. У одного из них наблюдалась выраженная брадикардия с частотой 36 уд./мин, у другого в ответ на синусовую брадикардию развилась атриовентрикуляроная эктопия с последующим инфарктом миокарда. Комбинация верапамила или нифедипина с КБЗ может вызвать повышение уровня концентрации КБЗ в крови и соответственно проявление токсического эффекта последнего. Также нейротоксическая реакция возникает при комбинации верапамила или дилтиазена с литием.

Клонидин

Наиболее типичными побочными явлениями при применении клонидина являются гипотен-зия, сухость во рту, сонливость и дерматологические реакции. Проявления этих осложнений достаточно умеренные, но у больных в маниакальном состоянии с обычным АД гипо-тензивный эффект клонидина может оказаться достаточно выраженным. Высокие дозировки (например, 0,8-1,2 мг) препарата у некоторых больных могут вызывать парадоксальное возбуждение [49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Побочное действие препаратов стабилизаторов настроения обычно характеризуется умеренными клиническими проявлениями и легко поддается коррекции. Однако расширение выбора лекарственных препаратов, обладающих свойством стабилизировать эмоциональное состояние, значительно усложняет вопрос возможного лекарственного взаимодействия. Важность этой проблемы связана с влиянием на:

• Функцию печени

• Систему кроветворения

• Щитовидную железу

• Состояние беременности

Дополнительную сложность создает проблема лекарственного взаимодействия, так как эти препараты часто используются в комбинации друг с другом или с антипсихотическими средствами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Reisberg В, Gershon S. Side effects associated with lithium therapy. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 879-887.

2. Mitchell JE, Mackenzie ТВ. Cardiac effects of lithium therapy in man: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:47-51.

3. Janicak PG, Davis JM. Clinical usage of lithium in mania. In: Burrows GD, Norman TR, Davies B, eds. Antimanics, anticonvulsants and other drugs in psychiatry. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1987; 21-34.

4. Coppen A, Bishop ME, Bailey JE, Cattell WR, Price RG. Renal function in lithium and non-lithium treated patients with affective disorders. Acta Psy-chiatr Scand 1980; 62: 343-355.

5. Ausiello DA. Case records of the Massachusetts General Hospital-Case 17-1981. N Engl J Med 1981; 304: 1025-1032.

6. Hetmar 0, Bolwig TG, Brun C, Ladefoged J, Larsen S, Rafaelsen OJ. Lithium: long-term effects on the kidney: I. Renal function in retrospect. Acta Psy-chiatr Scand 1986; 73: 574-581.

7. Bowen RC, Grof P, Grof E. Less frequent lithium administration and lower urine volume. Am J Psychiatry 1991; 148:189-192.

8. Jefferson JW, Greist JH, Ackerman DL, Carroll JA. Lithium encyclopedia for clinical practice, 2nd ed. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1987.

9. Wood IK, Parmelee DX, Foreman JW. Lithium-induced nephrotic syndrome. Am J Psychiatry 1989; 146: 84-87.

10. Shopsin B. Effects of lithium on thyroid function; a review. Dis Nerv Sys 1970; 31: 237-244.

11. Jefferson JW. Lithium carbonate-induced hypo-thyroidism. Its many faces. JAMA 1979; 242 (3): 271-272.

12. Bauer M, Whybrow P. The effect of changing thyroid function on cyclic affective illness in a human subject. Am J Psychiatry 1986; 143:633-636.

13. Perrild H, Hegedaus L, Baastrup PC, Kayser L, Kastberg S. Thyroid function and ultrasonically determined thyroid size in patients receiving long-term lithium treatment. Am J Psychiatry 1990; 147: 1518-1521.

14. Weinrauch LA, Beloh S, d'Elia JA. Decreased lithium during verapamil therapy. Am Heart J 1984; 108: 1378-1380.

15. Kocsis JH, Shaw E, Stokes PE, et al. Neuropsycho-logic effects of lithium discontinuation. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 268-275.

16. Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M. Prospective studies on a lithium cohort. 3. Tremor, weight gain, diarrhea, psychological complaints. Acta Psychiatr Scand 1988; 78 (4): 434-441.

17. Garland EJ, Remick RA, Zis AP. Weight gain with antidepressants and lithium. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 323-330.

18. Jacobsen SJ, Jones K, Johnson K, Ceolin L, Kaur P, Sahn D, et al. Prospective multicentre study of pregnancy outcome after lithium exposure during first trimester. Lancet 1992; 339 (8792): 530-533.

19. Schou M. Lithium treatment during pregnancy, delivery, and lactation: an update. J Clin Psychiatry 1990; 51: 410-412.

20. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324(10): 674-677.

21. Schou M. What happened later to the lithium babies? Acta Psychiatr Scand 1976; 54:193-197.

22. Simard M, Gumbiner B, Lee A, et al. Lithium carbonate intoxication. Arch Intern Med 1989; 149: 36-46.

23. Colgate R. The ranking of therapeutic and toxic side effects of lithium carbonate. Psychiatric Bull 1992; 16 (8): 473-475.

24. Ayd FJ. Acute self-poisoning with lithium. Int Drug Ther News 1988; 23:1-2.

25. Ragheb M. The clinical significance of lithium-nonsteroidal anti-inflammatory drug interactions. J Clin Psychopharamacol 1990; 10: 350-354.

26. Gelenberg Af. Lithium and antibiotics. Biol Ther Psychiatry 1985; 8:46.

27. Kahn EM, et al. Change in haloperidol level due to carbamazepine—a complicating factor in combined medication for schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (2): 54-57.

28. Cohen Wf, Cohen NH. Lithium carbonate, haloperidol and irreversible brain dam-age. JAMA 1974; 230: 1283-1287.

29. Karki SD, Holden JMC. Combined use of haloperidol and lithium. Psychiatric Ann 1990; 20 (3): 154-161.

30. Goldney RD, Spence ND. Safety of the combination of lithium and neuroleptic drugs. Am J Psychiatry 1986; 143: 882-884.

31. Dreifuss FE, Santilli N, Langer DH, Sweeney KP, Moline KA, Menander KB. Valproic acid hepatic fatalities: a retrospective review. Neurology 1987; 37: 379-385.

32. Dreifuss FE, Langer DH, Moline KA, Maxwell JE. Valproic acid hepatic fatalities. II. U.S. experience since 1984. Neurology 1989; 39: 201-207.

33. Wilder BJ, et al. Gastrointestinal tolerance ofdi-valproex sodium. Neurology 1983; 33: 808-811.

34. Jeavons PM. Sodium valproate and neural tube defects. Lancet 1982; ii: 1282-1283.

35. Centers for Disease Control. Valproate: a new cause of birth defects—report from Italy and follow-up from France. MMWR 1983; 32:438-439.

36. Schnabel R, Rainbeck B, Janssen F. Fatal intoxication with sodium valproate. Lancet 1984; ii: 221-222.

37. Mortensen PB, Hansen HE, Pedersen B, et al. Acute valproate intoxication: biochemi-cal investigations and haemodialysis treatment. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1983; 21: 64-68.

38. Stelman GS, Woerpel RW, Sherard ES. Treatment of accidental sodium valproate overdose with an opiate antagonist [Letter]. Ann Neurol 1979; 6: 274.

39. Wolf ME, De Wolfe AS, Ryan JJ, et al. Vulnerability to tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 1985; 46: 367-368.

40. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the Epidemiologic Catchment Area (EGA) study. JAMA 1990; 264 (19): 2511-2518.

41. Hart RG, Easton JD. Carbamazepine and hemato-logical monitoring. Ann Neurol 1982; 11:309-312.

42. Joffe RT, Post RM, Roy-Byrne PP, et al. Hemato-logical effects of carbamazepine in patients with affective illness. Am J Psychiatry 1985; 142:1196-1199.

43. Baciewicz AM. Carbamazepine drug interactions. Ther Drug Monitor 1986; 8: 305-317.

44. Bertilsson L, Tomson Т Clinical pharmacokinetics and pharmacological effects of carbamazepine and carbamazepine-10,11-epoxide. Clin Pharma-cokinet 1986; 11: 177-198.

45. Arana GW, Goff DC, Freedman H, et al. Does car-bamazepine-induced reduction of plasma haloperidol-levels worsen psychotic symptoms? Am J Psychiatry 1986; 143: 650-651.

46. Jann MW, Ereshesfsky L, Saklad SR, et al. Effects of carbamazepine on plasma haloperidol levels. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:106-109.

47. Masland RL Carbamazepine: neurotoxicity. In: Woodbury DM, Perry JK, Pippinger CE, eds. An-tiepileptic drugs. New York: Raven Press, 1982; 521-531.

48. Dubovsky SL, Franks RD, Alien S. Verapamil: a new antimanic drug with potential interactions with lithium. J Clin Psychiatry 1987; 48: 371-372.

49. Hardy C, Lecrubier Y, Widlocker D. Efficacy of clonidine in 24 patients with acute mania. Am J Psychiatry 1986; 143:1450-1453

Показания для назначения анксиолитических и седативно-снотворных средств

С незапамятных времен люди искали способы исцеления от мучительного и выводящего их из строя чувства тревоги, а также пытались найти средства против бессонницы. В очень старых исторических документах зафиксировано, что анксиолитическое и снотворное действие алкоголя было открыто много столетий назад. С тех пор люди употребляют спиртные напитки в целях ослабления тревоги, напряженности и беспокойства, а также в качестве снотворного средства. Только в XIX ст. химики синтезировали бромиды и барбитураты и тем самым открыли эпоху неустанных попыток разработать препараты более безопасные и более эффективные, чем алкоголь.

Результатом этих усилий стало открытие мепробамата и бензодиазепинов, а в настоящее время таких препаратов, как небензодиазепи-новый транквилизатор — буспирон и снотворных средств, не относящихся к барбитуратам и бензодиазепинам, типа золпидема и зопикло-на. Современные анксиолитики и снотворные препараты по сравнению с традиционными обладают такой же эффективностью, менее выраженными побочными эффектами и меньшим риском летального исхода при случайной и намеренной передозировке. К сожалению, они не смогли полностью устранить опасность развития толерантности, зависимости и возникновения синдрома отмены, хотя они и не столь годятся для злоупотребления, чем их предшественники.

Несмотря на перечисленные достоинства, эти препараты следует назначать рассудительно. Бесконтрольность их использования представляет опасность для больного, а также может вести к злоупотреблениям врачебным положением, что служит основанием для лишения лицензии. Поэтому врач обязан знать все об основах фармакологии этих препаратов, а также показания к их назначению, дозировки и сроки их использования. Важно, чтобы достоинства и недостатки данных препаратов оценивались с одинаковой степенью внимания в плане показаний и ограничений к их применению.

Генерализованное тревожное расстройство

Одним из наиболее частых способов реагирования человека на важные события жизни является тревога. Она характеризуется страхом и предчувствиями, которые могут быть либо неопределенными, либо связанными с четко пред-ставляемыми внешними раздражителями. Эти явления всегда сопровождаются следующими соматическими признаками:

• Тахикардией, дрожанием, чувством стеснения в груди, потливостью

• Затруднением дыхания

• Тошнотой, поносом, кишечными коликами

• Сухостью во рту

Тревога может наблюдаться практически при любом психическом заболевании, а также достаточно часто встречается при различных органических расстройствах (например, гипертиреоз, гипогликемия, феох-ромоцитома, комплексные парциальные судорожные приступы, болезни дыхательной системы, острый инфаркт миокарда, передозировка кофеина, злоупотребление различными веществами).

Согласно данным эпидемиологического исследования (1990), тревога является одним из наиболее распространенных психических расстройств в Америке [1-6]. Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) является наиболее часто диагностируемым состоянием из одиннадцати основных категорий, указанных в "Руководстве по диагностике и статистике пси-хических заболеваний", 4-е издание (DSM-IV), хотя в действительности оно может встречаться реже, чем фобические и обсесивно-компуль-сивные расстройства (см. также Приложения А, и,КЛРиК).

До 1980 г. для описания состояний как хронического генерализованного тревожного расстройства, так и пароксизмальных приступов тревоги (панических атак) использовался термин "невроз тревоги". ГТР и паническое расстройство были впервые описаны как отдельные диагностические категории в DSM-III отчасти в связи с различиями в динамике этих состояний в ответ на доступные способы лекарственной терапии, т. е. реакция первого на бен-зодиазепины, а последнего — на антидепрессанты (см. гл. 13 для получения более детальных сведений о паническом расстройстве).

Согласно DSM-IV, отличием ГТР от преходящих состояний тревоги являются чрезмерная тревога и беспокойство (т. е. предчувствие или тревожное ожидание чего-либо, в отличие от DSM-III-R, где речь шла о неопределенном страхе и беспокойстве), присутствующие у больного большее число дней в течение как минимум шести месяцев и связанные с определенными жизненными событиями или занятиями больного (такими как работа или успеваемость в школе). При этом дополнительно предполагается, что больной не может справиться со своим беспокойством самостоятельно. Предлагается также набор из шести критериев, который яв-ляется более легким, надежным и логичным, чем 18 критериев в DSM-III-R. В настоящее время у больного должны определяться как минимум 3 или больше признаков из перечисленных ниже:

• Беспокойство, суетливость

• Повышенная утомляемость

• Затруднения в концентрации и сосредоточении

• Раздражительность

• Мышечное напряжение

• Нарушение сна

ГТР может быть диагностировано в сочетании с другими заболеваниями в рамках диагностической оси I (включая другие состояния тревоги), если при этом указывается на периодическое существование признаков ГТР при отсутствии признаков другого заболевания и свя-зи тревожных ожидании больного с симптомами другой болезни.

Проведенные немногочисленные катамне-стические исследования указывают на возможность существования болезни на протяжении многих лет с колебанием выраженности симптоматики, осложняющейся другими интеркур-рентными соматическими или психическими расстройствами [7]. Диагностика этого состояния по DSM-IV предполагает существование тревоги на протяжении как минимум шести месяцев, однако практические врачи часто относят к этой категории состояние больных, которое не соответствуют данному критерию, но типично во всех остальных отношениях [8]. Таким образом, очень важным, в дополнение к формализованным диагностическим критериям, является клиническое суждение и опыт врача при решении вопроса о нозологической самостоятельности наблюдаемого состояния тревоги, которое, с другой стороны, может быть начальным проявлением другого заболевания.

Суть дифференциальной диагностики при этом состоит в том, что практический врач должен представлять себе ГТР и другие тревожные расстройства как продолжительные, биологически обусловленные состояния, вызывающие выраженные болезненные переживания у человека, здорового во всех остальных отношениях, и нарушающие его жизнедеятельность. Эти критерии обязательно должны находить подтверждение в анамнезе больного. Это же подчеркивал Фрейд, когда он писал: "Уверенность в том, что любое невротическое явление может быть вылечено, связано с представлением обыва-теля, что невроз — это что-то случайное и необязательное, которое не должно существовать. В то время как это состояние является тяжелым, конституционально обусловленным расстройством, которое редко ограничивается несколькими приступами и может, как правило, продолжаться неопределенно длительное время или даже на протяжении всей жизни" [9].

При дифференциальной диагностике этого состояния необходимо учитывать расстройства вследствие употребления психоактивных веществ (такие как передозировка кофеина); расстройства адаптации с преимущественными признаками тревоги (не в полной мере соответствующие критериям ГТР и характеризующиеся наличием объективного социально-психологического стрессового фактора); а также психотические расстройства, расстройства приема пищи и аффективные расстройства, при которых признаки тревоги определяются основными проявлениями этих заболеваний.

Фобические расстройства

Все эти состояния характеризуются наличием тревоги (время от времени они также сопровождаются паническими приступами), нарушающей жизнедеятельность больного, и реакцией избегания, которые ассоциируются со следую-щими явлениями:

• Изолированным пространством или ситуацией, из которой нет выхода.

• Опасениями перед определенными объектами или ситуациями (например, страх высоты).

• Определенными социальными ситуациями или видами деятельности.

АГОРАФОБИЯ

Агорафобия — страх нахождения в местах или ситуациях, из которых возвращение обратно может оказаться затруднительным. Это также включает опасения больного по поводу внезапного развития состояний, напоминающих панические симптомы, появление которых сделают его несостоятельным (например, потеря контроля за мочеиспусканием, головокружение), а необходимая помощь в этой ситуации не может быть получена. Больной агорафобией часто:

• Стремится ограничивать свое передвижение.

• Нуждается в сопровождающем, находясь далеко от дома.

• Испытывает выраженную тревогу при столкновении с ситуацией, которой он опасается.

Агорафобия может сопровождаться паническим расстройством, но эпидемиологические данные свидетельствуют, что у большинства больных агорафобией либо ранее не отмечались симптомы панического расстройства, либо же наблюдаемые признаки не соответствуют критериям продолжительности панического расстройства [3]. Однако в последнее время вновь возникли сомнения в плане диагностики (т. е. у многих больных с агорафобией без указаний в анамнезе на наличие панического расстройства, тем не менее наблюдаются признаки, соответствующие специфическим фобичес-ким расстройствам) [10].

СОЦИАЛЬНАЯ ФОБИЯ

Социальная фобия заключается в постоянном страхе больного стать предметом обсуждения окружающими и/или в чувстве смущения и замешательства в ситуациях представления на людях, а также присутствия в общественных местах (например, неспособность отвечать на вопросы на публике, страх поперхнуться во время еды в присутствии посторонних). Попадание больного в ситуацию, которой он опасается, немедленно вызывает у него реакцию тревоги. В результате больной стремится избегать фо-бических ситуаций или переносит их с чувством выраженной тревоги. Следствием этого является нарушение социального функционирования такого больного (но при этом он не обязательно становится несостоятельным), а наличие этих необоснованных опасений причиняет ему значительные страдания. Обычно больной осведомлен о чрезмерности или необоснованности своих опасений. Диагноз не выставляется только на основании того, что человек стремится избегать общественных ситуаций, которые обычно требуют определенного эмоционального напряжения как, например, общественные выступления. При наличии заболеваний в рамках диагностической оси I или еще одного расстройства по оси II диагноз социальной фобии выставляется только в случа-ях, когда опасения больного не имеют отношения к этим состояниям. Социальная фобия, в прошлом одно из наименее изученных психических расстройств, стала предметом интенсивных научных исследований, результатом которых стало расширение наших знаний относительно его определения, этиологии, распространенности, патофизиологии, критериев оценки и лечения. При проведении дифференциального диагноза следует учитывать:

• Другие тревожные расстройства.

• Тревожное (уклоняющееся) расстройство личности.

• Генерализованное тревожное расстройство.

• Специфические виды фобий, характеризующиеся страхом специфических объектов или ситуаций, отличающимися от опасений подвергнуться обсуждению или быть смущенным.

• Агорафобия с паническим расстройством, характеризующаяся избеганием определенных ситуаций из-за страха возможного развития приступа паники (см. гл. 13).

• Тревожные сомнения в процессе какой-либо деятельности.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ (ИЗОЛИРОВАННЫЕ) ФОБИИ

Специфические фобии, называемые в прошлом простыми фобиями, характеризуются наличием выраженного, чрезмерного или необоснованного длительно существующего страха определенных объектов или ситуаций (таких как змеи, высота или гроза). При столкновении с раздражителями, являющимися предметом фобий, у больного мгновенно возникает состояние выраженной тревоги, которое он признает как чрезмерное или бессмысленное. Выраженность расстройства часто зависит от того, насколько часто в обыденной жизни встречаются объект или ситуация, вызывающие опасения или насколько легко их можно избегать. Диагноз болезни выставляется, только когда избегающее поведение нарушает обычный способ жизнедеятельности человека и его взаимоотношения с другими людьми или при наличии у человека выраженных переживаний по поводу имеющихся у него страхов. Дифференциальный диагноз может включать:

• Агорафобию с паническим расстройством

• Социальную фобию.

• Шизофрению или другие психотические расстройства, характеризующиеся избегающим поведением больного вследствие бредовых представлений.

• Посттравматическое стрессовое расстройство, характеризующееся избеганием ситуаций, ассоциирующихся с психотравмирующими обстоятельствами.

• Обсеесивно-компульсивное расстройство, ха-рактеризующееся избеганием ситуаций, ассо-циирующихся с грязью или загрязнением.

Психологические факторы, влияющие на соматическое состояние

Психологические факторы, влияющие на соматическое состояние прежде назывались психосоматическими (DSM-I) или психофизиологическими (DSM-II) расстройствами. Диагноз выставляется тогда, когда психологически значимые внешние факторы связаны по времени с началом или обострением объективно существующего органического заболевания (например, ревматоидный артрит) или известного патофизиологического процесса (например, мигрень). Это соматическое состояние не должно также соответствовать критериям соматоформного расстройства, которое проявляется соматическими симптомами, но без объективной соматической патологии.

Расстройства сна

Расстройства сна подразделяются на первичные нарушения (диссомнии и парасомнии); связанные с другими психическими расстройствами; связанные с соматическими заболеваниями; вызванные употреблением психоактивных веществ. Так же, как и состояния тревоги, расстройства сна могут наблюдаться время от времени у любого человека. Нарушения сна, так же как и тревога, могут проявляться в виде:

• Преходящего явления, связанного или не связанного с определенным раздражителем

• Следствия различных соматических и/или психопатологических состояний

• Первичного самостоятельного расстройства

Международная классификация расстройств сна приводит 88 типов расстройств, при которых бессонница является наиболее существенным признаком для многих из них [11]. DSM-IV подразделяет первичные расстройства на две основные группы: диссомнии, при которых рас-стройство в основном связано с количественными, качественными или временными нарушениями сна и парасомнии, при которых преобладающим расстройством являются патологические признаки во время сна.

ДИССОМНИИ

Первичная бессонница

Бессонница является наиболее типичной проблемой при расстройствах сна, но при этом она не считается болезнью, если наблюдается менее одного месяца.

Первичная бессонница характеризуется трудностью засыпания или поддержания состояния сна, а также отсутствием ощущения насыщения сном, несмотря на адекватную продолжительность сна, которые наблюдаются на протяжении как минимум одного месяца. Это расстройство причиняет выраженные страдания и приводит к ухудшению социального функционирования больных. Такое состояние недостаточности сна может наблюдаться на протяжении почти всей жизни как конституциональная особенность или может возникать в ответ на стрессовые влияния и продолжаться после дезактуализации этих факторов. В дневное время оно сочетается с чрезмерными опасениями больного о том, что он может заснуть на ходу и упасть, или о том, что он не сможет бодрствовать в рабочее время. Таким образом, тревога участвует в формировании порочного круга бессонницы, которая усиливается постоянным страхом ее повторного развития. Диагноз выставляется при условии, что это состояние не является одним из проявлений другого психического или соматического заболевания. Бессонница, связанная с органическим фактором, возникает при соматическом заболевании (однако не в связи с личностной реакцией на факт болезни), при употреблении психоактивных веществ или определенных лекарственных препаратов. Бессонница, связанная с другим психическим расстройством, может быть проявлением заболеваний в рамках диагностической оси I и II или следствием эмоцио-нальной реакции на факт соматического заболевания, представляющего угрозу для жизни больного.

Первичная гиперсомния

Это расстройство характеризуется чрезмерной сонливостью в дневное время на протяжении не менее одного месяца. Явление сонливости в дневное время не связано с недостаточным по времени сном в ночное время. К другим критериям этого состояния относятся наличие повышенной сонливости почти ежедневно на протяжении не менее одного месяца или указание на повышенную сонливость за более продолжительные промежутки времени в анамнезе больного, а также нарушение вследствие этого расстройства трудовых и социальных функций больного. Явление гиперсомнии также может быть классифицировано как первичное, как вторичное по отношению к другому психическому расстройству (например, шизофрении, аффективным нарушениям, расстройствам личности) или как вторичное по отношению к следующим органическим факторам:

• Злоупотребление различными психоактивными веществами.

• Длительное использование препаратов, обладающих снотворным действием (таких как седативные или антигипертонические средства)

• Апноэ имиоклонус во время сна

• Синдром беспокойных ног

• Нарколепсия

• Синдром Клейн—Левина

• Эпилепсия

• Гипотиреоз

• Шпогликемия

• Рассеянный склероз

• Органические психические расстройства

Диагноз не выставляется, если гиперсомния возникает только в рамках расстройства суточного ритма сна.

Нарколепсия — редко встречающееся состояние, которое может быть идиопатическим или следствием органического поражения ЦНС. Она характеризуется непреодолимыми приступами сонливости продолжительностью от 30 с до 20 мин и ускоренным появлением фазы быстрого движения глаз спустя 10 мин после начала сна. К дополнительным симптомам относятся каталепсия (кратковременные приступы слабости в отдельных группах мышц или временный паралич всей скелетной мускулатуры), которая провоцируется аффективными переживаниями и сопровождается приступами сонливости; паралич сна; гипнагогические или гипнопомпические галлюцинации. У 30% больных нарколепсией наблюдаются галлюцинаторные признаки, у них также отмечается большая, чем можно было бы предположить, частота сопутствующих психотических расстройств. Одним из объективных критериев диагностики нарколепсии является наличие при поли-сомнографическом исследовании уменьшения латентного периода сна (менее 10 мин) и учащение периодов быстрого движения глаз при отсутствии других патологических показателей [12].

Расстройства сна, связанные с дыханием, — состояния, представляющие угрозу для жизни больного в связи с нарушением функции дыхания, которое предполагает прекращение поступление воздуха через нос и рот (апноэ) и может длиться до 2 мин. Наиболее важным признаком является громкий храп. К нему также относится резкое уменьшение частоты и глубины дыхания и гиповентиляция. Описаны 3 формы расстройства сна, связанные с дыханием:

• Обструктивюеапноэвоврет<ж,зжшчак)-щееся в блокировании ротовой части глотки.

• Центральное апноэ во время сна, приводящее к недостаточности сокращения диафрагмы.

• Центральная альвеолярная гиповентиляция, которая чаще всего возникает у людей с избыточным весом.

Наиболее частые осложнения включают бессонницу и чрезмерную дневную сонливость в связи частыми пробуждениями в ночное время. При ЭЭГ исследовании во время сна наблюдается исчезновение или уменьшение медленных волн сна, а также раннее появление периода быстрого движения глаз. Расстройство в виде апноэ во время сна повышает риск сосудистых нарушений (инфаркт миокарда, инсульт), снижает уровень жизнедеятельности, ведет к увеличению дорожно-транспортного травматизма и является серьезной проблемой в личной жизни [13].

Нарушения суточного ритма сна

Это нарушение встречается при несовпадении режима деятельности — отдыха в сложившихся микросоциальных условиях с существующим у данного человека конституциональным цир-кадным ритмом сна—бодрствования. Описано четыре подтипа этого нарушения:

• Позднее засыпание.

• Нарушение, связанное с перемещением в другие часовые пояса.

• Нарушение, связанное со смещением графика работы.

• Неуточненное.

Диагноз расстройства нарушения ритма сна выставляется только тогда, когда имеющиеся жалобы соответствуют диагностическим критериям бессонницы или гиперсомнии. Выздоровление часто наступает после восстановления обычного режима сна и бодрствования.

ПАРАСОМНИИ

Эта группа нарушений характеризуется появлением патологических явлений во время сна и включает:

• Ужасы во время сна.

• Кошмары.

• Снохождение.

При этих состояниях больные жалуются скорее на сам факт появления этих признаков, нежели на их влияние на качество сна.

Кошмары

Это состояние, в прошлом известное как тревожные сновидения, заключается в ярких сновидениях, содержание которых связано с повторяющимися темами угрозы для жизни, безопасности или собственного достоинства. Вегета-тивные признаки беспокойства во время сновидения минимальны, так как это происходит во время фазы быстрого движения глаз. Однако вегетативная симптоматика появляется после внезапного пробуждения. Эти повторяющиеся пробуждения сопровождаются выраженной тревогой и невозможностью заснуть вновь. Сознание больного после пробуждения ясное, и он в состоянии описать свой сон. Диагноз не выставляется, если подобные сновидения можно связать с объективным органическим фактором (лекарственные назначения или соматическое расстройство). Например, при резкой отмене препаратов, подавляющих фазу быстрого движения глаз (например, трициклические антидепрессанты) происходит физиологическая активизация этих фаз и появляются рассматриваемые сновидения.

Ужасы во время сна

Это нарушение заключается в повторных мгновенных пробуждениях в течение первой трети ночного сна во время фаз без быстрого движения глаз, которые на ЭЭГ характеризуются активностью дельта-волн. Пробуждение может сопровождаться криком, выраженной тревогой и различными вегетативными проявлениями (например, тахикардия, учащенное дыхание и пульс, расширение зрачков, потоотделение). Проснувшийся человек выглядит при этом перепуганным, не вступает в речевой контакт и не реагирует на успокаивающие жесты. При этом больной не может полностью воспроизвести содержание сна, а указывает только на испытанное чувство ужаса. Диагноз не выставляется в случае, если известны объективные органические факторы (опухоль мозга, эпилепсия с приступами в ночное время), которые могут вызывать подобные явления.

Снохождение

Также, как и предыдущее расстройство, снохож-дение возникает во время фаз сна без быстрого движения глаз и ассоциируется с активностью дельта-волн на ЭЭГ. Оно заключается в сложных двигательных эпизодах, при которых больной вначале садится в постели и совершает монотонно повторяющиеся простые движения, затем он встает и может ходить, одеваться, закрывать и открывать окна и двери и пр. Его взгляд в это время пустой, он не в состоянии отвечать на обращение и его очень трудно разбудить. Психические качества его после пробуждения не нарушаются, хотя период перенесенного амнезируется. Диагноз не выставляется в случае, если известны объективные органические факторы, такие как эпилепсия, при которых могут возникать подобные явления. При дифференциальной диагностике следует учитывать психогенно возникающие фуги и сомнолетность.

ДРУГИЕ СОМАТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Седативно-снотворные средства могут использоваться как основные и дополнительные способы лечения при различных соматических состояниях. Определенные бензодиазепины используются при лечении судорожных расстройств (клоназедам), а также при премедика-ции в процессе общей анестезии (мидазолам) (см. гл. 14)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многочисленные расстройства, связанные с симптомом тревоги, а также нарушения сна пытались на протяжении многих лет лечить различными способами, как медикаментозными, так и немедикаментозными. В настоящее время наше понимание сути таких состояний становится все более четким, позволяя нам выделять те особенности, которые, в свою очередь, дают возможность выбора наиболее эффективного средства лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Myers JR, Weissman MM, Tischler GL, et al. Six month prevalence of psychiatric disorders in three communities. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 959-970.

2. Robins LN, Helzer JE, Weissman MM, et al. Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:949-958.

3. Regier DA, Narron WE, Rae DS. The epidemiology of anxiety disorders: the Epidemiologic Catchment Area (EGA) experience. J Psychiatr Res 1990; 24(Suppl2):3-14.

4. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidi-ty of mental disorders with alcohol and other drug abuse. JAMA 1990; 264: 2511-2518.

5. Blazer D, Hughes D, George U. Stressful life events and the onset of generalized anxiety syndrome. Am J Psychiatry 1987; 144: 1178-1183.

6. Helzer JE, Robins LN, McEvoy L. Posttraumatic stress disorder in the general population: findings of the Epidemiologic Catchment Area Survey. N Engl J Med 1987; 317:1630-1634.

7. Rickels K., Schweizer E. The clinical course and long-term management of generalized anxiety disorder. J din Psychopharmacol 1990; 10: lOls-HOs.

8. Barlow DH, Blanchard EB, Vermilyea JA, et al. Generalized anxiety and generalized anxiety disorder: description and reconceptualization. Am J Psychiatry 1986; 143:40-44.

9. Freud S. Introductory lectures on psychoanalysis. New York: Norton, 1977.

10. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

11. Diagnostic Classification Steering Committee. In-ternational classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association, 1990.

12. Rosenthal L, Krestevska S, Murlidhar A, et al. Reliability of sleep onset REM periods in narcolep-sy. Sleep Res 1992; 21: 254.

13. Douglas MJ. The sleep apnea/hypopnea syndrome and snoring. Br Med J 1993; 306:1057-1060.

Терапевтическое применение анксиолитических и седативно-снотворных средств

История вопроса

На протяжении многовекового поиска средств, которые могли бы облегчить такие страдания, как тревога и бессонница, человечество прошло путь от использования алкоголя и опиатов до синтеза бромидов и барбитуратов. Однако их общим недостатком являются ограниченные возможности применения, которые в некоторых случаях могут представлять серьезную угрозу для жизни больного. К основным недостаткам большинства этих средств относятся:

• Быстрое развитие толерантности к их терапевтическому действию.

• Тяжелые осложнения.

• Высокий риск формирования зависимости.

• Потенциальная смертельность при передозировке.

Мепробамат (сложный эфир бикарбамата) впервые появился на рынке в начале 50-х годов и, по первоначальному мнению, обладал лучшими качествами, чем барбитураты. Вскоре, однако, выяснилось, что он имеет такие же недостатки, как и его предшественники.

Бензодиазепины (БЗД), введенные в практику почти 30 лет назад, стали выдающимся достижением, так как у них значительно меньше недостатков, чем у предшествующих седа-тивно-снотворных средств; они эффективны при широком спектре заболеваний, безопасны в комбинации с другими препаратами (кроме других седативных препаратов), а также при их передозировке; выраженность их побочного действия умеренная. Поэтому БЗД сразу стали и по сей день остаются одной из наиболее широко применяемых во всем мире групп препаратов.

Однако БЗД постоянно являются предметом обсуждения в плане их чрезмерно широкого применения, ошибочного назначения и злоупотребления. Так, в настоящее время большинство больных, принимающих БЗД, члены их семей и их врачи немедленно задались бы вопросом о том, не является ли прием этих препаратов свыше нескольких недель злоупотреблением. Правда, последние обзоры свидетельствуют в пользу первоначальных заключений о том, что длительное применение этих препаратов не сопровождается приемом неадекватных дозировок и формированием поведенческих стереотипов по добыванию этих лекарств (например, поддержание высоких дозировок и их наращивание; стремление получить лекарства от разных врачей или незаконным способом) [1-6]. Хотя формирование этих явлений и не исключено, однако следует различать употребление БЗД с токсикоманической целью от применения их с терапевтической целью. В первом случае почти всегда можно обнаружить зло-употребление и другими препаратами или наркотиками и алкоголем; стремление достичь с помощью БЗД эйфорического эффекта или потенцировать эффект других препаратов (обычно незаконных), предпочтение перед другими препаратами в том случае, когда это возможно.

Напротив, большинство больных (хотя у них и могут появиться признаки зависимости), принимающих постоянно на протяжении 4-6 недель БЗД:

• Не пьют алкогольных напитков в больших количествах, чем это принято в их социальном окружении.

• Не имеют указаний в анамнезе на явления зависимости от других препаратов.

• Не стремятся к злоупотреблению БЗД.

• Не принимают дозировок больших, чем предписанные им.

• Обычно стремятся к снижению дозировок для предотвращения "привыкания".

• Способны достаточно легко перенести отмену препарата без необходимости прибегать к другому препарату, вызывающему зависимость (табл. 12.1).

Необходимо еще раз подчеркнуть важ-ность подобного разграничения для того, чтобы в дальнейшем не путать преимущества и недостатки терапевтического использования БЗД с их злоупотреблением.

Появление буспирона (небензодиазепино-вого азапирона) и золпидема (имидазопириди-на) является свидетельством попыток создания препаратов не менее эффективных, чем БЗД но не обладающих нежелательным побочным действием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ayd FJ Jr. Benzodiazepines: dependence and withdrawal. JAMA 1979; 242: 1401-1402.

2. Woods JH, Katz JL, Winger G. Abuse liability of ben-zodiazepines. Pharmacol Rev 1987; 39:251-413.

3. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

4. Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161-167.

5. Garvey MJ, Tollefson GD. Prevalence ofmisuse of prescribed benzodiazepines in patients with primary anxiety disorder or major depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1601-1603.

6. Gelenberg AJ, ed. The use of benzodiazepine hypnotics: a scientific examination of the clinical controversy. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 1-87.

Механизм действия

В 1977 году были идентифицированы и локализованы в ЦНС бензодиазепиновые рецепторы. Было показано, что они неразрывно связаны с у-аминомаслянной кислотой (ГАМК) — одним из основных ингибиторов центральных нейро-трансмиттерных систем, который наиболее активен в следующих образованиях:

• Звездчатых ингибиторных вставочных нейронах в коре полушарий.

• Стриарных афферентных путях к globus pallidus и substantia nigra.

• Клетках Пуркинье в мозжечке.

ГАМК рецепторы соединены также с канальцами ионов хлора. При соединении ГАМК со своими рецепторами происходит открытие канальцев и ионы хлора поступают внутрь нейрона, делая последние устойчивыми к возбуждению. ГАМК оказывает действие на два физио-логически и фармакологически различных класса рецепторов - ГАМКА и ГАМКБ. Хотя ГАМКБ рецепторы нечувствительны к бензоди-азепинам и барбитуратам, однако эти лекарства соединяются в месте действия с ГАМКА рецепторами, которые связаны, но отличаются от мест распознавания ГАМК. Бензодиазепины повышают способность к связыванию этих мест распознавания ГАМК и в конечном счете потенцируют ингибиторное действие. Барбитураты, по всей видимости, взаимодействуют непо-средственно с канальцами ионов хлора, увеличивая в 4-5 раз время, в течение которого они остаются открытыми. Существуют данные, что действие алкоголя частично также осуществляется путем усиления функции ГАМКА рецепто-ров [1].

ФАРМАКОЛОГИЯ

Конкретные представители группы бензодиазе-пинов в связи с различиями в их химической структуре, отличаются друг от друга по признаку потенции на 1 мг, продолжительности действия, особенностям и частоте проявления побочного действия (табл. 12.2). Эти различия позволяют выбирать определенный БЗД, который в наибольшей степени показан конкретному больному.

БЗД, являясь непрямыми агонистами ГАМК, усиливают ее действие. В головном мозге существуют два подтипа бензодиазепиновых рецепторов — BZ] (тип 1 или омега 1) BZ2 (тип 2 или омега 2). Периферические бензодиазепиновые рецепторы (омега 3) в изобилии представлены в различных периферических тканях. Существуют три типа лигандов: агонисты (например, диазепем), которые по своим свойствам являются транквилизаторами и антиконвульсантами, антагонисты (например, флумазенил), которые являются нейтральными веществами и обратные агонисты (например, FG 7142), которые проявляют анксиогенные и проконвуль-сивные свойства. Высокая плотность БЗД рецепторов наблюдается в миндалевидном теле, что указывает на его роль как важного места действия анксиолитичес-ких препаратов.

В ходе одной из работ назначались обратные агонисты, которые вызывали у испытуемых тревогу, ужас, холодный пот, тремор, ажитацию, чувство страха приближающейся смерти и "мучительное чувство внутреннего напряжения" [2]. Антагонистам БЗД, очевидно, свойственна низкая активность, но они могут проявлять действие и как агонисты, и как обратные агонисты [3]. Известно, например, что они могут купиро-вать тревогу, возникающую после отмены БЗД или алкоголя, а также устранять возникающие после применения БЗД амнестические расстройства [4-7].

Данные этих работ по изучению функций комплекса бензодиазепиновых и ГАМК рецепторов, свидетельствуют о важнейшей роли этого субстрата в нейробиологических механизмах формирования феномена тревоги. Другие сис-темы, включая норадренергическую и серото-нинергическую, а также некоторые пептиды и гормоны, тем не менее также могут играть в этом свою роль [1].

ОСНОВНЫЕ ПОДГРУППЫ

БЗД можно распределить на три основные подгруппы:

(a) 1,4 БЗД — содержат атомы азота в диазе-пиновом кольце в позиции 1 и 4. В эту подгруппу входит большинство терапевтически важных препаратов (бромазепам, хлордиа-зепоксид, клоназепам, клоразепайт, диазе-пам, флунитразепам, флуразепам, лоразе-пам, лорметазепам, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам);

(b) 1,5 БЗД - содержат атомы азота в диазе-пиновом кольце в позиции 1 и 5. Представителем этой подгруппы является клобазам;

(с) трициклические БЗД — часто состоят из 1, 2. 4 БЗД ядра и соединенного с ним в позиции 1 или 2 дополнительного кольца. Представителями этой подгруппы являются альпразо-лам, адиназолам, лопразолам и триазолам. 3. Существует также другая группа диазепи-нов, характеризующаяся замещением бензольного кольца другими тиено- или пиразоло-ге-тероароматическими образованиями. В отношении большинства веществ этого типа в настоящее время проводятся интенсивные науч- с ные исследования. Доступными сегодня пред-ставителями этого типа являются бротизолам и тиенодиазепин. Фармакологическое действие препаратов обеих групп сопоставимо. Поэтому, с клинической точки зрения, эти обе группы 6. диазепинов можно рассматривать как "БЗД".

ЛИТЕРАТУРА

1. Zorumski CF, Isenberg KE. Insights into the struc- 7. ture and function of GABA-benzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991; 148:162-163. Dorow R, Horowski R, Paschelke G, et al. Severe anxiety induced by FG-7142, a beta-carboline lig-and for benzodiazepine receptors. Lancet 1983; 2: 98-99-Handley SL. New directions in benzodiaze-pine research. Curr Opin Psychiatry 1989; 2: 59-62. File SE. Chronic diazepam treatment: effect of dose on development of tolerance and incidence of withdrawal in an animal test of anxiety. Hum Psychopharmacol 1989; 4: 59-63. File SE. Zharkovsky A, Hitchcott PK. Effects of nitrendepine, chlordiazepoxide, flumazenil and baclofen on the increased anxiety resulting from alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16: 87-93-Dorow R, Berenberg D, Duka T, et al. Amnestic effects of lormetazepam and their reversal by the benzodiazepine antagonist Ro 15-1788. Psycho-pharmacology 1987; 93: 507-514. Gentil V, Gorenstein C, Camargo CHP, et al. Effects of flunitrazepam on memory and their reversal by two antagonists. J Clin Psychopharmacol 1989; 9:191-197.

Терапия генерализованного тревожного расстройства

Целый ряд лекарственных препаратов обладает противотревожным действием, однако для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР) чаще всего используются БЗД, поэтому они являются предметом рассмотрения в этой главе. Кроме того, в ней будут рас-смотрены альтернативные схемы лечения, а также терапия расстройств, при которых использование БЗД является малоэффективным. На рис. 12.1 обобщена дифференциальная диагностика различных состояний тревоги и соответ-ствующие терапевтические схемы.

АКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

В ходе нескольких контролированных исследованиях проводилась оценка эффективности БЗД в терапии ГТР. Во всех исследованиях указывается, что эти анксиолитики вызывают у многих больных быструю редукцию симптоматики. При этом наибольшее улучшение отмечается в течение первой недели лечения [1]. Тем не менее эти оценки не были абсолютно одинаковы, а некоторые исследователи не обнаружили разницы между БЗД и плацебо [2]. В целом, согласно сообщению Rickels (1978), при-близительно у 35% больных наблюдается выраженное улучшение, у 40% — умеренное и у 25% состояние остается без изменений [3].

Состояние больных, у которых реакция на терапию БЗД по данным Rickels была наилучшей, имело следующие особенности:

• Острая, выраженная тревога.

• Состоянию предшествовала стрессовая ситуация^).

• Незначительная выраженность депрессивной симптоматики и отсутствие проблем в межличностном общении.

• Отсутствие указаний на подобное лечение в прошлом или указания на положительные результаты аналогичного лечения в прошлом.

• Уверенность в излечении.

• Положительное отношение к медикаментозному лечению.

• Понимание психологических причин возникновения болезненного состояния.

• Появление признаков улучшения состояния в течение первой недели лечения [4, 5].

Существует также представление о том, что у многих больных положительный терапевтический эффект БЗД достигается только при назначении их на непродолжительный период. В ходе одного исследования у 50% больных, леченных на протяжении шести недель диазепа-мом (15-40 мг/сут), достигнутое состояние улучшение сохранялось при последующем назначении плацебо на протяжении восемнадцати недель [6]. Во время другого исследования у 70% больных состояние улучшения, достигнутое при назначении в течение четырех недель лоразепама или клоразепайта, поддерживалось при дальнейшем назначении плацебо в течение двух недель [7]. Даже у больных с хроническими состояниями тревоги кратковременное назначение БЗД (4-6 недель) оказывает положительный эффект [8]. Во многих случаях, несмотря на то что прекращение медикаментозной терапии может вызывать обострение тревоги, эти симптомы имеют непродолжительный характер, функционально незначительны и не требуют возобновления лечения [9].

При острых состояниях тревоги, ГТР и других расстройствах, связанных с тревогой, терапия БЗД должна проводиться с использованием наименьших возможных дозировок и по возможности в самые короткие сроки. Дозировки препаратов должны быть скорее гибкими, нежели фиксированными, а время приема может меняться в зави-симости от времени усиления клинической симптоматики, а не строго соответствовать какому-то одному расписанию. Часто для купирования ситуационно возникшего эмоционального напряжения БЗД назначают на 1-7 дней, хотя для лечения клинически значимого состояния тревоги, возникшего как реакция на определенную ситуацию, может понадобиться назначение БЗД на 1-6 недель [10].

ДОЛГОСРОЧНАЯ ТЕРАПИЯ

Тревожные расстройства часто являются про-должительными биологически обусловленными состояниями, причиняющими тяжелые страдания и нарушающими жизнедеятельность человека, здорового во всех остальных отношениях. Это же подчеркивал Фрейд, когда писал: "Уверенность в том, что любое невротическое явления может быть вылечено, связано с представлением обывателя, что невроз — это что-то случайное и необязательное, что не должно существовать. В то время как это состояние является тяжелым, конституционально обусловленным расстройством, которое редко ограничивается несколькими приступами и может, как правило, продолжаться неопределенно длительное время или даже на протяжении всей жизни" [11]. Для получения оптимального терапевтического эффекта в силу продолжительности этих расстройств часто требуется длительное назначение медикаментозных средств. При показанное™ длительной терапии БЗД клинические правила диктуют обязательность периодической повторной оценки их эффективности, безопасности и необходимости. Это в существенной степени позволяет снизить риск проявления отрицательных факторов долгосрочного лече-ния БЗД.

При этом можно указать на следующие данные:

• Большую часть продаваемых в США (и, возможно, во всем мире) анксиолитических (и снотворных) БЗД потребляют больные, которые принимают эти препараты продолжительное время.

• Около 80% снотворных препаратов покупают люди, которые принимают их ежедневно на протяжении четырех месяцев и более.

• Число людей, принимающих анксиолитичес-кие (и снотворные) препараты продолжительное время, за последние годы существенно возросло, несмотря на то что терапевтическая эффективность долгосрочного приме-нения этих средств до сих пор не установлена [12].

К сожалению, при продолжительной курсовой терапии тревожных расстройств с помощью БЗД, хотя и необходимой, эффективной и до определенной степени безопасной, возникает ряд существенных проблем, особенно при назначении этих препаратов больным пожилого возраста. Эти проблемы включают чрезмерную дневную сонливость, снижение познавательных функций и изменение ясности сознания, психомоторные расстройства и повышенный риск падений, парадоксальные реакции, депрессии, появление признаков интоксикации даже при терапевтических дозировках, амнестические расстройства, нарушения дыхания, признаки злоупотребления препаратами и формирование зависимости, а также возможное развитие признаков синдрома отмены.

Таким образом, клиническое суждение имеет важнейшее значение при принятии решения о продолжении анксиолитической терапии БЗД свыше 4-6 недель. Хотя продолжение терапии и может обеспечивать поддержание достигнутого улучшения, однако оно вряд ли позволяет добиться еще большего улучшения клинического состояния [13]. Для снижения вероятности возникновения побочных эффектов и формирования явлений синдрома отмены (см. обсуждение ниже) многие американские ученые рекомендуют ограничивать время назначения БЗД четырьмя месяцами или меньше, а британские руководства предлагают более жесткие реко-мендации, указывая, что применение БЗД не должно превышать 2-4 недели [14]. Затяжной характер тревожных расстройств и вероятность возникновения рецидива после прекращения лечения позволяют предположить, что некоторым больным может быть показано продолжи-тельное лечение [6, 9,10].

Данные контролированных исследований относительно эффективности долгосрочной терапии БЗД весьма ограничены. В одном двойном слепом исследовании оценивалась эффективность терапии больных хроническими тревожными расстройствами диазепа-мом (15-40 мг/сут) на протяжении до 22 недель. Диагностика проводилась согласно критериям DSM-III [15]. У половины больных, которые были переведены на прием плацебо, наблюдалось очень медленное возобновление первичной симптоматики. Эти результаты означают, что терапия диазепамом может быть эффективной на протяжении как минимум 22 недель. Эффективность клоразепайта на протяжении шести месяцев изучалась в ходе другого исследования [16]. Хотя контролированные исследования эффективности БЗД при назначении свыше шести месяцев не проводили, однако тот факт, что продолжительное назначение препаратов редко сопровождается наращиванием дозировок, позволяет предположить, что терапевтическая эффективность транквилизатора сохраняется в процессе длительного применения [17-22]. Имеются, однако, свидетельства, что часть больных, длительное время принимающих БЗД, используют его не столько в терапевтических целях, сколько, испытывая лекарственную зависимость, принимают препараты с целью предотвращения субъективно неприятных признаков прекращения назначений.

Как справедливо замечает Griffiths: "В то время как большинство людей, принимающих бен-зодиазепины, делают это в течение относительно короткого периода времени (менее одного месяца), большая часть отпускаемых лекарственных средств потребляется людьми, принимающими их длительное время по таким показаниям, при которых эффективность применения препарата не установлена и для которых не существует общепринятых рекомендаций использования БЗД" [12]. В доказательство своей позиции Griffiths цитирует результаты опроса населения США 1990 г., которые показывают, что 25% людей, принимавших в предыдущий год анксиолитики (прежде всего БЗД), сообщили, что они принимают эти лекарства ежедневно на протяжении двенадцати месяцев и более [23]. К тому же многие лица, длительно принимающие БЗД, продолжают жаловаться на сохранение исходного уровня тревоги и "физического напряжения" [17, 22, 24-29]. Это может указывать на следующее:

• Недостаточность лечения

• Парциальную реактивность, которая при отсутствии медикаментозного лечения вызывает ухудшение состояния

• Наличие симптоматики, которая может купироваться назначением препаратов другого класса (например, антидепрессантов)

• Формированием толерантности к анксио-литическому действию БЗД

• Формированием состояния хронического синдрома отмены

В двух исследованиях Rickels и сотр. обнаружили значительный уровень тревоги и депрессивной симптоматики в момент отмены терапии транквилизаторами у больных, несмотря на длительный прием БЗД [28, 29].

Ashton в результатах исследования 50 боль-ных, попытавшихся самостоятельно прекратить прием БЗД спустя 1-22 года применения, сообщил о постепенном нарастании симптомов тревоги и/или депрессии на протяжении нескольких лет лечения [27]. Ashton замечает, что, возможно, эти симптомы и не появились бы, если бы больные не принимали БЗД. В любом случае данная симптоматика:

• Не обнаруживалась до начала лечения БЗД

• Не имела отношения к другим видам терапии

• В значительной степени редуцировались после прекращения приема БЗД

Заключение

Всем больным, длительное время принимающим БЗД, необходимо периодически проводить клиническую оценку состояния в связи с высокой вероятностью существования коморбидных с ГТР других психических заболеваний, при которых могут потребоваться иные способы лечения. При этом наилучшим способом применения бензодиазепинов является использование минимальных эффективных дозировок, прерывистого гибкого графика приема и посте-пенная отмена при прекращении лечения.

В итоге своего исследования 119 больных, длительное время принимавших БЗД, Rickels и др. пришли к выводу, что подобные больные нуждается в социальной и медицинской поддержке в большей степени, чем другие больные с тревожными или депрессивными состояниями [22]. Тем не менее у некоторых больных качество их социального функционирования за-висит от длительного приема БЗД [30]. У таких больных периодические попытки прекращения лечения позволяют определить, является ли возобновление тревоги проявлением синдрома отмены или обострением основного заболевания. Следует помнить, что категорический отказ от приема лекарств может причинить больному больше вреда, чем пользы (например, поиск более опасных лекарств или суицидальная попытка).

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СПОСОБЫ ТЕРАПИИ

В некоторых случаях наилучшей терапевтической тактикой может быть внимательное отношение и соответствующие советы со стороны врача. Реакция горя на понесенную утрату и сопровождающие ее тревога и бессонница не должны рассматриваться как болезнь, хотя в наиболее тяжелых случаях может быть показан кратковременный прием бензодиазепинов. Существуют определенные психотерапевтические приемы, позволяющие больному легче переносить и даже уменьшать тревогу. При показани-ях для медикаментозного вмешательства могут быть использованы некоторые небензодиазепиновые препараты.

Буспирон

Буспирон, производное азапирона, является анксиолитическим препаратом, который в отличие от БЗД, не оказывает мгновенного действия на симптомы тревоги. Его нельзя назначить парентерально, так как этот препарат не выпускается в форме для в/в или в/м введения. Он не оказывает растормаживающего действия, не вызывает эйфории и даже при высоких дозировках не обладает антипсихотическими свойствами.

Основными преимуществами этого препарата является отсутствие побочных свойств БЗД и каких-либо качеств, позволяющих использовать его с токсикомани-ческой целью. Также важным является отсутствие у него седативного действия, которое плохо переносят больные, продолжающие выполнять свои социальные обязанности.

Буспирон не взаимодействует с бензодиа-зепиновыми рецепторами в головном мозге, однако клинические испытания показали, что его эффективность была выше, чем у плацебо, и сопоставима с эффективностью БЗД при лечении ГТР [31-34] (табл. 12.3). В работе по ка-тамнестическому наблюдению больных с хроническим ГТР, леченных на протяжении шести месяцев клоразепайтом или буспироном, Rickels и Schweizer отметили незначительную тенденцию в пользу буспирона, которая выразилась в том, что у больных, леченных этим препаратом, тревога была выражена в меньшей степени, чем у больных группы клоразепайта [15]. К тому же 65% больных, леченных клоразепайтом, про-должали принимать анксиолитические препараты спустя 40 месяцев после первоначального лечения, тогда как ни один больной, леченный буспироном, не возобновлял прием психотроп-ных препаратов.

Профиль побочных свойств буспирона отличается от БЗД тем, что у него:

• Отсутствует седация.

• Не наблюдаются нарушения памяти и психомоторных функций.

• Нет взаимодействия с алкоголем.

• Отсутствуют качества, способствующие злоупотреблению препаратом.

• Отсутствует растормаживающее действие [35].

Буспирон обладает четырьмя важными клиническими особенностями, отличающими его от БЗД Во-первых, его применение целесообразно только при условии регулярного приема на протяжении нескольких недель, так как он не оказывает действия непосредственно после приема одной таблетки. Поэтому он малопригоден при лечении острых состояний. Во-вторых, он обладает антидепрессивными свойствами, что было подтверждено при проведении двойных слепых исследований. В-третьих, он оказался малоэффективен при лечении пароксизмальных панических расстройств. И наконец, он не может препятствовать развитию синдрома отмены БЗД.

Результаты клинических исследований показали, что одномоментная отмена буспирона у больных тревожными расстройствами, принимавших его на протяжении 12 месяцев, не вызывает формирования синдрома отмены [16,36].

Анксиолитическое действие буспирона развивается более медленно, чем у БЗД (1-2 недели), и требует трехразового режима приема препарата в течение дня. При сравнении результатов терапии буспироном и БЗД с использованием низких дозировок у некоторых больных отмечался больший противо-тревожный эффект при приеме буспирона [37]. Эффективность буспирона не очень значительна при лечении больных, которые раннее принимали БЗД, однако часть больных может быть успешно переведена на назначения буспирона [38]. В таких случаях буспирон в течение первых 2-4 недель назначается совместно с БЗД до момента отмены последних. Это позволяет избежать обострения состояния тревоги.

Нам представляется, что буспирон может быть препаратом выбора при лечении генерализованного тревожного расстройства у тех больных, которые раннее не принимали БЗД. Он обладает также несомненным преимуществом при назначении его больным, у которых наблюдались признаки синдрома отмены БЗД.

Имипрамин

В ходе двух исследований было показано, что трициклический антидепрессант имипрамин обладает сопоставимой с БЗД эффективностью при лечении ГТР [39,40]. Исследования терапевтической эффективности имипрамина при лечении этих состояний на протяжении более восьми недель не проводились, хотя известно, что его анксиолитическое действие может проявляться еще более медленно, чем действие буспирона. Его побочные свойства также могут ограничивать возможности его применения, однако тот факт, что в ответ на его применение не формируется зависимость, позволяет считать имипрамин выгодной альтернативой при лечении больных хроническими тревожными расстройствами, у которых также наблюдаются признаки депрессии и пароксизмальные панические расстройства.

β-блокаторы и антигистаминные препараты

β-блокаторы, несмотря на их относительно низкую эффективность при лечении больных с типичными состояниями тревоги, могут оказаться полезными при назначении их больным с выраженным соматическим эквивалентом тревоги, возникающим при выполнении определенных видов деятельности. Антигистамин-ные препараты оказывают достаточно выраженное седативное действие, но не вызывают зависимости. Их побочные свойства практически безобидны, за исключением типичного антихо-линергического эффекта. Необходимо отметить сообщения о формировании зависимости при приеме дифенгидрамина, что требует осторожности при его назначении и тщательного наблюдения за возможным появлением признаков злоупотребления им.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время трудно рассуждать о том, насколько полезно или вредно длительное использование БЗД при лечении больных генера-лизованным тревожным расстройством. Всякий раз, когда это возможно, мы рекомендуем прибегать к постепенной отмене БЗД, что позволяет определить сохранение признаков тревоги или появление скрытых побочных явлений вызванных приемом лекарств. К альтернативным способам терапии можно отнести:

• Немедикаментозные терапевтические вмешательства.

• Использование буспирона.

• Назначение антидепрессантов, таких как шшпрамин.

• Использование в отдельных случаях $-блока-торов или антигистаминных препаратов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Downing RW, Rickels К. Early treatment response in anxious outpatients treated with diazepam. Acta Psychiatr Scand 1985; 72: 522-528.

2. Meibach RC, Dunner D, Wilson LG, et al. Comparative efficacy of propranolol, chlordiazepoxide, and placebo in the treatment of anxiety. A double-blind trial. J Clin Psychiatry 1987; 48: 355-358.

3. Rickels K. Use of antianxiety agents in anxious outpatients. Psychopharmacology 1978; 58: 1-17.

4. Rickels K. Benzodiazepines in the treatment of anxiety. In: Usdin E, Skolnick P, Tallman JF, et al., eds. Pharmacology of benzodiazepines. London: Macmillan, 1982: 37-44.

5. Dubovsky SL. Generalized anxiety disorder: new concepts and psychopharmacologic therapies. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl 1): 3-10.

6. Rickels K, Case G, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983; 250: 767-771.

7. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety. Am J Psychiatry 1988; 145: 312-317.

8. Rickels K, Case WG, Downing RS, et al. Indications and contraindications for chronic anxiolvtic treatment: is there tolerance to the anxiolytic effect? In: Kemali D, Racagni G, eds. Chronic treatments in neuropsychiatry. New York: Raven Press, 1985; 193-204.

9. Rickels K, Case G, Downing R, et aL One-year follow-up of anxious patients treated with dia-zepam. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 32-36.

10. Rickels K, Case WG, Diamond L. Relapse after short-term drug therapy in neurotic outpatients. Int Pharmacopsychiatr 1980; 15:186-192.

11. Freud S. Introductory lectures on psychoanalysis. New York: Norton, 1977.

12. Griffiths RR. Commentary on review by Woods and Winger. Benzodiazepines: long-term use among patients is a concern and abuse among polydrug abusers is not trivial. Psychopharmacology 1995; 118:116-117.

13. Rickels K. Antianxiety therapy: potential value of long-term treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48: 7-11.

14. Committee on Safety of Medicines. Benzodia-zepines, dependence and withdrawal symptoms. Number 2I.January 1988.

15. Rickels K, Schweizer E. The clinical course and long-term management of generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:101s-110s.

16. Rickels K. Buspirone, clorazepate and withdrawal. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Dallas, TX, 1985.

17. Woods JH, Katz JL, Winger G. Abuse liability of benzodiazepines. Pharmacol Rev 1987; 39: 251-413.

18. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

19. Uhlenhuth EH, DeWit H, Baiter MB, et al. Risks and benefits of long-term benzodiazepine use. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:161-167.

20. Garvey MJ, Tollefson GD. Prevalence of misuse of prescribed benzodiazepines in patients with pri-mary anxiety disorder or major depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1601-1603.

21. Ayd FJ Jr. Benzodiazepines: dependence and withdrawal. JAMA 1979; 242:1401-1402.

22. Rickels K, Case WG, Schweizer ЕЕ, et al. Low-dose dependence in chronic benzodiazepine users: a preliminary report on 119 patients. Psychopharmacol Bull 1986; 22:407-415.

23. Baiter MB, Uhlenhuth EH. New epidemiologic findings about insomnia and its treatment. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 12): 34-39.

24. Rodrigo EK, King MB, Williams P. Health of long-term benzodiazepine users. Br Med J 1988; 296: 603-606.

25. Mellinger GD, Baiter MB, Uhlenhuth EH. Prevalence and correlates of the long-term use of anxio-lytics. JAMA 1984; 251: 375-379-

26. Le Goc I, Feline A, Frebault D, et al. Caracteris-tiques de la consommation de benzodiazepines chez des patients hospitalises dans un service de medicine interne. Encephale 1985; 2:1-6.

27. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Br J Addiction 1987; 82:665-671.

28. Rickels K, Schweizer E, Case WG, et al. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. 1. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 899-907.

29. Schweizer E, Rickels K, Case WG, et al. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:908-915.

30. Markowitz JS, Weissman MH, Ouellette R, et al. Quality of life in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:984-992.

31. Goldberg HL, Finnerty RJ. The comparative efficacy of buspirone and diazepam in the treatment of anxiety. Am J Psychiatry 1979; 136:1184-1187.

32. Kastenholz KV, Crimson ML Buspirone, a novel nonbenzodiazepine anxiolytic. Clin Pharm 1984; 3:600-607.

33. Rickels К, Weisman К, Norstad N, et al. Buspirone and diazepam in anxiety: a controlled study. J Clin Psychiatry 1982; 43: 81-86.

34. Sussman N. Treatment of anxiety with buspirone. Psychiatric Ann 1987; 17:114-120.

35. Lucki I, Rickels K, Giesecki MA, et al. Differential effects of the anxiolytic drugs diazepam and buspirone on memory function. Br J Clin Pharmacology 1987; 23: 207-211.

36. Goa KL, Ward A. Buspirone: a preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs 1986; 32:114-129.

37. Sussman N, Chou CY. Current issues in benzodiazepine use for anxiety disorders. Psychiatric Ann 1988; 18: 139-205.

38. Schweitzer E, Rickels K. Failure of buspirone to manage benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1986; 258: 204-205.

39. Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS, et al. Imipra-mine and chlordiazepoxide in depressive and anxiety disorders: 2. Efficacy in anxious outpa-tients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 79-85.

40. Rickels K, Downing RW, Schweizer E. Antidepres-sants in generalized anxiety disorder. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago, May 1987.

АГОРАФОБИЯ

Как уже отмечалось в гл. 11, агорафобия может наблюдаться в сочетании (или без) с признаками панического расстройства (см. также гл. 13). Поскольку в большинстве исследований проводилось изучение эффективности медикаментозной терапии агорафобии в сочетании с паническими расстройствами, нам трудно что-либо предложить в качестве лекарственного средства для лечения агорафобии в чистом виде. На практике положительные результаты бьии получены при применении десенсибилизирующей психотерапии у больных, готовых к тому, чтобы подвергать себя длительному пребыванию в ситуации, которая вызывает страх [1, 2].

СОЦИАЛЬНАЯ ФОБИЯ

Данные о медикаментозном лечении социальной фобии весьма ограничены, в отличие от поведенческой психотерапии, эффективность которой достаточно хорошо изучена. При этих состояниях рекомендуется применять β-блокаторы (атенолол, пропранолол), однако имеющиеся данные свидетельствуют, что их терапевтическая эффективность мало чем отличается от плацебо [3]. В контролированном испытании было показано, что фенелзин — ингибитор моноаминоксидазы был более эффективен, чем плацебо, при лечении этих состояний [3,4]. Отдельные сообщения описывают положительное действие таких препаратов, как альпразолам, кло-нидин и флуоксетин, хотя эти данные трудно отнести к разряду систематических [5-8].

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФОБИИ

В настоящее время наиболее эффективным способом лечения данных состояний считается десенсибилизирующая психотерапия. Медикаментозное лечение в этом смысле практически не изучалось. В некоторых работах было показано, что антидепрессанты — трициклические и ИМАО — при этих состояниях неэффективны [9-Н]. В трех работах было также отмечено, что назначение седативно-снотворных средств может снизить эффективность поведенческой терапии специфических фобий [12-14]. В ходе одного исследования пациентам-добровольцам со страхами перед животными назначались по перекрестному типу толамолол, диазепам и плацебо во время 1,5-часового пребывания в ситуации контакта с этими животными. Таламолол снижал психогенную тахикардию, но никак не сказывался на субъективных переживаниях или поведении испытуемого [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время при лечении специфических фобий терапией выбора является поведенческая психотерапия. В некоторых случаях определенный положительный эффект может принести назначение ИМАО, СИОСЗ, клонидина и альпразолама. На рис. 12.3 обобщены наши тактические рекомендации при лечении фобических расстройств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Marks I, O'Sullivan G. Drugs and psychological treatments for agoraphobia/panic and obsessive-compulsive disorders: a review. Br J Psychiatry 1988; 153: 650-658.

2. Noyes R, Chaudry DR, Domingo DV. Pharmaco-logic treatment of phobic disorders. J Clin Psychiatry 1986; 47:445-452.

3. Liebowitz MR, Fyer AJ, German JM, et al. Phe-nelzine in social phobia. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 93-98.

4. Liebowitz MR, Gorman JM, Fyer AJ, et al. Phar-macotherapy of social phobia: an interim report of a placebo-controlled comparison of phenelzine and atenolol. J Clin Psychiatry 1988; 49: 252-258.

5. Lydiard RB, Laraia MT, Howell EF, et al. Alpra-zolam in social phobia. J Clin Psychiatry 1988; 49: 17-19-

6. Goldstein S. Treatment of social phobia with clo-nidine. Biol Psychiatry 1987; 22: 369-372.

7. Sternbach H. Fluoxetine treatment of social phobia. J Affective Disord 1987; 13:183-192.

8. Schneier FR, Chin SJ, Hollander E, et al. Fluoxetine in social phobia. J Clin Psychopharmacol 1992; 12: 62-64.

9. Zitrin CM, Klein DF, Woerner MG, et al. Treatment of phobias. I: Comparison of imipramine hydrochloride and placebo. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 125-138.

10. Ballenger JC, Sheehan DV, Jacobson G. Antide-pressant treatment of severe phobic anxiety. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Toronto, May 1977.

11. Sheehan DV, Ballenger JC, Jacobsen G. Treatment of endogenous anxiety with phobic, hysterical, and hypochondriacal symptoms. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 51-59.

12. Cameron OG, Liepman MR, Curtis GC, et al. Ethanol retards desensitization of simple phobias in non-alcoholics. Br J Psychiatry 1987; 150:845-849.

13. Marks IM. Cure and care of neuroses: theory and practice of behavioral psychotherapy. New York: Wiley, 1981.

14. Hunt D, Adams R, Egan K, et al. Opioids: mediators of fear or mania. Biol Psychiatry 1988; 23: 426-428.

15. Bernadt MW, Silverstone T, Singleton W. p-Adren-ergic blockers in phobic disorder. Br J Psychiatry 1980; 137:452-457.

Лечение расстройств сна

В DSM-IV расстройства подразделяются сна на три категории:

• Первичные расстройства сна.

• Диссомнии.

• Парасомнии.

• Расстройства сна, связанные с другими психическими заболеваниями.

• Другие расстройства сна.

Последние две категории обычно предполагают лечение психического или соматического состояния, которое вызвало расстройство сна. Для всех категорий непродолжительное назначение снотворных средств может оказывать положительный терапевтический эффект.

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

Применение БЗД является симптоматическим лечением обратимой и непродолжительной бессонницы. Обычно они не рекомендуются для продолжительного лечения больных с хронической бессонницей или больных, страдающих ночным апноэ. В настоящее время несколько таких препаратов предлагаются в качестве снотворных средств в США и других странах (табл. 12.4), хотя и остальные БЗД также могут использоваться с этой целью.

Знание врача о принципах назначения снотворных средств и особенностей фармакологии конкретного препарата обеспечивают

Бензодиазепиновые препараты, применяемые в качестве снотворных средств

Флунитразепам

Флуразепам

Медазепам

Нитразепам

Квазепам

Эстазолам

Лорметазепам

Темазепам

Бротизолам

Мидазолам

Триазолам

Принципы назначения снотворных препаратов

1. Снотворные препараты назначаются только после тщательного Всестороннего обследования больного, по-скольку расстройства сна могут являться симптоматическими проявлениями основного соматического или пси-хического заболевания

2. Любые снотворные препараты при лечении бессонницы назначаются только в виде непродолжительного курса (7-10 дней). Общим мнением производителей лекарственных препаратов в США, FDA и клиницистов является обязательность использования снотворных средств только в виде жестко ограниченных по времени курсов [63]

3. В большинстве случаев нет необходимости В длительном назначении снотворных препаратов, потому что бессонница является преходящим и непродолжительным расстройством

4. В тех случаях, когда больной принимает снотворные средства более 2 недель, требуется обязательная повторная оценка показаний для продолжения этих назначений

5. Отсутствие положительных результатов лечения бессонницы спустя 2 недели приема снотворных средств указывает на необходимость диагностики и лечения возможного основного соматического или психического заболевания

6. Ухудшение бессонницы или появление дополнительных расстройств мышления или поведения может быть связано с наличием нераспознанного основного психического заболевания

7. Не рекомендуется Выписывать больному снотворные препараты в количестве, превышающем потребность больного в них на 1 месяц

8. Больным, с указаниями в анамнезе на злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами или с выра-женными признаками личностных расстройств, снотворные средства следует выписывать только на ограниченный срок и при условии тщательного врачебного контроля

9. Выписывая снотворные средства, врач обязан полностью информировать больного обо Всех преимуществах и недостатках данного вида терапии, пояснить причины ограничения сроков лечения и возможный временный характер облегчения состояния в результате применения этих средств. Больной также должен получить вместе с рецептом краткую памятку о способе применения назначаемого препарата

10. Больной должен в полной мере осознавать все аспекты безопасного применения назначенного препарата (осторожность при управлении движущимися механизмами, опасность употребления алкоголя)

11. Повторное назначение снотворных препаратов (при обязательном соблюдении перерыва в назначении не менее 1 недели, осуществляется только после повторной клинической оценки его состояния

12. Риск формирования психологической и физической зависимости снижается при назначении минимальных дозировок и соблюдении ограничения длительности приема снотворных препаратов, что особенно важно для больных пожилого возраста

13. Не рекомендуется назначать снотворные средства при бессоннице, Возникающей на фоне болевого синдрома, за исключением тех случаев, когда она продолжается после купирования боли анальгетиками

14. Для исключения возможных нежелательных признаков лекарственного взаимодействия врач, выписывая сно-творные препараты, должен собрать информацию об опыте приема больным нерецептурных лекарств

15. Больных, страдающих судорожными приступами, следует предупреждать об опасности резкого прекращения приема снотворных средств, независимо от использования поддерживающей терапии антиконвульсантами рациональное эффективное и безопасное применение этих препаратов (табл. 12.5).

Снотворные бензодиазепиновые препараты, так же как и анксиолитические БЗД, можно классифицировать по длительности периода полувыведения (см. табл. 12.4). В руководстве практического врача указывается на связь скорости выведения снотворных препаратов и образуемых метаболитов с особенностями и продолжительностью клинического действия и профилем нежелательных побочных явлений. При длительном периоде полувыведения лекарства и его метаболитов в ночное время может происходить накопление вещества в организме, что вызывает снижение познавательных и психомоторных функций больного в период бодрствования. При этом также повышается веро-ятность взаимодействия с другими лекарственными веществами и алкоголем. И наоборот, при коротком периоде полувыведения препарат и его метаболиты выводятся из организма до введения следующей дозы препарата, что сводит до минимума возможность нежелательного пролонгирования действия препарата, которое связано с чрезмерной седацией больного и подавлением активности ЦНС. Действие БЗД с длительным сроком полувыведения продолжается и на следующей день после приема, поэтому их назначение наиболее целесообразно при лечении расстройств, связанных с ранним пробуждением и бессонницей в утренние часы, в особенности в сочетании с тревожными расстройствами в дневное время. К таким препаратам относятся флунитразепам (20-30 ч), нитразе-пам (15-38 ч), медазепам (65 ч), флуразепам (72-150 ч) и квазепам (72-150 ч).

Препараты со средней продолжительностью периода полувыведения при ежедневном назначении (в связи с возможностью накопления) могут обладать некоторым остаточным действием в дневное время. К таким препаратам относятся эстазолам (15-18 ч), лорметазепам (10-12 ч) и темазепам (8-12, ч). Снотворные БЗД короткого действия либо быстро выводятся из организма, либо имеют продолжительную фазу распределения, что и определяет быстрое снижение уровня концентрации этих препаратов в крови. Их применение наиболее целесообразно при лечении ранней бессонницы (позднего засыпания).

Различным препаратам в этой группе свойственна различная скорость снижения уровня концентрации в крови, что и определяет длительность их снотворного действия. В целом в связи с непродолжительностью действия и отсутствием накопления при курсовом приеме такие препараты не оказывают действия на следующий после приема день. К ним относятся мидазолам (1,5-3,5 ч), триазолам (1,5-5 ч) и бротизолам (3-6 ч). Некоторые БЗД короткого действия (например, мидазолам и триазолам) очень быстро выводятся из организма, в результате чего оказываемое ими снотворное действие непродолжительно и больной может пробуждаться намного раньше желаемого времени. Промежуточное место бротизолама среди снот-ворных средств определяется периодом полувыведения (5 ч), при котором снотворный эффект не только быстро достигается, но и сохраняется на протяжении длительного времени без остаточного действия на следующий день и без аккумуляции при курсовом лечении.

Применение некоторых короткодействующих снотворных препаратов, не образующих активных метаболитов, может быть связано с развитием толерантности и приспособления организма к их действию. При этом в период между приемами препарата может формироваться относительный дефицит лекарственного вещества или его метаболита в месте действия. В результате этого после нескольких недель приема формируются два клинических феномена — раннее пробуждение и появление признаков тревоги в дневное время.

Любой БЗД, принимаемый в достаточно большой дозировке может оказывать снотворное действие. Два бензодиазепиновых анксио-литика — клоразепайт и диазепам — часто используются в качестве снотворных средств в тех случаях, когда бессонница у больного ассоци-ируется с выраженными признаками тревоги. Хлорозепайт является предшественником N-дизметилдиазепама, который медленно выводится из организма, что и делает клоразепайт показанным при этих состояниях. Дисметилди-азепам оказывает неплохое снотворное действие и одновременно обладает устойчивым ан-ксиолитическим действием в дневное время на протяжении следующего дня. При этом наиболее эффективным считается прием однократной в течение дня дозировки препарата в количестве 15 мг или 22,5 мг на ночь. Медленно выводимый из организма диазепам и его активный метаболит — метилдиазепам также имеют тенденцию накапливаться и оказывать анксио-литическое действие при курсовом назначении. Эффективной считается однократная в течение дня дозировка диазепама 5-10 мг.

ОТДЕЛЬНЫЕ СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВОГО РЯДА

Эстазолам

Эстазолам ([1,4] триазолобензодиазепин) — снотворное средство, действие которого проявляется в подавлении активности лимбических и подкорковых отделов головного мозга. Он потенцирует действие ГАМК на соответству-ющие рецепторы, усиливая процесс ингибирования и блокирование активности корковой и лимбической активности. Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте в течение 1-3 ч. Максимальный уровень концентрации препарата в крови достигается в течение 2 ч. Эстазолам на 93% связывается белками и активно метаболизируется в печени. Период полувыведения колеблется от 15 до 18 ч. Препарат относится к группе жирорастворимых веществ.

Препарат рекомендуется для непродолжительного курсового лечения бессонницы, характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными или утренними пробуждениями. Длительный прием эстазолама в связи с непродолжительностью и приступообразным характером бессонницы в большинстве случаев не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным пожилого возраста или больным с признаками органического слабоумия, а также при нарушениях функции почек и печени. Обычная начальная дозировка препарата составляет 1 мг, в некоторых случаях — 2 мг.

Эстазолам потенцирует угнетающее действие на ЦНС фенотиазинов, наркотических средств, антигистаминовых препаратов, ИМАО, барбитуратов, алкоголя, общих анестетиков и трициклических антидепрессантов. При соче-танием назначении препарата с циметидином, дисульфирамом, пероральными контрацептивами и изониазидом может происходить снижение уровня метаболизма в печени, в результате чего наступает повышение уровня концентрации эстазолама в крови и повышение его угнетающего действия на ЦНС. Интенсивное курение (более двадцати сигарет в день) ускоряет процесс выведения эстазолама из организма. Теофиллин является антагонистом эстазолама, а рифампин повышает клиренс и сокращает период полувыведения эстазолама.

Квазепам

Квазепам ([1,4] БЗД) является снотворным средством, которое действует на лимбические и та-ламические отделы ЦНС, связываясь с БЗД рецепторами, ответственными за процесс сна. Препарат хорошо всасывается и достигает максимального уровня концентрации в крови (15 нг/мл) в течение 2 ч. Состояние устойчивой концентрации при однократном в течение дня приеме препарата достигается к седьмому дню приема. Препарат на 95% связывается бел-ками. Период полувыведения препарата и его активного метаболита — 2-оксоквазепама — в среднем составляет 39 ч, тогда как другой метаболит дизалкилфлуразепам имеет период полувыведения в 73 ч, при этом у больных пожи-лого возраста он увеличивается в 2 раза.

Показания и способ применения препарата такие же, как у эстазолама. Квазепам выпускается в форме непокрытых таблеток по 7,5 мг и 15 мг. Начальная дозировка препарата для взрослых составляет 15 мг. У некоторых больных из-за индивидуальных различий в терапевтической реакции доза может быть уменьшена до 7,5 мг. Такая же дозировка показана больным пожилого возраста.

Прием алкоголя, антигистаминных препаратов, опиоидных анальгетиков и других БЗД на фоне приема квазепама потенцирует угнетающее действие на ЦНС. Прием квазепама противопоказан при беременности, а также в период естественного вскармливания ребенка.

Темозепам

Этот седативно-снотворный БЗД угнетает деятельность ЦНС на уровне лимбических и подкорковых отделов. Он потенцирует действие ГАМК на соответствующие рецепторы, усиливая процесс ингибирования и блокирование активности корковой и лимбической активности. Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте в течение 1-3 ч. Действие препарата наступает через 30-60 мин. Темазепам на 98% связывается белками, а период его полувыведения колеблется от 8 до 12 ч.

По сравнению с другими бензодиазепино-выми снотворными средствами темазепам обладает меньшей жирорастворимостью и, следовательно, его нужно принимать за час до опорожнения кишечника [1].

Применять темазепам больным с психотическими состояниями нецелесообразно, поскольку он может вызывать парадоксальные реакции. Он может также усиливать проявления миастения гравис, болезни Паркинсона и хронических обструктивных заболеваний легких. Темазепам может вызывать снижение уровня концентрации галоперидола в крови.

В последние годы в Великобритании значительно повысилась частота злоупот-ребления темазепамом. Больные токсикома-нией растворяют капсулы темазепама в воде и полученный раствор вводят внутривенно. Этот способ в их среде называется "горячей линией". Подобное злоупотребление часто вызывает тяжелое местное повреждение сосудов с последующей гангреной. Поэтому в Великобритании было запрещено распространение темазепама, выпускаемого в желатиновых капсулах. Другие формы выпуска препарата по-прежнему доступны [2, 3].

Триазолам

Триазолам является триазолобензодиазепи-новым седативно-снотворным средством, угнетающим деятельность ЦНС на уровне лимби-ческих и подкорковых отделов. Он потенцирует действие ГАМК на соответствующие рецепторы, усиливая процесс ингибирования и блокирование корковой и лимбической активности. Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте в течение 1-2 ч. Действие препарата наступает через 15-30 мин. 'фиазолам связывается белками на 90%, а период его полувыведения составляет 1,5-5 ч. Триазолам потенцирует угнетающее действие на ЦНС фенотиазинов, наркотических средств, антигистаминовых препаратов, ИМАО, барбитуратов, алкоголя, общих анестетиков и антидепрессантов. Сочетанное назначение ци-метидина и дисульфирама может повышать уровень концентрации триазолама в крови. Не-фазодон может существенно снижать клиренс триазолама, что приводит к увеличению уровня концентрации триазолама в крови на 400% [4]. Аналогичное действие может оказывать эритромицин. Макролидные антибиотики (тролеандомицин, кларитромицин, флуритромицин, джосамицин, мидекамицин, рокситромицин) также могут подавлять метаболизм триазолама [5]. Сочетанное с триазоламом назначение итраконазола или кетаконазола ведет к повышению уровня концентрации триазолама в крови (в некоторых случаях в 3 раза) и вызывает нарушение психомоторных функций и усиление других побочных эффектов препарата [6-8].

Использование триазолама в высоких дозировках (0,5-1,0 мг) может вызвать появление выраженной тревоги, параноидной симптоматики, обострение слухового восприятия, нарушение обоняния и вкуса, парестезии. Усиление тревоги в дневное время может наблюдаться при курсовом назначении триазолама в качестве снотворного средства. Эти симптомы являются следствием синдрома отмены препарата, возникающего в результате его быстрого выведения (см. также гл. 14).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ: КРАТКОВРЕМЕНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Применение снотворных бензодиазепино-вых препаратов обычно ведет к сокращению времени засыпания, однако степень этого сокращения может иметь индивидуальные различия. К препаратам с быстрым проявлением снотворного действия относятся флуразепам, диазепам и клоразепайт. Относительно медленное развитие действия наблюдается у триазолама, эстазолама, квазепама, аль-празолама, лоразепама, хлордиазепоксида, кло-назепама и темазепама в новой форме выпуска. В отношении последнего можно сказать, что при новой форме выпуска значительно повысилась скорость всасывания темазепама и, соответственно, сократилось время проявления его снотворного действия [9-12] (см. также гл. 3). С другой стороны, действие оксазепама, галазе-пама и празепама проявляется более поздно, что предполагает прием этих препаратов за 30-60 мин до сна [13].

БЗД длительного действия способствуют поддержанию сна на протяжении всей ночи и снижению уровня тревоги в дневное время, а препараты короткого действия могут вызывать пробуждение в ранние утренние часы.

В результатах экспериментальных исследований было показано, что длительно действующие соединения, такие как квазепам и флура-зепам, сохраняют свое снотворное действие при назначении их перед сном в течение четырех недель, хотя к концу этого периода их эффективность несколько снижается [14-21]. В одной из работ сообщалось, что эстазолам, препарат со средней длительностью периода полувыведения, сохранял свою эффективность в качестве снотворного средства в тeчeниe^шести недель [22]. Существуют многочисленные свидетельства того, что, несмотря на высокую изначаль-ную эффективность, высокопотенцированные бензодиазепиновые препараты с коротким периодом действия (такие как триазолам и лора-зепам) при курсовом применении могут терять свои снотворные качества в течение 3-14 дней [17, 23-29].

До сих пор не решен вопрос возможности сохранения снотворного действия БЗД при использовании минимальных дозировок. Эффективность триазолама в низких дозировках (0,25 мг и 0,125 мг) до настоящего времени остается неподтвержденной [30-35]. Флуразепам в дозировке 15 мг сохраняет свою эффективность в качестве снотворного средства только в течение одной недели [36-38]. Эффектив-ность темазепама в течение двух недель была продемонстрирована в ходе одного исследования, но не подтвердилась в другом [10,39]. Имеются сообщения об эффективности эстазолама (1,0 мг и 2,0 мг) на протяжении одной недели, однако до сих пор не сообщалось о его эффек-. тивности при более продолжительном применении в низких дозировках [40].

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ СНОТВОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ: ПРОДОЛЖИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Ни один результат исследований не показал эффективность БЗД в качестве снотворных средств за период свыше 12 недель. Более того, в работах с использованием параллельных плацебо групп, начиная со 2-3 недели лечения, не обнаруживалось различий в действии активного лекарственного вещества и плацебо [30, 37,41].

Исследование сна у людей среднего и пожилого возраста в экспериментальных условиях показали, что толерантность формируется при постоянном приеме снотворных средств. Так, Schneider-Helmert (1988) исследовал эф-фективность БЗД при долгосрочном (от шести месяцев до нескольких лет) постоянном приеме препаратов в дозировках от 0,25 мг/сут до превышающих в два раза обычно рекомендуемые [42]. У больных, принимающих БЗД, в сравнении с лицами, страдающими бессонницей и не принимающими лекарства, было обнаружено снижение эффективности снотворного действия препаратов и значительное изменение дельта-периода и периода быстрого движения глаз. Резкая отмена препаратов восстанавливала обычную активность в этих периодах и не вызывала усиления бессонницы. В работе использовались БЗД с различной длительностью действия, однако существенного различия в их эффективности не было обнаружено. Субъек-тивная оценка эффективности снотворного препарата больными не находила подтверждения при объективном исследовании. Schneider-Helmert пришел к выводу, что переоценка качества сна больными, длительное время принимающими БЗД, в сочетании с их уверенностью в нарушении сна при отмене препаратов объясняет, почему у таких больных развивается "лекарственная зависимость при низких дозировках". Schneider-Helmert также высказывает предположение, что переоценка длительности сна больными может быть результатом антероград-ной амнезии, вызванной действием лекарств [43].

Золпидем

Золпидем является небензодиазепиновым снотворным препаратом, относящимся к классу имидазопиридинов, не вызывающим мышечную релаксацию и не обладающим анксиоли-тическим и противосудорожным действием. Он быстро всасывается при пероральном приеме, достигает пика концентрации в крови за 2,2 ч и активно связывается с белками. Период полувыведения препарата составляет 2,4 ч (2,9 ч у больных в пожилом возрасте). В сравнении с более старыми снотворными средствами золпи-дем обладает таким же свойством потенцировать сон, однако при этом он в меньшей степени меняет архитектонику сна. Он в большей степени, чем триазолам, влияет на III и IV стадии сна. Сравнительные характеристики золпидема и триазолама приведены в табл. 12.6.

В ходе рандомизированного плацебо кон-тролированного полисомнографического исследования 24 больных, страдающих хронической бессонницей, было показано, что эффективность снотворного действия золпидема (10 мг) сопоставима с эффективностью триазо-лама и выше, чем у плацебо. Кроме того, в группе триазолама бессонница возобновилась в течение трех дней после прекращения назначений, чего не наблюдалось в группах золпидема и плацебо [62].

Побочные явления

Известны сообщения о нескольких случаях возникновения психотических реакций в ответ на применение золпидема — два случая амнести-ческой психотической реакции и психотическая галлюцинаторная реакция у больного, стра-дающего анорексией [44]. Золпидем был назначен 34-летней женщине с хронической бессонницей, однако его применение не принесло облегчения больной, а спустя 20 мин после его приема у нее возникло ощущение странной особенности окружающих ее предметов. Применение золпидема может также вызвать психические расстройства и нарушение познавательных функций, аналогичные тем, которые возникают при приеме бензодиазепинов [45].

Золпидем увеличивает дельта-период (период медленных волн) сна, а степень этого увеличения зависит от возраста больного (чаще наблюдается у больных молодого возраста). При сочетании нескольких факторов, одним из которых является усиление дельта-периода сна под воздействием лекарства, могут формироваться такие клинические феномены, как сно-хождения и ночные кошмары [46,47].

Клинический пример: Больной, 33 года, начал злоупотреблять золпидемом после того, как препарат был назначен ему в дозировке 10 мг/сут по поводу бессонницы, связанной с депрессивным состоянием. Больной стал отме-чать облегчение депрессивного состояния на фоне приема препарата в дозе 30 мг/сут. Он продолжал наращивать дозировки препарата (до 150-280 мг/сут) по мере нарастания признаков толерантности. Через нетторое время он связал возникшие явления выраженной атаксии с приемом лекарства. Никаких других побочных явлений у него не возникало. Снижение дозировок препарата вызвало возобновление депрессивной симптоматики. Возникший на этом фоне судорожный приступ был легко купирован введением 60-80 мг препарата [48].

Другие классы лекарственных препаратов

Антидепрессанты с преимущественно седа-тивным действием, такие как амитриптилин, доксепин или тразодон, могут оказывать снотворное действие при использовании в низких дозировках, которые в меньшей степени ассо-циируются с побочными явлениями, характерными для этих препаратов.

Антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин или доксиламин) могут оказывать снотворное действие в течение одной недели. Эффективность этих препаратов в более длительный период не изучалась [49, 50]. Эти средства могут оказывать выраженное антихо-линергическое побочное действие.

Барбитураты и им подобные препараты (например, хлоралгидрат), являющиеся эффективными снотворными средствами, считаются гораздо менее безопасными, чем БЗД в плане развития толерантности, взаимодействия с ал-коголем и летальности при передозировке. Именно поэтому в настоящее время применять их, как правило, не рекомендуют.

Мелагонин

Garfmkel и др. (1995) изучали действие мела-тонина на качество сна у 12 испытуемых пожилого возраста с признаками бессонницы (7 мужчин, 5 женщин; средний возраст 76 лет) [51]. Во время исследования использовались двойной слепой метод, рандомизированное и перекрестное назначение. Испытуемые на протяжении трех недель принимали ежедневно перед сном 2 мг чистого мелатонина или пла-цебо. После недельного перерыва испытуемые получали противоположное назначение на протяжении еще трех недель. В сравнении с roia-цебо мелатонин повышал качество сна у испытуемых и хорошо ими переносился. Более того, эффективность мелатонина как снотворного средства постепенно увеличивалась при последующем приеме препарата на протяжении двух месяцев [51].

В ходе другого исследования девяти больным пожилого возраста (от 51 до 70 лет), жалующимся на позднее засыпание, частые ночные пробуждения и утреннюю бессонницу, на протяжении трех дней назначался мелатонин (0,3 мг) или плацебо [52]. При приеме мелатонина значительно снижалось число двигательных аномалий во время сна. Сокращался период засыпания, уменьшалось число ночных пробуждений и повышалась субъективная оценка качества сна. При этом мелатонин в дни его приема не влиял на температуру тела больного.

Результаты контролированного исследования Zhdanova и др. (1995) показали, что прием мелатонина в дозировках 0,3 мг и 1 мг вызывал у шести испытуемых сокращение периода засыпания без сопутствующих явлений последействия [53].

Биологические часы настроены на 24-часовой цикл. Яркий свет (например, солнечный) в утренние часы является точкой отсчета в этом цикле. Высвобождение мелатонина определяется временем появления этого яркого света и происходит приблизительно спустя 14 ч. При перемещении через часовые пояса (дальние перелеты) биологические часы остаются настроенными на изначальный цикл, в результате чего путешественник чувствует себя утомленным и испытывает затруднения в интеллектуальной деятельности. Рациональное применение яркого света и назначение мелатонина позволяют перенастроить биологические часы путешествующего человека [54,55].

При перемещении в восточном направлении регуляция биологических часов осуществляется обеспечением искусственного яркого освещения при более раннем пробуждении. Arendt (1995) рекомендует в качестве альтернативного средства назначение мелатонина в пос-леобеденное время в течение двух дней, предшествующих поездке, и в течение четырех дней по прибытию в место назначения [55]. При перемещении в западном направлении необходимо отходить ко сну в более поздние часы, но при этом Arendt не рекомендует утренний прием мелатонина в период, предшествующий путешествию, поскольку это вызывает чрезмерную сонливость, а по прибытии следует принимать мелатонин в вечернее время в течение четырех дней. Для более детального знакомства с этой проблемой читателю следует обратить

ся к работе Lewy и др., в которой приводятся номограммы и логические пояснения для проведения нормализации временного смещения биологического ритма [54].

Данные нескольких двойных слепых исследований показывают целесообразность применения мелатонина. Так, например, у служащих сил быстрого реагирования, направленных на Ближний Восток, назначение мелатонина ассоциировалось с лучшим качеством выполнения определенных тестовых заданий и более продолжительным сном, чем у лиц, принимавших плацебо [56, 57]. Arendt, обобщая опыт применения препарата у 386 испытуемых, показал, что назначение мелатонина способствовало улучшению в изменении биологического ритма у 60% людей, перемещавшихся в восточном направлении, и у 40% — в западном [55]. Мы обязаны предупредить, что, несмотря на имеющиеся сведения о целесообразности применения мелатонина, оно до сих пор не одобрено FDA, правила которого требуют получения более весомых доказательств его эффективности и безопасности.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СПОСОБЫ НЕЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Гигиенические мероприятия, способствующие нормализации сна

Всегда следует рассматривать возможность применения гигиенических мероприятий в качестве альтернативы снотворным препаратам. Даже при назначении лекарственных препаратов использование таких нефармакологических подходов позволяет значительно сократить количество и время применения медикаментов. К таким способам терапии относятся:

• Соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха.

• Контроль и ограничение времени сна.

• Использование методик релаксации.

• Парадоксальное намерение.

• Обучение основам психогигиены сна.

Соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха предполагает избегание поступков, несовместимых со сном, и следование режиму сна и отдыха, включая выполнение ряда инструкций: ложиться в постель только при возникновении чувства сонливости; покидать спальню после неудачной 15-20-минутной попытки заснуть; вставать обязательно в одни и те же утренние часы, независимо от продолжительности сна, избегать кратковре-менных периодов дремоты в любое время суток.

Контроль и ограничение времени сна заключается в попытках сократить общее время пребывания в постели по отношению к истинной продолжительности сна. Необходимо стремиться, чтобы фактическое время сна составляло 80-90% времени пребывания в постели.

Использование методик релаксации на-правлено против чрезмерного состояния бодрствования, связанного как с соматическими, так и психическими факторами. Соматическая составляющая бодрствования может изменяться с помощью методик мышечной релаксации и/или методик с обратным подкреплением. Управление психической составляющей достигается применением методик, направленных на регуляцию процесса внимания (например, медитация, тренировка воображения). Парадоксальное намерение направлено на поддержание концентрации в процессе деятельности и снижения при этом уровня сопутствующей тревоги и напряжения.

Обучение основам психогигиены сна направлено на коррекцию образа жизни:

• Привитие навыков здорового образа жизни (диета, физкультура, отказ от приема психоактивных веществ).

• Изменение факторов окружающей среды (освещение, уровень шума, внешняя температура) [13].

Поведенческая терапия

Результаты клинических исследований не позволяют прийти к единому мнению об эффективности различных поведенческих психотерапевтических методик, включая методику обратного подкрепления, прогрессирующей ре-лаксации, гипноз и др. [58]. Marin и др. (1994) провели обзор и мета-анализ сообщений об эффективности психотерапевтических вмешательств при лечении бессонницы [59]. На основании оценки материалов 59 исследований с общим числом более чем 2000 больных они пришли к выводу, что наиболее эффективными способами терапии были соблюдение психогигиенических правил режима сна и отдыха и контроль и ограничение времени сна. При этом они подчеркивали устойчивый характер достигнутого улучшения у больных, страдавших хронической бессонницей.

Депривациясна

С учетом того, что больные бессонницей в своих оценках склонны уменьшать продолжительность сна, Spielman и др. (1987) провели экс-перимент, в котором испытуемым разрешали оставаться в постели только то время, которое они указывали как время сна [60]. Результаты свидетельствуют, что умеренное лишение больных сна положительно сказывается на длительности периода засыпания и ощущении насыщения сном.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Кратковременное терапевтическое применение бензодиазепинов (1-2 недели) способствует сокращению времени засыпания, а использование препаратов длительного действия (например, флуразепама) позволяет избежать последующего возобновления бессонницы. В рамках кратковременного курсового лечения может быть также эффективным использование низких дозировок препаратов. Ни в одном из исследований не выявлено эффективного снотворного действия препаратов спустя 3 месяца назначений. К эффективным альтернативным способам лечения бессонницы можно отнести использование психогигиенических методик и/или низких дозировок анти-депрессантов с седативным действием (например, тразодон) [61]. На рис. 12.4 представлена рекомендуемая нами тактика лечения бессонницы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Monane M. Insomnia In the elderly. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl): 23-28.

2. Anonymous. Gelatin-filled temazepam capsules. Lancet 1995; 346: 303.

3. Carnwath T. Temazepam tablets as drags of misuse. Br Med J 1993; 307: 385-386.

4. Green DS, Dockens RC, Salazar DE, et al. Coad-ministration of nefazodone and benzodiazepines, I: pharmacokinetic assessment [Abstract]. Clin Pharmacol Ther 1994; 55:141.

5. Warot D, Bergougnan L, Lamiable D, et al. Trole-andomycin-triazolam interaction in healthy volunteers: pharmacokinetic and psychometric evaluation. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 389-393.

6. Varhe A, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Oral triazolam is potentially hazardous to patients receiving systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1994; 56:601-607.

7. Shader RI. Question the experts. J Clin Psycho-pharmacology 1994; 14: 293.

8. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Interaction of triazolam and ketoconazole. Lancet 1995; 345:191.

9. Mitler MM. Evaluation of temazepam as a hypnotic. Pharmacotherapy 1981; 1: 3-13.

10. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, et al. Effectiveness of temazepam with short-, intermediate-, and long-term use: sleep laboratory evaluation. J Clin Pharmacol 1978; 18:110-118.

11. Mitler MM, Seidel WE, van den Hoed J, et al. Comparative efficacy of temazepam: a long-term sleep laboratory evaluation. Br J Clin Pharmacol 1979; 8:63s-68s.

12. Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics: sorting the pharmacokinetic facts.] Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 9): 4-10.

13. Gillin JC, Byerley WE. The diagnosis and management of insomnia. N Engl J Med 1990; 322:239-248.

14. Dement WC, Carskadon MA, Mider MM, et al. Pro-longed use of flurazeparn: a sleep laboratory study. Behav Med 1978; 5: 25-31.

15. Kales A, Bixler EO, Scharf M, et al. Sleep laboratory studies of flurazeparn: a model for evaluating hypnotic drugs. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 576-583.

16. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, et al. Quazepam and flurazeparn: long-term use and extended withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1982; 32:781-788.

17. Mamelak M, Csima A, Price V. A comparative 25-night sleep laboratory study on the effects of quazepam and triazolam on the sleep of chronic insomniacs. J Clin Pharmacol 1984; 24: 65-75.

18. Oswald L, Adam K, Borrow S, et al. The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P, Oswald I, eds. Pharmacology of the states of alertness. Eirnsford, NY: Pergamon Press, 1979.

19. Kales A, Alien C, Scharf MB, et al. Hypnotic drugs and their effectiveness. All night EEC studies of insomniac subjects. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 226-232.

20. Kales A, Kales JD, Bixler EO, et al. Effectiveness of hypnotic drugs with prolonged use: flurazeparn and pentobarbital. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 356-363.

21. Kales J, Kales A, Bixler EO, et al. Effects of placebo and flurazeparn on sleep patterns in insomniac subjects. Clin Pharmacol Ther 1971; 12:691-697.

22. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, et al. Chronic hypnotic efficacy of estazolam. Drags Exp Clin Res 1986; 12: 687-691.

23. Kales A, Kales JD, Bixler EO, et al. Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate-term effectiveness. J Clin Pharmacol 1976; 16: 399-406.

24. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Mitsky DJ, Kales JD. Dose-response studies of lormetazepam: efficacy, side effects, and rebound insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 520-530.

25. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, et al. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983; 26: 138-149.

26. Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A. Clinical comparison of benzodiazepine hypnotics with short and long elimination of half-lives. In: Smith DE, Wesson DR, eds. The benzodiazepines. Current standards for medical practice. Lancaster: MTP Press, 1986.

27. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and quazepam. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 378-386.

28. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Alpra-zolam: effects on sleep and withdrawal pheno-mena. J Clin Pharmacol 1987; 27: 508-515.

29. Committee on the Review of Medicines. Systematic review of the benzodiazepines. Br Med J 1980; 280:910-912.

30. Roth Т, Kramer M, Lutz Т. The effects of triazolam (0.25 mg) on the sleep of insomnia subjects. Drugs Exp Clin Res 1977; 1: 279-285.

31. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, et al. Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and oxazepam. Clin Pharma-col Ther 1986; 40: 378-386.

32. Mamelak M, Csima A, Price V. The effects of a single night's dosing with triazolam on sleep the following night, J Clin Pharmacol 1990; 30: 549-555.

33. Fernandez Guardiola A, Jurado JL The effect of triazolam on insomniac patients using a laboratory sleep evaluation. Curr Ther Res 1981; 29: 950-958.

34. Seidel W, Cohen SA, Bliwise NG, et al. Dose-related effects of triazolam on a circadian rhythm insomnia. Clin Pharmacol Ther 1986; 40:314-320.

35. O'Donnell VM, Balkin TJ, Andrade JR, et al. Effects of triazolam on performance and sleep in a model of transient insomnia. Hum Perform 1988; 1:145-160.

36. Roehrs T, Zorick F, Kaffeman M, et al. Flurazepam for short-term treatment of complaints of insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 290-296.

37. Mamelak M, Adele C, Buck L, et al. A comparative study of the effects of brotizolam and flu-razepam on sleep and performance in the elderly. J Clin Psychopharmacol 1989; 9; 260-267.

38. Bonnet MH. Effect of sleep disruption on sleep, performance, and mood. Sleep 1985; 8:11-19.

39. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, et al. Quazepam and temazepam: effects of short- and intermediate-term use and withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1986; 39: 345-352.

40. Pierce MW, Shu VS. Efficacy of estazolam: the United States clinical experience. Am J Med 1990; 88(Suppl3A):6s-lls.

41. Kripke DF, Hauri P, Roth T. Sleep evaluation in chronic insomnia during short- and long-term use of two benzodiazepines, flurazepam and mi-dazolam. Sleep Res 1987; 16:99.

42. Schneider-Helmert D. Why low-dose benzodia-zepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. Acta Psychiatr Scand 1988; 78: 706-711.

43. Lucki I, Rickels K, Geller AM. Chronic use of ben-zodiazepines and psychomotor and cognitive test performance. Psychopharmacology 1986; 88: 416-433.

44. Ansseau M, Pichot W, Hansenne M, et al. Psychotic reactions to zolpidem. Lancet 1992; 339; 809.

45. Pies R. Dose-related sensory distortions with zolpidem. J Clin Psychiatry 1995; 56: 35-36.

46. Iruela LM. Zolpidem and sleepwalking. J Clin Psy-chopharmacology 1995; 15: 223.

47. Mendelson WB. Sleepwalking associated with zolpidem [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 150.

48. Gericke CA, Ludolph AC. Chronic abuse of zolpidem. JAMA 1994; 272:1721-1722.

49. Rickels K, Morris RJ, Newman H, et al. Diphenhyd-ramine in insomniac family practice patients: a double-blind study.) Clin Pharmacol 1983; 23:235-242.

50. Rickels K, Ginsberg J, Morris RJ, et al. Doxylamine succinate in insomniac family practice patients: a double-blind study. Curr Ther Res 1984; 35: 532-540.

51. Garfmkel D, Laudon M, Nof D, et al. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-554.

52. Wurtman RJ, Zhdanova IV. Improvement of sleep quality by melatonin. Lancet 1995; 346:1491.

53. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Lynch HJ, et al. Sleep-inducing effect of low doses of melatonin ingested in the evening. Clin Pharmacol Ther 1995; 57: 552-558.

54. Lewy AJ, Sack RL, Blood ML, Bauer VK, Cutler NL, Thomas KH. Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposium 183. New Yorfc John Wiley & Sons, 1995; 303-321.

55. Arendt. Discussion of Melatonin marks circadian phase position and resets the endogenous circadian pacemaker in humans. In: Circadian clocks and their adjustment. Ciba Foundation Symposium 60.183. New York: John Wiley & Sons, 1995: 317-318.

56. Petrie K, Dawson AG, Thompson L, Brook R. A double-blind trial of melatonin as a treatment for jet lag in international cabin crew. Biol Psychiatry 1993; 33: 526-530.

57. Comperatore CA, Lieberman HR, Kirby AW, Adams B, Crowley JS. Melatonin efficacy in aviation missions requiring rapid deployment and night operations. Aviat Space Environ Med 1996; 67: 520-524.

58. Hauri P, Sataia MJ. Nonpharmacologic treatment of sleep disorders. In: Hales RE, Frances AJ, eds. Psychiatry update. American Psychiatric Association annual review. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1985; 4: 361-378.

59. Marin С, Culbert JP, Schwartz SM. Non-pharmacological intervention for insomnia. A meta-ana-lysis of treatment efficacy. Am J Psychiatry 1994; 151:1172-1180.

60. Spielman AJ, Saskin P, Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10:45-56.

61. Mendelson WB, ed. Current strategies in the treatment of insomnia. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 6): 1-45.

62. Monti JM, Attali P, Monti D, Zipfel A, de la Giclais B, Morselli PL Zolpidem and rebound insomnia— a double-blind, controlled polysomnographic study in chronic insomniac patients. Pharmacopsychi-atry 1994; 27:166-175.

63. Griffiths RR Commentary on review by Woods and Winger. Ben/odiazepines: long-term use among patients is a concern and abuse among polydrug abusers is not trivial. Psychopharmaco-Iogyl995;118:ll6.

Фармакокннетика

Достаточно часто можно услышать ошибочное мнение, что все БЗД практически не отличаются друг от друга по основным характеристикам. Однако существующие различия в химической структуре и фармакокинетике представителей этого класса лекарств проявляются в следующем:

• Потенциироватость их действия.

• Время появления и продолжительность их клинического действия.

• Характер и частоту возникновения побочных эффектов как в результате однократного приема, так и при курсовом назначении препаратов.

• Проявления синдрома отмены.

Эти различия и определяют оптимальность (наилучшее соотношение пользы и риска побочных эффектов назначаемого лечения) выбора определенного препарата для лечения конкретного больного.

ЖИРОРАСТВОРИМОСТЬ

Чем выше жирорастворимость БЗД, тем свободнее он проникает через липофиль-ный гематоэнцефалический барьер, и, следовательно, быстрее развивается его основное действие. БЗД могут быть подразделены по признаку липофильности — фактору, имеющему важное значение в процессе абсорбции. Наиболее липофильными БЗД являются мидазолам, квазепам и диазепам. Высокая липофильность вещества указывает на значительную скорость его перераспределения из крови и вещества мозга в жировую ткань. Уровень концентрации препарата в мозговом веществе более устойчив у БЗД с меньшей липофиль-ностью в связи с менее интенсивным процессом периферического распределения [1,2].

АБСОРБЦИЯ

Клиническое действие БЗД, которые легко всасываются, развивается быстрее, чем у препаратов с более медленным процессом абсорбции. БЗД для перорального приема различаются по их скорости всасывания в просвете желудочно-кишечного тракта. Так, время всасывания клоразепайта составляет 0,5 ч, диа-зепама — 1 ч, триазолама -^'1,3 ч, альпразолама и лоразепама — 2 ч, оксазепама — 2-3 ч, флу-разепама — 3,6 ч. На процесс абсорбции, однако, может влиять присутствие или отсутствие пищи в желудочно-кишечном трактате. Таким образом, больные, принимающие БЗД во время ужина, ощущают снотворный эффект несколько позже, чем больные, принимающие снотворные препараты спустя несколько часов после еды.

СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ

БЗД также различаются по своей способности связываться белками крови. Процент несвязанного диазепама составляет 0-2%, оксазепама — 0,2-0,3%, хлордиазепоксида — 3-8%, лоразепама - 7-12%.

МЕТАБОЛИЗМ И ВЫВЕДЕНИЕ

БЗД, процесс биотрансформации которых происходит в печени, имеют относительно продолжительный период полувыведения и им свойственно образование активных метаболитов (табл. 12.7). Препараты, биотрансформация которых происходит в процессе конъюгации с глюкуроновой кислотой, имеют относительно короткий период полувыведения и не образуют активных метаболитов. Отдельные БЗД (например, клоназепам) подвергаются процессу восстановления азота. Окисляемые БЗД и их метаболиты могут накапливаться в организме, а интенсивность этого накопления может быть связана с возрастом больного, наличием заболеваний печени, сопутствующим назначением лекарственных средств (эстрогенов, ци-метидина). Однако имеющиеся клинические данные не позволяют подтвердить это предположение.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

БЗД могут быть подразделены на три группы на основе особенностей их метаболизма:

• Препараты, подвергающиеся процессу окисления в печени (в основном М-деметилирова-нию или гидроксилированию). На различных этапах своего метаболизма они образуют активные метаболиты. К этой группе относятся адиназолам, хлордиазепоксид, клобазам, диазепам, флунитразепам, медазепам.

• Препараты, подвергаемые процессу конъюгации и не образующие активных метаболитов.

Только исходные соединения ответственны за клиническое действие. К этой группе относятся лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам.

• Препараты, которые до поступления в систему общего кровотока подвергаются интенсивному процессу первичного обмена. Эти средства могут образовывать короткоживущие, но активные метаболиты. К этой группе относятся бротизолам, клотиазепам, мидазолам, три-азолам.

Первая категория БЗД в большей степени подвержена влиянию факторов, которые отражаются на окислительной функции печени (возраст, заболевания печени, сопутствующее назначение других лекарств). Другой их отличительной особенностью является длительный период полувыведения.

По продолжительности периода полувыведения БЗД вновь могут быть подразделены на три группы:

• Препараты сверхкороткого (менее 5 ч) действия — мидазолам, триазолам и бротизолам.

• Препараты короткого и среднего (6-12 ч) действия — оксазепам, бромазепам, лоразепам, лопразолам, темазепам, эстазолам, лорметазепам, альпразолам.

• Препараты длительного (свыше 12 ч) действия — флунитразепам, клобазам, флуразе-пам, клоразепайт, кетазолам, хлордиазепоксид, диазепам.

Время появления и длительность клинического действия БЗД не обязательно связаны с их периодом полувыведения. Продолжительность клинического действия БЗД с длительным периодом полувыведения при однократном приеме может оказаться короче, чем действие БЗД с коротким периодом полувыведения в связи с медленным распределением последнего. Однако при курсовом лечении происходит постепенное накопление в организме БЗД с длительным периодом полувыведения, которые после прекращения лечения также не сразу выводятся из организма. Накопление же БЗД с коротким периодом полувыведения минимально, и они быстро выводятся из организма после прекращения лечения [3].

Потенциированность действия

БЗД значительно различаются по своей потенции, которая определяется количеством миллиграммов препарата, необходимого для получения определенного клинического эффекта. Это отчасти зависит от различий в сродстве лекар-ственного вещества к месту его рецепторного действия. При соответствующих дозировках любой из БЗД может оказывать анксиолитиче-ское, снотворное или противосудорожное действие. Например, такие бензодиазепиновые ан-ксиолитики, как клоразепайт и диазепам, часто используются в качестве снотворных средств в тех случаях, когда наличие тревоги ассоциируется с бессонницей.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

БЗД редко взаимодействуют с другими лекарствами за единственным важным исключением, когда возникает усиление действия при сочетании с другими средствами, угнетающими ЦНС, включая алкоголь. Дисульфирам и циметидин способны повышать уровень концентрации БЗД в крови, тогда как БЗД повышают уровень концентрации дигоксина и фенитоина. Как уже отмечалось, с бензодиазепинами могут взаимодействовать макролидные антибиотики и итраконазол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как уже отмечалось в гл. 3, физические и фар-макокинетические свойства психотропных препаратов, в том числе и БЗД, часто имеют клинические проявления. Понимание этих механизмов позволяет использовать их для повышения эффективности лечения или снижения вероят-ности возникновения побочных эффектов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Greenblatt DJ, Shader RI, Abernethy DR. Current status of benzodiazepines (1). N Engl J Med 1983; 309: 354-358.

2. Greenblatt DJ. Benzodiazepine hypnotics. Sorting the pharmacokinetic facts. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl9):4-10.

3. Greenblatt DJ, Shader Rl. harmacokinetics of an-tianxiety agents. In: Meltzer HY, ed. Psychophar-macology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1377-1386.

Осложнения терапии анксиолитнками

В сравнении с другими психотропными препаратами, неотложная терапия бензодиазепиновы-ми средствами вызывает незначительное число нежелательных эффектов. Наиболее существенным осложнением на начальных этапах лечения обычно является седативный эффект, который исчезает в течение нескольких недель по мере развития анксиолитического действия {!]. У некоторых больных также могут возникать такие явления, как растерянность, атаксия, ажитация, экзальтация, транзиторная гипотония, головокружения и желудочно-кишечные расстройства.

ПСИХИЧЕСКАЯ РАСТОРМОЖЕННОСТЬ

Сразу после введения в практику хлордиазепок-сида появилось сообщение о связи между приемом БЗД и формированием агрессивного поведения [2]. С этого времени неоднократно публиковались сообщения о том, что у некоторых больных на фоне приема БЗД формируются явления агрессивности и враждебности, выраженность которых колеблется от субъективных ощущений до откровенно враждебных поступков. Манифестация подобного состояния сопровождается следующими признаками:

• Враждебность.

• Агрессивность.

• Приступы ярости и гнева.

• Периодически возникающее волнение.

• Раздражительность.

• Неконтролируемое поведение [3].

В большинстве сообщений отмечается невозможность прогнозировать возникновение состояния агрессивности и враждебности в ответ на применение БЗД. Даже у больных с характерологическими нарушениями, указаниями в анамнезе на агрессивное поведение и на злоупотребление алкоголем подобные состояния возникали не чаще, чем у других больных, принимавших БЗД, а в некоторых сообщениях указывается, что у таких больных не бывает осложнений при назначении БЗД [4,5]. На основании данных контролированных исследований терапевтической эффективности БЗД, в которых сообщалось о побочных явлениях, частота возникновения состояний неконтролируемого агрессивного поведения оценивается менее чем в 1%, что вполне сопоставимо с частотой этих состояний при назначении плацебо. Частота появления откровенно враждебных поступков еще ниже.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Летальных исходов при передозировке БЗД практически не бывает. Существуют сообщения о трех случаях смерти в результате передозировки триазолама у больных пожилого возраста [181,182]. Даже при инъекционном введении больших доз препаратов процесс выздоровления проходит достаточно быстро и без тяжелых осложнений или последействий лекарств [6-9]. Тем не менее комбинированное введение БЗД с другими препаратами, угнетающими действие ЦНС, может привести к угнетению центров ЦНС и респираторным расстройствам, а также вызвать гипотонию [6-8]. Тяжесть этой симптоматики в большей степени зависит от вида и количества сопутствующего лекарственного ве-щества, нежели от концентрации БЗД в крови [6,8].

ПСИХОМОТОРНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Данные целого ряда исследований показали, что БЗД как при неотложном назначении, так и при длительном приеме могут вызвать у здоровых добровольцев и у больных с тревожными расстройствами определенные психомоторные расстройства, такие как нарушение координации и невозможность сохранять внимание и концентрацию. Тем не менее эти результаты часто носят противоречивый характер, в особен-ности у больных с тревожным расстройством, длительно принимающих БЗД. Часть таких больных редко испытывают осложнения подобного рода, возможно, потому, что БЗД, снижая уровень тревоги (которая сама по себе нарушает функционирование), могут вызывать пара-доксальное улучшение психомоторных функций больного. Однако во многих работах именно в связи с этими осложнениями указывается на особый риск для водителей, принимающих БЗД [10-13]. Кроме того, комбинация терапевтических доз БЗД и даже небольшого количества алкоголя может привести к существенному ухудшению состояния психомоторных функции.

НАРУШЕНИЕ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ

На протяжении почти трех десятилетий было известно, что даже однократная дозировка БЗД вызывает нарушение познавательных функций. Психологические нарушения у здоровых людей и у больных тревожными расстройствами были зафиксированы также при непродолжительном курсовом назначении БЗД [14]. В ходе одного исследования с использованием батареи нейро-психологических тестов изучались способность БЗД вызывать при длительном применении нарушения познавательной сферы психической деятельности, а также причина и выраженность этих нарушений [15]. Исследователи обнаружили, что у больных, длительное время принимающих минимальные терапевтические дозировки БЗД, снижается качество визуально-пространственных видов деятельности и ухудшается внимание. Подобные признаки указывают на то, что функционирование этих больных в обыденной жизни существенно страдает. Результаты тестов также свидетельствовали, что испытуемые не осознавали и не ощущали снижения своих познавательных способностей. Это подтвер-ждается также клиническими наблюдениями, когда больные после отмены терапии БЗД отмечают улучшение сенсорного восприятия и способности концентрировать внимание. В большинстве случаев больные начинают отдавать себе отчет в ухудшении познавательных функций вследствие приема БЗД только после прекращения терапии [16].

Аналогичные результаты были получены при исследовании больных пожилого возраста, у которых нарушение познавательных функций накапливается незаметно и качественно проявляется спустя несколько лет после начала лечения [17]. В работе сравнивались больные с хроническими болевыми синдромами, которые были распределены на три группы — без медикаментозного лечения, принимающие наркотические анальгетики и принимающие бензодип-зепины. У больных последней группы обнаруживались более выраженные признаки нарушения познавательной функции и изменения на ЭЭГ, чем у больных, принимавших наркотические анальгетики [18].

Результаты инструментальных исследований с изображением картины головного мозга

Наличие структурных изменений головного мозга в сочетании с нарушением познаватель-

ных функций у больных алкоголизмом натолкнули Lader и др. на мысль о возможности существования подобных изменений у больных, длительное время принимавших БЗД и обнаруживающих аналогичные нарушения в познавательной сфере после прекращения лечения [19, 20]. У 20 больных, принимавших длительное время (2-20 лет) БЗД, была проведена компьютерная томография мозга. Для сравнения брались томограммы мозга больных алкоголизмом и здоровых людей, соответствующих больным основной группы по показателям возраста и пола. У некоторых больных, принимавших БЗД, соотношение объема мозговых желудочков к объему мозга (вентрикулярно-мозговой коэф-фициент — ВМК) было больше, чем у здоровых людей в контрольной группе, но меньше, чем у больных алкоголизмом. При этом корреляции между изменениями на томограмме и показателями возраста или длительностью приема БЗД не обнаруживались.

Schmauss и Krieg, проведя исследование на 17 стационарных больных со сформировавшейся зависимостью от БЗД, подтвердили результаты предыдущей работы [21]. На полученных томограммах соотношение объема желудочков мозга к объему всего мозга у больных с зависимостью от БЗД в малых или больших до-зировках было выше, чем у здоровых испыту-емых в контрольной группе. Средние значения этого соотношения были также выше у больных с зависимостью к большим дозировкам БЗД, чем у больных с зависимостью к малым дозировкам препаратов этого ряда, что указывает на возможное существование связи структурных изменений от дозировки принимаемого препарата. Ни возраст больных, ни продолжительность применения БЗД не были связаны с наблюдаемыми изменениями на томограммах.

Uncle и Kellner сообщили о положительной корреляции между продолжительностью приема БЗД и ВМК. Они исследовали 19 больных с состояниями тревоги со средней продолжительностью приема БЗД 3,6 года (от 0,5 до 12 лет) [22]. Отмечая, что 70% больных в их исследовании принимали БЗД менее 2,5 лет, они высказали предположение, что отсутствие корреляции между длительностью приема препаратов и показателями ВМК в работе Lader и др. связано с методическим недостатком последней, так как в нее не включались больные с относительно краткими сроками приема транквилизаторов. Пока что трудно говорить о клиническом значении наблюдаемых изменений при томог-рафии, однако необходимо подчеркнуть, что в ходе двух похожих исследований не обнаруживалось существенных различий между томог-раммами больных, принимавших БЗД, и здоровых испытуемых в контрольных группах [23, 24]. С другой стороны, Poser и др. обнаружили наличие атрофических изменений головного мозга у больных с явлениями комбинированной зависимости к алкоголю и БЗД [23]. Uhde и Kellner также указывали, что выявленная связь между ВМК и продолжительностью приема БЗД может оказаться вторичной по отношению к употреблению алкоголя, потому что лица, привыкшие к приему БЗД, также достаточно часто принимают алкоголь [22].

СИНДРОМ ОТМЕНЫ

В течение прошлого десятилетия сформировалось четкое представление о способности любого бензодиазепинового препарата вызывать формирование зависимости .с появлением признаков синдрома отмены в клиническом состоянии больных. В процессе некоторых исследований вероятность возникновения этого явления у части больных подтверждалась даже в отношении курсового применения малых доз БЗД [25, 26]. Было также подтверждено ло-гически верное предположение о том, что чем продолжительней прием БЗД, тем вероятнее возникновение синдрома отмены даже при минимальных дозировках препарата, особенно при резком прекращении терапии [27].

К наиболее часто встречающимся признакам синдрома отмены относятся:

• Различные признаки желудочно-кишечных расстройств.

• Повышенное потоотделение.

• Т^емор, повышенная сонливость, головокружение, головные боли.

• Непереносимость резкого звука и запаха.

• Беспокойство, бессонница, раздражительность, тревога.

• Шум в ушах.

• Деперсонализационные ощущения.

Эти признаки обычно описываются как незначительные по степени выраженности и очень непродолжительные (от нескольких дней до нескольких недель). Ни один из этих признаков не представляет реальной угрозы для жизни больного и не делает больного несостоятельным на продолжительное время, за исклю-чением редко возникающих судорожных приступов и/или психотических реакций.

У некоторых больных, однако, прекращение терапии, будь то резкое или постепенное, ведет к появлению следующих тяжело переносимых признаков:

• Выраженная и продолжительная депрессия [28,29].

• Галлюцинации [28, 30-32].

• Продолжительный шум в ушах [30, 33].

• Опистотонус, хореоатетоз, миоклонус и причудливые непроизвольные мышечные движения [34-36].

• Делириозные состояния с кататоническими включениями [37].

• Панические атаки и агорафобия [28, 30, 38].

Согласно некоторым сообщениям, у ряда больных проявления синдрома отмены могут быть очень тяжелыми и длиться до 0,5-1 года [28, 30, 39]. Ashton утверждает, что тяжесть и длительность расстройств часто недооцениваются медицинским персоналом, который ошибочно принимает симптомы абстиненции за невротические признаки [30]. Chouinard наблюдал восстановление тревоги такой тяжести, что больные верили в приближение смерти [40].

Синдром отмены редко возникает раньше первых 3-4 месяцев непрерывного лечения БЗД. В некоторых исследованиях были отмечены ранние признаки формирующейся зависимости в виде появления синдрома отмены спустя 6 недель применения БЗД, в частности, при назначении препарата короткого действия аль-празолама [41-47].

Последние данные указывают на кли-нически важное явление синдрома отмены в виде возобновления симптомов между приемами альпразолама, иногда называемое как "междозовая" симптоматика или симптомы "прорыва" [48,49].

Синдром прекращения приема бензодиазепинов

Клинически значимые симптомы, вызванные прекращением приема БЗД, возникают только при резкой отмене назначений в виде симптомов "отдачи", напоминающих симптомы того состояния, по поводу которого были назна-чены БЗД. Основное отличие этих симптомов от исходного состояния заключается в большей выраженности и быстроте формирования сразу после отмены лечения. Тревога и бессонница как проявления синдрома "отдачи" описаны, в первую очередь, как возможные последствия отмены БЗД с коротким периодом полувыведения [50,51]. Продолжительность синдрома "отдачи" не превышает нескольких дней после отмены препарата, но вслед за этим может возникать истинный рецидив изначального состояния. Появление синдрома "отдачи" не означает существования физической зависимости у больного [52-54]. Основные проявления этого синдрома (тревога и бессонница) часто бывают достаточно выражены и плохо пе-реносятся больными, но обычно они длятся недолго (от 1 дня до 1 недели). Больные, не желая терпеть эти неприятные ощущения, часто прибегают к возобновлению приема БЗД, что ведет к формированию лекарственной за-висимости в результате длительного приема препарата.

Проявления истинного синдрома отмены в отличие от симптомов "отдачи" или рецидива составляют такие субъективные и объективные явления, которые не наблюдались в состоянии больного, предшествующего назначению БЗД. Эти явления могут возникать, но не обязательно, вслед за симптомами "отдачи" или рецидива. К наиболее часто встречающимся признакам резкого прекращения терапии БЗД относятся бессонница, беспокойство, раздражительность, неусидчивость, признаки, напоминающие простуду, обостренное слуховое восприятие, тревога и подавленность. К более редким симптомам относятся шум в ушах, судорожные приступы и психотические признаки [55].

Ранее считалось, что судорожные проявления возникают только после прекращения сверхвысоких дозировок БЗД, однако в настоящее время показано, что они могут формироваться и после применения обычных терапевтических дозировок, особенно препаратов с коротким периодом полувыведения. Следует особо подчеркнуть, что при постепенной отмене препаратов судорожные приступы не наблюдаются [55].

Затяжной синдром отмены бензодиазепиновых препаратов

Обычно проявления синдрома отмены разрешаются спонтанно и полностью исчезают в течение 4-12 недель. Однако у 10-15% больных, длительное время принимавших БЗД, синдром отмены может приобретать затяжной характер и длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. Считается, что в основе этого лежит замедленное восстановление рецепторных функций, измененных под влиянием БЗД. Подтверждением этому может также служить существование соматических проявлений в отсутствии психопатологических признаков (тревоги, истерических проявлений) на протяжении нескольких лет. Динамика затяжного синдрома отмены БЗД характеризуется постепенным убыванием симптоматики с периодическим наступлением коротких промежутков благополучного состояния. Восстановление может быть неполным и длительно существующие симптомы заключаются в проявлениях тревоги, бессонницы, подавленности, разнообразных сенсорных и двигательных нарушениях, желудочно-кишечных расстройствах [56].

Вопрос терапии затяжного синдрома отмены является одной из трудных клинических задач, которая требует как можно более быстрого решения. В противном случае больной, стремясь облегчить свое состояние, обязательно вернется к употреблению БЗД. По этой причине, а также потому, что подобные состояния с трудом поддаются лечению небензодиазепи-новыми препаратами или психотерапией, нескольким больным назначался в/в антагонист бензодиазепинов — флумазенип. По предварительным оценкам применение этого препарата может оказаться очень перспективным. Он обладает достаточно продолжительным действием, практически не имеет побочных эффектов и вызывает ослабление как соматических, так и психических проявлений затяжного синдрома отмены [57].

Клинические проявления, следующие за синдромом отмены

Речь в первую очередь идет о субъективных ощущениях больных, длительное время принимавших БЗД и перенесших синдром отмены. Эти расстройства наблюдаются на протяжении многих месяцев после того, как последняя молекула БЗД была выведена из организма [58]. Согласно Peter Тугег

"Проявления настоящего синдрома отмены и кли-нического состояния, следующего за синдромом отмены, могут накладываться друг на друга, но последний в большей степени напоминает кли-нические проявления тревожных расстройств (ощущение напряжения и неопределенной опасности, дрожание, желудочно-кишечный дискомфорт). В таком состоянии больные в большей степени подвержены действию различных стрессовых факторов и нуждаются в большей социально-психологической поддержке. Возобновление приема БЗД на этом этапе не ведет к обязательному развитию лекарственной зависимости. Тем не менее предпочтительнее применение социально-психологических способов терапии" [59].

Существует определенное расхождение во мнениях специалистов, насколько симптомы, наблюдаемые спустя 6 месяцев после полного прекращения приема БЗД, можно отнести к последствиям лекарственной терапии. Не явля-ются ли эти затяжные признаки проявлением невротических, личностных или конверсионных расстройств, а не следствием терапии БЗД? До того как будет получен точный ответ на этот вопрос, можно наметить основные позиции в этой проблеме:

• Проблема лекарственной зависимости и состояния отмены в ответ на прекращение приема БЗД стала широко обсуждаться в периодической литературе после 1979 г.

• Первоначально внимание концентрировалось в основном на синдроме отмены, формирующемся после 4-6-недельного приема БЗД и проявляющемся спустя 2-5 дней после их отмены. Этот синдром может длиться до нескольких недель. Его трактуют как немедленный синдром отмены, большинство симптомов которого могут наблюдаться также при типичном тревожном расстройстве. Такие симптомы, как обостренная чувствительность к свету, шуму, запахам, эпилептиформ-ные проявления, изменение сознания, можно без оговорок отнести к явлениям отмены, а не к тревожным расстройствам.

• Клинические проявления, следующие за синдромом отмены, возникают после полного разрешения синдрома отмены, могут продолжаться на протяжении нескольких лет и наблюдаются даже после возобновления приема БЗД.

• Клинические проявления, следующие за синдромом отмены, в большей степени напоминают тревожное расстройство, чем синдром отмены.

• Клинические проявления, следующие за синдромом отмены, могут наблюдаться в виде вторичных осложнений состояния тревоги — панических атак и агорафобии.

• В настоящее время неизвестно, как долго могут длиться клинические проявления, следующие за синдромом отмены.

• Признаки лекарственной зависимости не обязательно возникают при возобновлении приема БЗД в период клинических проявлений, следующих за синдромом отмены.

• Средством первого выбора при этих проявлениях считается когнитивная психотерапия.

Зависимость, связанная с терапевтическими дозировками

Сейчас уже трудно сказать, когда именно возникло представление о возможности формирования зависимости к БЗД в терапевтических дозировках. В течение первых 15 лет после появления БЗД случаи выявления лекарственной зависимости при применении терапевтических дозировок были очень редкими. Это было связано с преобладающим распространением в то время длительно действующих БЗД, применением низких дозировок, редким назначением пре-паратов на период свыше нескольких месяцев. Рекомендации ограниченного использования БЗД в то время скорее диктовались соображениями по поводу злоупотребления этими препаратами [60].

После появления на рынке в 1978 г. лора-зепама — высокопотенцированного препарата с коротким сроком действия — врачи стали выписывать его очень часто, отказываясь от назначения препаратов длительного действия. Спустя 2 года больных, принимавших лоразе-пам, можно было разделить на две группы. У больных первой группы можно было наблюдать рецидив тревожного расстройства, по поводу которого назначался предыдущий транквилизатор длительного действия. Иными словами, у таких больных была зависимость к терапевтическим дозам исходного, принимавшегося до лоразепама, БЗД, а наблюдаемая симптоматика была проявлением абстиненции от этого раннего препарата, а не от лоразепама. Во второй группе у больных отмечались жалобы на обострение тревоги между приемами лоразепама, которые исчезали после сокращения интервалов между приемами препарата. Эти симптомы не относились к проявлениям зависимости, а определялись недостаточностью режима дозировок препарата, назначаемого как анксиолитическое средство. У части больных развивались признаки синдрома отмены после резкой отмены лоразепама, который они принимали не менее месяца.

Большинство врачей трактовали появление этих симптомов как остаточные признаки тревожного расстройства, а не как показатели лекарственной зависимости. У таких больных не диагностировали зависимость на основании того, что они не стремились повышать дозировки лоразепама и не совершали поступки, характерные для людей, злоупотребляющих лекарствами. Таким образом, большинство этих больных можно было отнести к разряду обычных пользователей медицинскими услугами.

Затяжной синдром зависимости при применении бензодиазепинов

Затяжной синдром зависимости при применении бензодиазепинов является физиологическим состоянием — непатологическим следствием фармакологического влияния БЗД. При нем не наблюдается формирования необратимых соматических или психопатологических осложнений. Этот синдром можно назвать ахиллесовой пятой курсового назначения БЗД длитель-ного действия. Однако об этом синдроме можно говорить только в качестве предположения, потому что до настоящего времени известно всего несколько сообщений о подобных больных.

Shader и Greenblatt утверждают, что не существует надежных свидетельств реальности существования затяжного синдрома зависимости при применении бензодиазепинов. Экспериментальные нейрофармакологические исследования показывают, что все побочные эффекты БЗД, будь, то психические или нейрохимические, исчезают в течение нескольких дней или недель после отмены лекарственного средства. Существуют весомые данные о том, что любые новые симптомы, существующие более двух месяцев после отмены препарата, являются либо проявлением преморбидного состояния, либо результатом продолжения исходного заболевания, либо случайным совпадением [54].

Это расстройство, если допустить возможность его существования, возникает у больных, принимающих БЗД в терапевтических или больших дозировках более двух месяцев. Этот синдром состоит из двух компонентов: физиологическая зависимость в связи с приспособлением клеток к присутствию БЗД и психологическая зависимость от стереотипа приема БЗД. Явление абстиненции, основанное на реакции клетки на недостаток ставшего привычным уровня концентрации БЗД, может быть сведено к минимуму постепенной отменой препарата. Вероятно, при этом имеют значение и фармакокинетические особенности БЗД на что указывает частота возникновения этих состоя-ний после введения в практику БЗД короткого действия.

Психологическая зависимость формируется у больных, длительное время принимающих БЗД, и предшествует появлению физиологической зависимости. Первоначально психологическую зависимость можно трактовать как одно из проявлений исходного тревожного расстройства, по поводу которого и назначались БЗД. Психологическая зависимость имеет большое значение в стремлении больного к длительному приему препаратов, что, в конечном счете, приводит к формированию физической зависимости.

Применение БЗД длительного действия редко сопровождается формированием затяжного синдрома зависимости, если у больного нет сильно выраженных невротических или личностных нарушений, которые лежат в основе его мотивации к длительному приему БЗД. В противном случае у некоторых больных даже до начала снижения дозировок БЗД могут появляться соматические и психические нарушения, вызванные только одними мыслями о необходимости существовать без ставших уже привычными регулярных доз препарата. Аналогичное явление можно было наблюдать при приеме инактивного плацебо у больных с психологической зависимостью.

Значение постепенности при прекращении лечения

Начиная с конца 60-х годов было известно, что вероятность развития зависимости к любому из бензодиазепинов зависит от величины принимаемой дозировки и продолжительности терапии. Так же, как и зависимость, тяжесть синдрома отмены после резкого прекращения назначений связана с длительным приемом или с высокими дозировками БЗД Общепризнанным также является представление о возможности снизить вероятность возникновения явлений абстиненции путем постепенной отмены препарата. Постепенная отмена БЗД обязательна для больных, принимавших БЗД свыше четырех месяцев, особенно в случае использования препаратов короткого действия, таких как альпразолам. Появления симптомов абстиненции можно избежать или свести к минимуму с помощью очень медленного, на протяжении многих месяцев, снижения назначений в сочетании с психологической поддержкой и когнитивной психотерапией. Особенно важно соблюдать постепенность при окончании лечения у больных с указаниями в анамнезе на судорожные приступы. У некото-рых больных такое постепенное снижение дозировок следует проводить только в стационарных условиях. В конце 60-х годов было показано, что переключение назначений с длительно действующих на препараты короткого действия повышает риск развития синдрома отмены. Начиная с 80-х годов, исследователи интенсивно изучали вопрос фармакологических способов, которые вместе с постепенной отменой препарата смогут снизить вероятность появления и тяжесть синдрома абстиненции. К этим способам относится применение:

• Пропранолола [61].

• Клонидина [62].

• Карбамазепина [63].

Общепринятых конкретных рекомендаций по оптимальному режиму постепенного прекращения терапии не существует. Опыт свидетельствует, что такое снижение доз может осуществляться в течение 6-9 месяцев и должно ориентироваться на равновесие между клиническими признаками синдрома отмены и способностью больного их переносить. Больной, испытывающий в процессе снижения дозировок психический и соматический дискомфорт, может попытаться возобновить прием препарата в прежних дозировках, поэтому он нуждается во внимании и поддержке со стороны окружающих.

ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ ПРИЕМА БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ

До недавнего времени число рекомендаций для врачей по оценке целесообразности продолжения лечения БЗД и предотвращения развития синдромов прекращения лечения было весьма ограниченным. Rickels и его коллеги предлагают использовать постепенную отмену препаратов и подчеркивают обязательность лечения основного психопатологического состояния [64]. Приведем другие возможные способы прекращения приема БЗД:

• Разработка четкой схемы лечебного применения препарата, препятствующей возможному злоупотреблению им.

• Правильный учет пользы и возможных отрицательных моментов лечения.

• Заключение терапевтического соглашения с больным, обеспечивающего ему положительную поддержку, с обещанием, что назначения будут отменяться постепенно, предотвращая обострение основного тревожного расстройства и проявлений синдрома отмены.

• Постепенное уменьшение дозировок (в зависимости от фармакокинетических особенностей препарата), особенно медленное в последние недели лечения. Тщательное наблюдение за возможным поздним появлением симпто-мов прекращения лечения (2-4 недели или позже) при отмене препаратов длительного действия.

• Убеждение больного в том, что при постепенном снижении дозировок возобновление симптомов будет непродолжительным и вполне переносимым (при условии отказа от употребления алкоголя и других психоактивных веществ).

• Решение вопроса о необходимости альтернативного лечения (психотерапия, поведенческая терапия или медикаментозные назначения).

• Объяснение больному, что возникающие клинические признаки отмены являются естественным психофизиологическим процессом, а не результатом каких-либо ошибок врача или больного.

В заключение необходимо подчеркнуть, что затяжной синдром зависимости при применении бензодиазепинов развивается не более чем у одной трети больных, принимающих БЗД свыше двух месяцев. У остальных больных могут сформироваться явления физической зависимости к БЗД, но изменение дозировки препарата или постепенная отмена лечения не приводит к появлению у них клинических признаков. Поэтому можно предположить, что в основе затяжного синдрома зависимости лежит не столько формирующаяся физическая зависимость, сколько исходное тревожное расстройство или личностные особенности больного.

Судорожные приступы

Судорожные приступы, хотя и редко, могут возникать после резкой отмены назначений БЗД как при высоких, так и терапевтических дозировках. Некоторые исследователи высказывают предположение, что риск возникновения судорог выше при использовании препаратов короткого действия, однако имеющиеся клинические данные недостаточны для проверки этой теории. Оценка сообщений о возникновении судорожных приступов при применении лоразепама и оксазепама показала, что почти во всех случаях происходила резкая отмена препарата в сочетании с приведенными ниже факторами (одним или несколькими):

• Использование высоких дозировок.

• Длительное применение БЗД (от четырех месяцев до нескольких лет).

• Сопутствующий или последующий прием препаратов, повышающих риск возникновения судорожных приступов.

• Указание на судорожные приступы в анамнезе [65].

Наибольшая частота возникновения судорожных приступов наблюдалась при приеме аль-празолама и равнялась общему числу судорож-ных приступов, ставших следствием приема всех других БЗД. При этом факторы, связанные с повышенным риском возникновения судорог при приеме альпразолама, были несколько отличными от вышеприведенных [66-69]. Следующим по частоте возникновения судорожных приступов был лоразепам [70]. В отчете FDA указывается:

• Большинство случаев возникновения судорожных приступов при приеме альпразолама наблюдалось при использовании высоких дозировок.

• Данные о соотношении дозировки и длительности терапии свидетельствуют о повышенном риске возникновения судорог при длительной терапии с использованием терапевтических дозировок альпразолама или при непродолжительном назначении высоких дозировок препарата.

• Наиболее часто судороги возникали при со-четанном приеме альпразолама с препаратоми, снижающими порог судорожной активности, такими как мапротилин. • При постепенной отмене альпразолама большинство случаев возникновения судорожных приступов приходилось на конечный этап этого процесса.

Число сообщений о случаях возникновения судорожных приступов при приеме альпразолама, возможно, связано с представлением о его особой эффективности в отношении панических расстройств при условии использования высоких дозировок или продолжительно приема.

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ БЕНЗОДИАЗЕПИНАМИ

Кратковременное лечение

Клинические проявления синдромов "отдачи" и отмены могут все равно возникать при постепенной отмене БЗД, даже у больных, которые принимали их всего несколько недель. Rickels и др. в своем сообщении об испытании клоразепайта и лоразепама предупреждают практических врачей об ошибочности отнесения симптомов, которые возобновляются вскоре после прекращения лечения БЗД, к показателям рецидива исходного заболевания, требующего продолжения назначений [42]. Практическую важность своей рекомендации они усматривают в том, что возобновление у больных признаков тревоги спустя 1-2 недели после прекращения лечения, влекущее за собой бесполезное продолжение терапии, скорее всего может свидетельствовать о привыкании таких больных к лекарствам.

Длительная терапия

Как уже отмечалось, резкое прекращение про-должительного применения терапевтических дозировок БЗД может привести к проявлению признаков синдрома отмены в клиническом состоянии больного [183]. При изучении по-следствий резкого прекращения приема БЗД с коротким и длительным периодом полувыведения у больных в рамках продолжительного курсового лечения Rickels и др. обнаружили следующее:

• Синдром отмены появляется у большинства больных.

• Синдром отмены был более тяжелым и проявлялся раньше при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения (альпра-золам, лоразепам), по сравнению с использованием препаратов с длительным периодом полувыведения (диазепам, клоразепайт).

• К факторам, способствующим более тяжелому проявлению синдрома отмены, можно отнести короткий период полувыведения, более высокие суточные дозировки, выраженность исходного психопатологического состояния и низкий общеобразовательный уровень.

• Не возобновляли прием БЗД в течение первой недели после прекращения лечения 73% больных, принимавших препараты с длительным периодом полувыведения, и 43% — с коротким периодом полувыведения.

• Спустя 5 недель эти цифры составляли 45% и 38% больных соответственно [71].

Постепенное снижение дозировок препарата может значительно уменьшить интенсивность проявления синдрома отмены, но не может полностью предотвратить его возникновение. В другом исследовании тех же авторов указывается, что почти 90% больных, леченных БЗД, испытывают признаки синдрома отмены, несмотря на применяемое постепенное снижение дозировок (на 25% каждую неделю) [72]. Они также сообщают следующее:

• 32% больных, принимавших препараты с длительным периодом полувыведения, и 42% — с коротким периодом полувыведения, не смогли переносить постепенную отмену терапии и возобновляли прием в прежних дозировках.

• В отличие от результатов работы по изучению последствий резкого прекращения лечения тяжесть и длительность синдрома отмены после постепенной отмены препаратов была одинакова как в случаях использования препаратов с длительным периодом полувыведения, так и в случаях использования пре-паратов с коротким периодом полувыведения.

• К факторам, способствующим более тяжелому проявлению синдрома отмены относятся принадлежность к женскому полу, высокий показатель Айзенка по невротизму и значительное употребление алкоголя. • Спустя 5 недель после постепенного прекращения лечения не возобновили прием ЩД 56% больных, принимавших препараты с длительным периодом полувыведения, и 53% больных, принимавших препараты с коротким периодом полувыведения.

Приведенные результаты исследований показывают, что, несмотря на высокую вероятность возникновения синдрома отмены как при резком, так и при постепенном прекращении лечения бензодиазепинами, выраженность абстинентной симптоматики может быть снижена при постепенной отмене препаратов, особенно в случаях приема транквилизаторов с коротким периодом полувыведения.

Постепенную отмену лечения на практике не всегда легко осуществить. Schweizer и др. показали, что первоначальное снижение дозировки на 50% вызывает незначительные проявления синдрома отмены и может быть осуществлено достаточно быстро, однако появление большей части симптомов абстиненции относится к последним этапам процесса отмены лечения [72]. Тугег в аналогичной работе отметил, что признаки синдрома отмены появляются только тогда, когда доза препарата уменьшается до так называемой "субтерапевтической", и что такое появление не может быть объяснено сугубо психологическими причинами [73]. Schweizer и др. также пришли к заключению, что снижение дозировки на 25% в неделю может оказаться слишком быстрым для большин-ства больных, длительно принимающих БЗД [72]. В ходе их исследования 51% больных потребовалось более медленное снижение дозировок.

Таким образом, для большинства БЗД снижение дозировки препарата до половины первоначальной может быть достаточно быстрым, однако последующее снижение следует проводить медленнее (на 10-20% новой дозировки через каждые 3-5 дней). У больных, которые испытывают выраженное беспокойство по поводу сокращение дозировки препарата, можно использовать метод плато, когда в определенные периоды времени прекращают снижение дозировки для

того, чтобы больной мог успокоиться и привыкнуть к меньшей дозе препарата. Такой способ позволяет врачу определить характер возникающей у больного тревоги. Тревога как реакция на процесс отмены препарата будет уменьшаться к концу плато-периода, а тревога как обо-стрение основного тревожного расстройства, будет в течение плато-периода нарастать.

Использование альпразолама предполагает очень продолжительную и как можно более постепенную отмену терапии [49,74, 75]. В инструкции к препарату указывается, что прекращение лечения проводится уменьшением дозировки на 0,5 мг каждые три дня. При приеме 10 мг препарата в день при выраженных панических расстройствах прекращение лечения займет около 60 дней. У некоторых больных снижение возможно только по 0,25 мг через каждые 4-7 дней, что при прекращении лечения (при дозе в 10 мгДуг) займет около шести месяцев.

Можно также указать на сообщения о сложности отмены лоразепама у некоторых больных (значительный процент больных, возвращающихся к приему препарата, и выраженные признаки абстиненции) [76,77]. Ashton отмечал, что больные, принимающие лоразепам, ощущают, что не могут обойтись без таблетки в течение дня. Для прекращения приема БЗД таких больных приходится переводить на диазепам [30].

Помимо постепенной отмены препарата испытывались также и другие способы ослабления синдрома отмены. Результаты применение р-блокаторов, клонидина и карбамазепина были достаточно противоречивыми. Применение карбамазепина может оказаться целесооб-разным у больных, предрасположенных к возникновению судорожных приступов [78]. Также сообщалось о положительном опыте применения вальпроатов в процессе прекращения продолжительного приема бензодиазепинов, что может быть связано с предполагаемыми анксио-литическими свойствами этого лекарственного вещества [79]. Анксиолитический препарат буспирон оказался неэффективным в купировании синдрома отмены, в частности, у больных, длительное время принимавших БЗД [80,81].

В целях купирования бессонницы в рамках синдрома отмены Rickels и др. рекомендуют дополнительное использование снотворных препаратов типа дифенгидрамина, доксилами-на, хлоралгидрата или седативного трицикли-ческого антидепрессанта доксепина [78]. Эти исследователи также советуют применять адек-ватную антидепрессивную терапию при наличии признаков депрессии у больных, длительно принимающих БЗД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все больные должны придерживаться схемы постепенного прекращения лечения, которую рекомендует врач, а не следовать легкомысленным советам окружающих "бросить" прием моментально. Врач должен знать все уязвимые места больного и стремиться его поддерживать, а также информировать по поводу всех возможных симптомов в процессе прекращения терапии БЗД. Как замечают Farid и Bulto, наибольшие сложности у врача связаны не с назначением длительного курса БЗД, а со слишком быстрой отменой предписанного лечения, которая к тому же не сопровождается никакими вспомогательными формами терапии [82].

Осложнения в процессе применения седативно-снотворныж средств

Многочисленные осложнения, связанные с приемом различных бензодиазепиновых снотворных препаратов, приведены в табл. 12.8.

СЕДАТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ И УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЦНС

Несмотря на то что в некоторых исследованиях сообщают о нарушении функционирования в дневное время больных с расстройством сна, в большинстве данных других исследований указывается, что у больных с хронической бессонницей фактическое сокращение продолжительности сна незначительно, чрезмерная сонливость в дневное время встречается редко, а деятельность больного в дневное время не страдает [83-87]. К тому же, до сих пор не извест-но, вызывают ли БЗД в процессе нормализации сна повышение качества функционирования больного в дневное время. Наоборот, в большинстве исследований указывается, что они скорее нарушают, чем улучшают активность больных на следующий день после приема препарата. А обзор исследований с использованием психофизиологических тестов деятельности и концентрации внимания свидетельствует, что БЗД с коротким периодом полувыведения вызывают более длительное нарушение функционирования, чем препараты с длительным периодом полувыведения (возможно, в связи с более про-должительным временем распределения последних) [88]. В целом побочное действие снотворных бензодиазепиновых препаратов зависит от величины дозировки, когда более высокие дозировки препарата вызывают более тяжелые осложнения [89-95]. БЗД, образующие активные метаболиты и отличающиеся медленным процессом выведения (диазепам, флуразепам, квазепам) обладают способностью вызывать нежелательную се-дацию в дневное время [96-98]. Хотя во многих других исследованиях не обнаруживали признаков остаточного влияния на функционирование больных при применении низких дозировок флуразепама и квазепама [89,95,96,98-102]. Большинство БЗД, включая препараты с короткой и средней продолжительностью периода полувыведения, могут вызывать подавление активности ЦНС в дневное время [90, 97,103]. В обзоре 45 контролированных испытаний три-азолама с применением двойного слепого ме-тода признаки угнетения активности ЦНС (сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение координации) являлись наиболее часто встречающимися побочными эффектами, которые возникали у 14,2% боль-ных при дозировке в 0,25 мг/сут и у 19,5% — при 0,5 мг/сут [90]. Побочное действие на ЦНС также часто отмечалось при назначении тема-зепама и эстазолама [104-108].

Осложнения, связанные с приемом различных БЗД снотворных препаратов

Квазепам – Гипокинезия Головная боль Астения Тошнота Раздражительность Головокружение Сонливость Дисфория

Эстазолам – Головная боль Парастезии Головокружения Шум в ушах Неприятный вкус во рту Сухость во рту Желудочно-кишечные расстройства Нарушение сна Дерматологические осложнения

Флуразепам – Головная боль Усталость Сухость во рту Диспепсии

Темазепам – Желудочно-кишечные расстройства Нарушение сна Нарушение зрения Слабость Недостаток концентрации Расстройство равновесия Падения

Триазолам – Головная боль Парастезии Нарушение зрения Шум в ушах Желудочно-кишечные расстройства

ВОЗБУЖДАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС

Многочисленные сообщения указывают на повышение уровня тревоги в дневное время и бессонницу в утренние часы у больных, принимающих препараты с коротким сроком действия (например, триазолам) [109-117]. Это явление прямо противоположно ожидаемому терапев-тическому действию, поэтому, вероятно, его не следует относить к побочным эффектам БЗД.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ПСИХИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ БОЛЬНЫХ

Непродолжительное лечение триазоламом со-провождалось выраженными осложнениями в психическом состоянии больных, включая:

• Растерянность.

• Психотические признаки.

• Расторможенное поведение.

• Амнезии [97,109, ПО, 114,118-125].

Ухудшение памяти или амнезии и психические автоматизмы наблюдались у больных на следующий день после приема однократной дозировки триазолама на ночь [126-130]. Сообщается также о случаях амнезии при применении лоразепама и других БЗД, однако наиболее выражена эта симптоматика все же при назначении триазолама [103,131-137]. Данные одного из последних исследований показали, что однократный прием тризолама вызывает на следующий день в 40% случаев изменение качества памяти или амнезии [130]. В отчетах FDA среди 329 лекарственных веществ, прием которых сопровождается агрессивным поведением, триазолам называется одним из первых [125, 138]. По частоте встречаемости отдельных признаков изменения психического состояния, связанных с приемом транквилизаторов, триазолам опережает следующий за ним темазепам в 22-99 раз [139].

ПРЕКРАЩЕНИЕ ТЕРАПИИ

Бессонница

как симптом отдачи

Прекращение приема БЗД с коротким или средним периодом полувыведения (например, триазолам и темазепам) даже после относительно непродолжительного курса может сопровождаться выраженным ухудшением качества сна, которое в некоторых случаях превосходит ис-ходный уровень, тогда как при назначении зол-пидема это явление практически не наблюдается [96,112,131,140-158]. Постепенное снижение дозировки значительно уменьшает частоту появления этого осложнения, а применение флуразепама и квазепама практически не вызывает нарушения сна даже при одномоментной отмене терапии [89,91,141,142,159-167]. При длительном применении различных снотворных БЗД не отмечается усиления бес-сонницы даже при резком прекращении терапии, однако спустя некоторое время (в зависимости от времени выведения конкретного препарата) в рамках синдрома отмены у больного могут возникать затруднения при засыпании [148,168,169,170].

Синкопальные состояния и воспалительные реакции

Особенностью триазолобензодиазепинов является подавление способности тромбоцитакти-вирующего фактора связываться с рецептором [171]. Ссылаясь на эту особенность, некоторые авторы связывают с приемом триазолама такое серьезное осложнение как появление булезной сыпи на руках, ногах и языке, а также ряд других необычных признаков в рамках синдрома отмены [172,173]. Поскольку тромбоцитактиви-рующий фжтор является мощным шютензив-ным средством, высказывается предположение о причинной связи между приемом триазолама и возникновением синкопальных состояний по типу обмороков. Дополнительно в связи в этим эффектом предлагается относить к побочным реакциям возможные проявления воспаления и нарушения "микропроницаемости. К таким реакциям при приеме темазепама, флура-зепама и триазолама относят фарингиты, глосситы, васкулиты, астматические проявления и отечность лица.

Судорожные приступы и психотические реакции

Возникновение судорожных приступов отмечается при отмене высоких дозировок триазолама или низких дозировок того же препарата на фоне употребление алкоголя [174-176]. FDA особо указало на связь между приемом триазолама и судорожными приступами в рамках абстинен-ции. При анализе историй болезни 150 больных с синдромом отмены БЗД у 3 из 25 больных, принимавших триазолам, возникли судорожные приступы, а среди остальных 125 больных, принимавших другие БЗД, судорожные приступы наблюдались только у двух больных [178]. Существуют также, сообщения о появлении психотической симптоматики в сочетании с признаками делириозного расстройства сознания после прекращения приема триазолама в высоких дозировках [179].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Снотворные препараты бензодиазепинового ряда имеют огромные преимущества перед своими предшественниками в плане безопасности их применения, однако сами они не лишены определенных отрицательных качеств [180]. В частности, резкое прекращение лечения препаратами короткого действия может сопровождаться такими осложнениями, как повторное возникновение тревоги, бессонницы, нарушение памяти, парадоксальная расторможенность и судорожные приступы. Если же при этом учесть, что не существует объективных доказательств эффективности долгосрочной терапии

препаратами этого ряда (свыше 12 недель), то

единственным разумным вариантом их использования является назначение в виде непродолжительных, прерывистых курсов. Применение новых препаратов, таких как золпидем, может быть связано с меньшими сложностями, однако имеющийся опыт их назначения еще явно недостаточен.

ЛИТЕРАТУРА

1. File SE, Fellow S. Behavioral pharmacology of minor tranquilizers. Pharmacol Ther 1987; 35:265-290.

2. Ingram IM, Timbury GC Side effects of librium. Lancet I960; ii: 766.

3. Dietch JT, Jennings RK. Aggressive dyscontrol in patients treated with benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1988; 49: 184-188.

4. Lion JR. Benzodiazepines in the treatment of aggressive patients. J Clin Psychiatry 1979; 40: 70-71.

5. Kalina RK. Diazepam: its role in the prison setting. Dis Nerv Sys 1964; 25:101-107.

6. Greenblatt DJ, Alien MD, Noel BJ, Shader RL Special article: acute overdosage with benzodiazepine derivatives. Clin Pharmacol Ther 1977; 21:497.

7. Jatlow P, Dobular K, Bailey D. Serum diazepam concentrations in overdose. Their significance. Am J Clin Pathol 1979; 72 (4): 571-577.

8. Divoll M, Greenblatt DJ, Lacasse Y, Shader RL Ben-zodiazepine overdosage: plasma concentrations and clinical outcome. Psychopharmacology (Berl) 1981; 73: 381-383.

9. Greenblatt DJ, Woo E, Alien MD, Orsulak PJ, Shader RI. Rapid recovery from massive diazepam overdose. JAMA 1978; 240 (17): 1872-1874.

10. Bo 0, Hafner 0, Langard 0, Trumpy JH, Bredesen J, Lunde PKM. Ethanol and diazepam as causative agents in road accidents. In: Iraelstam S, Lambert S, eds. Alcohol, drugs, and traffic safety. Toronto: Addiction Research Foundation of Ontario, 1975.

11. Skegg DCG, Richards SM, Doll R. Minor tranqui-lizers and road accidents. Br Med J 1979; i: 917-919.

12. Warren R. Drugs detected in fatally injured drivers in the province of Ontario. In: Goldberg L, ed. Alcohol, drugs, and traffic safety. Vol 1. Stockholm: Almquist and Wiksell, 1981.

13. O'Hanlon JF, Haak TW, Blaauw GJ, Riemersma JBJ. Diazepam impairs lateral position control in highway driving. Science 1982; 217: 79-81.

14. McNair DM. Anti-anxiety drugs and human per-formance. Arch Gen Psychiatry 1973; 29:609-617.

15. Golombok S, Moodley P, Lader M. Cognitive im-pairment in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1988; 18: 365-374.

16. Petursson H, Gudjonsson GH, Lader MH. Psychosomatic performance during withdrawal from long-term benzodiazepine treatment. Psycho-pharmacology 1983; 81: 345-349.

17. Larson E, Kukull WA, Buchner D, Reifler BV. Adverse drug reactions associated with global cog-nitive impairment in elderly persons. Ann Intern Med 1987; 107:169-173.

18. Hendler N, Cimini C, Ma T, Long D. A comparison of cognitive impairment due to benzodia-zepines and to narcotics. Am J Psychiatry 1980; 137:828-830.

19. Ron M. The alcoholic brain: CT scan and psychological findings. Psychol Med Monograph (Suppl 3). Cambridge: Cambridge University Press, 1983.

20. Lader MH, Ron M, Petursson H. Computed axial brain tomography in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1984; 14: 203-206.

21. Schmauss C, Krieg JC. Enlargement of cerebro-spinal fluid spaces in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1987; 17: 869-873.

22. Uhde TW, Kellner CH. Cerebral ventricular size in panic disorder. J Affective Disord 1987; 12: 175-178.

23. Poser W, Poser S, Roscher D, Argyrakis A. Do ben-zodiazepines cause cerebral atrophy [Letter]. Lancet 1983; i: 715.

24. Perera KMH, Powell T, Jenner FA. Computerized axial tomographic studies following long-term use of berizodiazepines. Psychol Med 1987; 17: 775-777.

25. Bowden CL, Fisher JG. Safety and efficacy of long-term diazepam therapy. South Med J 1980; 73: 1581-1584.

26. Laughren TP, Battey Y, Greenblatt DJ, Harrop DS III. A controlled trial of diazepam withdrawal in chronically anxious outpatients. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:171-179.

27. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

28. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Br J Addiction 1987; 82:665-671.

29. Olajide D, Lader M. Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: a report of four cases. Psychol Med 1984; 14: 937-940.

30. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. Br Med J 1984; 288:1135-1140.

31. Mellor CS, Jain VK. Diazepam withdrawal syn-drome. Its prolonged and changing nature. Can MedAssocJ 1982; 127:1093-1096.

32. Schmauss C, Apelt S, Emrich HM. Characterization of benzodiazepine withdrawal in high- and low-dose dependent psychiatric inpatients. Brain Res Bull 1987; 19: 393-400.

33. Busto U, Fornazzari L, Naranjo CA. Protracted tinnitus after discontinuation of long-term thera-peutic use of benzodiazepines. J Clin Psychophar-macol 1988; 5: 359-362.

34. Speirs CJ, Navey FL, Brooks DJ, Impallomeni MG. Opisthotonos and benzodiazepine withdrawal in the elderly. Lancet 1986; ii: 1101.

35. O'Flaherty S, Evans M, Epps A, Buchanan N. Cho-reoathetosis and clonazepam [Letter]. Med J Australia 1985; 142 (8): 453.

36. Rapport DJ, Covington EG. Motor phenomena in benzodiazepine withdrawal. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40:1277-1279.

37. Hauser P, Devinsky О, De Bellis M, Theodore WH, Post RM. Benzodiazepine withdrawal delirium with catatonic features. Occurrence in patients with partial seizure disorder. Arch Neurol 1989; 46:696-699.

38. Arana GW, Epstein S, Molloy M, Greenblatt DJ. Carbamazepine-induced reduction of plasma al-prazolam concentrations: a clinical case report. J Clin Psychiatry 1988; 49:448-449.

39. Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P. Clinical management of benzodiazepine dependence. Br Med J 1985; 291: 688-690.

40. Chouinard G. Additional comments on benzodiazepine withdrawal. Can Med Assoc J 1988; 139: 119-120.

41. Rickels K, Case G, Downing Щ Winokur A. Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983; 250: 767-771.

42. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety. Am J Psychiatry 1988; 145: 312-317.

43. Murphy SM, Owen RT, Tyrer PJ. Withdrawal symptoms after six weeks' treatment with diazepam [Letter]. Lancet 1984; ii: 1389.

44. Pecknold JC, McClure DJ, Fleury D, Chang D. Ben-zodiazepine withdrawal effects. Prog Neuropsy-chopharmacol Biol Psychiatry 1982; 6:517-522.

45. Power KG, Jerrom DWA, Simpson RJ, Mitchell M. Controlled study of withdrawal symptoms and rebound anxiety after six-week course of diazepam for generalized anxiety. Br Med J 1985; 290: 1246-1248.

46. Fontaine R, Chouinard G, Annable L Rebound anxiety in anxious patients after abrupt withdrawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 848-852.

47. Wells BG, Evans RL, Ereshefsky L, et al. Clinical outcome and adverse effect profile associated with concurrent administration of alprazolam and imipramine. J Clin Psychiatry 1988; 49:394-399.

48. Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The al-prazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:175-178.

49. Rashid K, Patrissi G, Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Montreal, 1988.

50. Johnson LD, O'Malley PM, Bachman JG. National survey results on drug use from the monitoring the future study, 1975-1993. NIDA, NJH Publication No. 94-3804. 1994. USDHHS. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.

51. de Wit H, Griffiths RR. Testing the abuse liability of anxiolytic and hypnotic drugs. Drug Alcohol Depend 1991; 28:83-111.

52. Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Rebound anxiety in anxious patients after abrupj withdrawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 848-852.

53. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ, et al. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and re-bound anxiety Am J Psychiatry 1988; 145:312-317.

54. Shader RI, Greenblatt DJ. Use of benzodiazepines in anxiety disorders. N Engl J Med 1993; 328: 1398-1405.

55. Salzman C. Behavioral side effects of benzodi-azepines. In: Kane JM, Lieberman JA. Adverse effects of psychotropic drugs. New York: Guilford Press, 1992.

56. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. Br Med J 1984; 288:1135-1140.

57. Lader M, Morton S. Benzodiazepine withdrawal syndrome. Br J Psychiatry 1991; 158:435-436.

58. Higgitt A, Fonagy P, Toone B, et al. The prolonged benzodiazepine withdrawal syndrome: anxiety or hysteria? Acta Psychiatr Scand 1990; 82:165-168.

59. Tyrer P. The benzodiazepine post-withdrawal syndrome. Stress Medicine 1991; 7:1-2.

60. Spielman AJ, Saskin P. Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987; 10:45-56.

61. Tyrer P, Rutherford D, Huggett T. Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolol. Lancet 1981; i: 520-522.

62. Keshavan MS, Crammer JL Clonidine in benzo-diazepine withdrawal. Lancet 1985; 1: 1325-1326.

63. Schweitzer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ. Carbamazepine treatment in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal severity and outcome. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:448-452.

64. Rickels K, Case WG, Schweizer E, et al. Benzodi-azepine dependence: management of discontin-uatioa Psychopharmacol Bull 1990; 26:63-68.

65. Ayd FJ Jr. Oxazepam: update 1989. Int Clin Psy-chopharmacol 1990; 5:1-15.

66. Breier A, Charney DS, Nelson CJ. Seizures induced by abrupt discontinuation of alprazolam. Am J Psychiatry 1984; 141:1606-1607.

67. Levy AB. Delirium and seizures due to abrupt al-prazolam withdrawal: case report. J Clin Psychiatry 1984; 45; 38-39.

68. Noyes R, Perry PJ, Crowe RR, et al Single case study: seizures following the withdrawal of alpra-zolam. J Nerv Ment Dis 1986; 174: 50-52.

69- Naylor MW, Grunhaus L, Cameron 0. Single case study: myoclonic seizures after abrupt withdrawal from phenelzine and alprazolam. J Nerv Ment Dis 1987; 175: 111-114.

70. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration Center for Drugs and Biologies. Seizures associ-ated witrTalprazolam. 1986.

71. Rickels K, Schweizer E, Case WG, Greenblatt DJ. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. I. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:899-907.

72. Schweizer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ. Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:908-915.

73. Tyrer P. Dependence as a limiting factor in the clinical use of minor tranquilisers. Pharmacol Ther 1988; 36:173-188.

74. Mellman ТА, Uhde TW. Withdrawal syndrome with gradual tapering of alprazolam. Am J Psychiatry 1986; 143: 1464-1466.

75. Ayd FJ Jr. Benzodiazepine prescribing. Int Drug Ther News 1989; 24:41-42.

76. Kemper N, Poser W, Poser S. Benxodiazepin-ab-haengigkeit. Dtsch Med Wochenschr 1980; 105: 1707-1712.

77. Tyrer PJ, Seivewright N. Identification and ma-nagement of benzodiazepine dependence. Postgrad Med 1984:60:41-44.

78. Rickels K, Case WG, Schweizer E. Withdrawal from benzodiazepines. In: Hindmarch I, Beaumont G, Brandon S, Leonard BE, eds. Benzodi-azepines: current concepts—biological, clinical and social perspectives. West Sussex: John Wiley & Sons, 1990; 199-210.

79. Apelt S, Emrich HM. Sodium valproate in benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1990; 147: 950-951.

80. Schweizer E, Rickels K. Failure of buspirone to manage benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1986; 143 (12): 1590-1592.

81. Jerkovich GS, Preskorn SH. Failure of buspirone to protect against lorazepam withdrawal symptoms [Letter]. JAMA 1987; 258: 204-205.

82. Farid ВТ, Bulto M. Benzodiazepine prescribing [Letter]. Lancet 1989; ii: 917.

83. Linnoila M, Erwin CW, Logue PE. Efficacy and side effects of flurazepam and a combination of amo-barbital and secobarbital in insomniac patients. J Clin Pharmacol 1980; 20: 117-123.

84. Baiter MB, Uhlenhuth EH. The beneficial and adverse effects of hypnotics. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 7): 16-23.

85. Hindmarch I. Residual effects of hypnotics: an update. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 7): 14-15.

86. Church MW, Johnson LC. Mood and performance of poor sleepers during repeated use of flura-zepam. Psychopharmacology 1979; 61: 309-316.

87. Members of the Consensus Panel, Freedman DX (panel chairman). Drugs and insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA 1984; 251: 2410-2414.

88. Kaolega S. Benzodiazepines and vigilance per-formance: a review. Psychopharmacology 1989; 91:143-156.

89. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Vela-Bueno A, Jacoby J, Kales JD. Quazepam and flurazepam: long-term use and extended withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1982; 32: 781-788.

90. Greenblatt DJ, Shader Rl, Divoll M, Harmatz JS. Adverse reactions to triazolam, flurazepam, and placebo in controlled clinical trials. J Clin Psychiatry 1984; 45:192-195.

91. Greenblatt DJ, Divoll M, Harmatz JS, MacLaugh-lin DS, Shader RI. Kinetics and clinical effects of flurazepam in young and elderly noninsomniacs. Clin Pharmacol Ther 1981; 30:475-486.

92. Salkind MR, Silverstone T. A clinical and psychometric evaluation of flurazepam. Br J Clin Pharmacol 1975; 2: 223-226.

93. Johnson L, Chernik D. Sedative hypnotics and human performance. Psychopharmacology (Berl) 1982; 72: 101-113.

94. Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Ochs HR, Shader Rl. Benzodiazepine kinetics: implications for therapeutics and pharmacogeriatrics. Drug Metab Rev 1983; 14: 251-292.

95. Dement WC. Objective measurements of daytime sleepiness and performance comparing quazepam with flurazepam in two adult populations using the multiple sleep latency test. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 9): 31-37.

96. Miller MM, Seidel WE, van den Hoed J, Greenblatt DJ, Dement WC. Comparative hypnotic effects of flurazepam, triazolam, and placebo. A long-term simultaneous nighttime and daytime study. J Clin Psy-chopharmacol 1984; 4: 2-13.

97. Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A. Clinical comparison of benzodiazepine hypnotics with short and long elimination half-lives. In: Smith DE, Wes-son DR, eds. The benzodiazepines. Current standards for medical practice. Lancaster: MTP Press, 1986.

98. Bliwise D, Seidel WE, Karacan I, et al. Daytime sleepiness as a criterion in hypnotic medication trials: comparison of triazolam and flurazepam. Sleep 1983; 6:156-165.

99- Ellinwood E, Linnoila M, Marsh G. Plasma concentrations in chronic insomniacs of flurazepam and midazolam during fourteen-day use and their relationship to therapeutic effects and next-day performance and mood. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (Suppl): 68s-75s.

100. Nikaido AM, Ellinwood EH. Comparison of the effects of quazepam and triazolam on cognitive-neuromotor performance. Psychopharmacolo-gy 1987; 92:459-464.

101. Wickstrom E, Godtlibssen OB. The effects of quazepam, triazolam, flunitrazepam and placebo, alone and in combination with ethanol, on .daytime sleep, memory, mood and performance. Hum Psychopharmacol 1988; 3:101-110.

102. Lee A, Lader M. Tolerance and rebound during and after short-term administration of quazepam, triazolam and placebo to healthy volunteers. Int J Clin Psychopharmacol 1988; 3: 31-47.

103. Bixler EO, Kales A, Brubaker BH, Kales JD. Adverse reactions to benzodiazepine hypnotics: spontaneous reporting systems. Pharmacology 1987; 35: 286-300.

104. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, Koshorek G, Roth T. Chronic hypnotic efficacy of estazolam. Drugs Exp Clin Res 1986; 12:687-691.

105. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, et al. Tema-zepam: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs 1981; 21:321-340.

106. Walsh JK, Targum SD, Pegram V, et al. A multi-center clinical investigation of estazolam: short-term efficacy. Curr Ther Res 1984; 36:866-874.

107. Dominguez RO, Goldstein BJ, Jacobson AF, Stein-book RM. Comparative efficacy of estazolam, flurazepam, and placebo in outpatients with insomnia. J Clin Psychiatry 1986; 47: 362-365.

108. Scharf MB, Roth PB, Dominguez RA, Catesby Ware J. Estazolam and flurazepam: a multi-center, placebo-controlled comparative study in outpatients with insomnia. J Clin Pharmacol 1990; 40: 461-467.

109. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB, Russek E. Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate term effectiveness. J Clin Pharmacol 1976; 16: 399-406.

110. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, Soldatos CR, Nikiaus DE, Manfredi RL Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and quazepam. Clin Pharmacol Ther 1986; 40: 378-386.

111. Morgan K, Oswald I. Anxiety caused by a short-life hypnotic. Br Med J 1982; 284: 942.

112. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Early morning insomnia with rapidly eliminated ben-zodiazepines. Science 1983; 220:95-97.

113. Carskadon MA, Seidel WE, Greenblatt DJ, Dement WC. Daytime carryover of triazolam and flurazepam in elderly insomniacs. Sleep 1982; 5: 361-371.

114. Tan TL, Bixler EO, Kales A, Cadieux RJ, Goodman AL Early morning insomnia, daytime anxiety, and organic mental disorder associated with triazolam. J Fam Pract 1985; 20: 592-594.

115. Adam K, Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety? Pharmacopsy-chiatryl989;22:115-119.

116. Moon CAL, Ankier SI, Hayes G. Early morning insomnia and daytime anxiety — a multicentre general practice study comparing loprazolam and triazolam. Br J Clin Pract 1985; Sept: 352-358.

117. DeTullio PL, Kirking DM, Zacardelli DK, Kwee P. Evaluation of long-term triazolam use in an ambulatory veterans administration medical center population. Ann Pharmacother 1989; 23: 290-293.

118. Poitras R. A propos d'episodes d'amnesies an-terogrades associes a 1'utilisation du triazolam. Union Med Can 1980; 109:427-429.

119. Shader RI, Greenblatt DJ. Triazolam and anter-ograde amnesia: all is not well in the Z-zone [Editorial]. J Clin Psychopharmacol 1983; 3:273.

120. Huff JS, Plunkett HG. Anterograde amnesia following triazolam use by two emergency room physicians. J Emer Med 1989; 7:153-155.

121. Einarson TR, Yoder ES. Triazolam psychosis-a syndrome? Drug Intell Clin Pharmacol 1982; 16 (4): 330.

122. Schogt В, Cohn D. Paranoid symptoms associated with triazolam. Can J Psychiatry 1985; 130: 462-463.

123. Soldatos CR, Sakkas PN, Bergiannaki JD, Stefanis CN. Behavioural side effects of tria-zolam in psychiatric inpatients: report of five cases. Drug Intell Clin Pharmacol 1986; 20: 294-297.

124. Kirk T, Roache JD, Griffiths RR. Dose-response evaluation of the amnestic effects of triazolam and pentobarbital in normal subjects.) Clin Psy-chopharmacol 1990; 10:161-168.

125. Regestein QR, Reich P. Agitation observed during treatment with newer hypnotic drugs. J Clin Psychiatry 1985; 46: 280-283.

126. Morris HH, Estes ML Traveler's amnesia: transient global amnesia secondary to triazolam. JAMA 1987; 258: 945-946.

127. Morris HH, Estes ML In reply [Letter]. JAMA 1988; 259:351-352.

128. Bixler EO, Kales A, Manfredi RL, Vgontzas AN. Triazolam-induced brain impairment: frequent memory disturbances. Eur J Clin Pharmacol 1989;36:A171.

129. Kales A, Vgontzas AN. Not all benzodiazepines are alike. In: Stefanis CN, Rabavilas AD, Solda-tos CR, eds. Psychiatry: a world perspective. Vol 3. Amsterdam: Elsevier Science, 1990.

130. Bixler EO, Kales A, Manfredi RL, et al. Next-day memory impairment with triazolam use. Lancet 1991:337:827-831.

131. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Jacoby JA, Kales JD. Lorazepam: effects on sleep and withdrawal phenomena. Pharmacology 1986; 32: 121-130.

132. Healy M, Pickens R, Meisch R, et al. Effects of clorazepate, diazepam, lorazepam, and placebo on human memory. J Clin Psychiatry 1983; 44: 436-439.

133. Lister RG, File SE. The nature of lorazepam-induced amnesia. Psychopharmacology 1984; 83:183-187.

134. Mac DS, Kumar R, Goodwin DW. Anterograde amnesia with oral lorazepam. J Clin Psychiatry 1985:46:137-138.

135. Sandyk R. Transient global amnesia induced by lorazepam. Clin Neuropharmacol 1985; 8:297-298.

136. Lister RG. The amnesic action of benzodiazepines in man. Neurosci Biobehav Rev 1985; 9: 87-94.

137. Roth T, Hartse KM, Saab PG, Piccione PM, Kram-er M. The effects of flurazepam, lorazepam, and triazolam on sleep and memory. Psychopharmacology 1980; 70: 231-237.

138. Kowley G, Springen K, larovice D, Hager M. Sweet dreams or a nightmare? News-week 1991; (Aug 19): 38-44.

139. Wysowski DK, Barash D. Adverse behavioral reactions attributed to triazolam in the Food and Drug Administration's Spontaneous Reporting System. Arch Intern Med 1991; 151:2003-2008.

140. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, Scharf MB, Kales JD. Effectiveness oftemazepam with short-, intermediate-, and long-term use.- sleep laboratory evaluation. J Clin Pharmacbl 1978; 18: 110-118.

141. Mamelak M, Csima A. Price V. A comparative 25-night sleep laboratory study on the effects of quazepam and triazolam on the sleep of chronic insomniacs. J Clin Pharmacol 1984; 24:65-75.

142. Oswald L, Adam K, Borrow S, Odzikowski C. The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P, Oswald I, eds. Pharmacology of the states of alertness. Elmsford, NY: Pergamon Press, 1979.

143. Adam K, Oswald I, Shapiro C. Effects of lopra-zolam and of triazolam on sleep and overnight urinary cortisol. Psychopharmacology (Bert) 1984; 82: 389-394.

144. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Mitsky DJ, Kales JD. Dose-response studies of lormetazepam: efficacy, side effects, and rebound insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22: 520-530.

145. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Goff PJ, Vela-Bueno A. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983; 26:138-149.

146. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, Soldatos CR, Manfredi RL Alprazolam: effects on sleep and withdrawal phenomena. J Clin Pharmacol 1987; 27: 508-515.

147. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, Kales JD. Flu-nitrazepam. An investigational hypnotic drug: sleep laboratory evaluations. J Clin Pharmacol 1977; 17: 569-578.

148. KalesA, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Rebound insomnia and rebound anxiety: areview. Pharmacology 1983; 26:121-137.

149- Scharf MB, Bixler EO, Kales A, Soldatos CR. Long-term sleep laboratory evaluation of fluni-trazepam. Pharmacology 1979; 19:173-181.

150. Mamelak M, CsimaA, Price V. The effects of bro-tizolam on the sleep of chronic insomniacs. Br J Clin Pharmacol 1983; 16 (Suppl): 377-382.

151. Monti JM. Sleep laboratory and clinical studies of the effects of triazolam, flunitrazepam and flurazepam in insomniac patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1981; 3: 303-326.

152. Monti JM, Debellis J, Gratadoux E, et al. Sleep laboratory study of the effects of midazolam in insomniac patients. Eur J Clin Pharmacol 1982; 21:479-484.

153. Roth'T, Kramer M, Lutz T. Intermediate use of triazolam: a sleep laboratory study. J Int Med Res 1976; 4: 59-62.

154. Scharf MB, Kales A, Bixler EO, Jacoby JA, Schweitzer PK. Lorazepam—efficacy, side effects and rebound phenomena. Clin Pharmacol Ther 1982; 31:175-179.

155. Vela-Bueno A, Oliveros JC, Dobladez-Blanco B, et al. Brotizolam: a sleep laboratory evaluation. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25: 53-56.

156. Vogel GW, Thurmond A, Gibbons P, et al. The effect of triazolam on the sleep of insomniacs. Psychopharmacology 1975; 41:65-69.

157. Vogel GW, Barker K, Gibbons P, Thurmond A A comparison of the effects of flurazepam 30 mg and triazolam 0.5 mg on the sleep of insomniacs. Psychopharmacology 1987; 47: 81-86.

158. Gillin JC, Spinweber CH, Johnson LC. Rebound insomnia: a critical review. J Clin Psychophar-тасо!1989ж 9:161-172.

159. Dement WC, Carskadon MA, Mitler MM, Phillips RL, Zarcone VP. Prolonged use of flurazepam: a sleep laboratory study. Behav Med 1978; 5: 25-31.

160. Kales A, Bixler EO, Scharf M, Kales JD. Sleep laboratory studies of flurazepam: a model for evaluating hypnotic drugs. Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 576-583.

161. Kales A, Alien C, Scharf MB, Kales JD. Hypnotic drugs and their effectiveness. All night EEG studies of insomniac subjects. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 226-232.

162. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB. Effectiveness of hypnotic drugs with prolonged use: flurazepam and pentobar-bital. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 356-363.

163. Kales J, Kales A, Bixler EO, Slye ES. Effects of placebo and flurazepam on sleep patterns in insomniac subjects. Clin Pharmacol Ther 1971; 12: 691-697.

164. Greenblatt DJ, Harmatz JS, Zinny MA, Sha-der RL Effect of gradual withdrawal on the rebound sleep disorder after discontinuation of triazolam. N Engl J Med 1987; 317: 722-728.

165. Bliwise D, Seidel W, Greenblatt DJ, Dement W. Nighttime and daytime efficacy of flurazepam and oxazepam in chronic insomnia. Am J Psychiatry 1984; 141:191-195.

166. Mendelson WB, Weingartner H, Greenblatt DJ, Garnett D, Gillin JC. A clinical study of flurazepam. Sleep 1982; 5: 350-360.

167. Berlin RM, Conell LJ. Withdrawal symptoms after long-term treatment with therapeutic doses of flurazepam: a case report. Am J Psychiatry 1983; 140:488-490.

168. Schnieder-Helmert D. Why low-dose benzodi-azepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. Acta Psychiatr Scand 1988; 78:706-711.

169. Lagier G. Troubles possible apres arret d'un traitement prolonge par les benzodiazepines chez rhomme (toxicomanies exclues). Thera-pie 1985; 40: 51-57.

170. Busto U, Sellers EM, Naranjo CA, et al. Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines. N Engl J Med 1986; 315: 854-859.

171. Komecki E, Lenox RH, Hardwick DH, Bergdahl JA, Ehrlich YH. Interactions of the alkyl-ether-phospholipid, platelet activating factor (PAF) with platelets, neural cells, and the psychotropic drugs triazolobenzodiazepines. Adv Exp Med Biol 1987; 221:477-488.

172. van der Kroef С Het Halcion-syndroomeen iatro-gene epidiemie in Nederland. Tijdschr Alcohol Drugs 1982; 8: 156-162.

173. Adam K, Oswald I. Possible mechanism for adverse reactions to triazolam [Letter]. Lancet 1991; 338:1157.

174. Tien Y, Gujavarty KS. Seizure following withdrawal from triazolam. Am J Psychiatry 1985; 142:1516-1517.

175. Schneider LS, Syapin PJ, Pawluczyk S. Seizures following triazolam withdrawal despite benzo-diazepine treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48: 418-419.

176. Laplane D, Baulac M, Lacombley L. Convulsions douze heures apres la prise d'une benzodi-azepine a demi-vie courte. La Press Medicale 1988; 17:439.

177. Anello С. Adverse behavior reactions attributed to triazolam in the PDA's Spontaneous Reporting System. Presentation to Pharmacological Drugs Advisory Committee Meeting, Washing-ton, DC, September 1989.

178. Martinez-Cano H, Vela-Bueno A. Triazolam [Letter]. Lancet 1991; 337:1483.

179. Heritch AJ, Capwell R, Roy-Byrne PP. A case of psychosis and delirium following withdrawal from triazolam. J Clin Psychiatry 1987; 48: 168-169.

180. Gelenberg AJ, ed. The use of benzodiazepi-ne hypnotics: a scientific examination of a clinical controversy. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppll2):l-87.

181. Sunter JP, Bal TS, Cowan WK. Three cases of triazolam poisoning. Br Med J 1988; 297: 719.

182. O'Dowd JJ, Spragg PP, Routledge PA. Fatal triazolam poisoning. Br Med J 1988; 297: 1048.

183. Busto V, Sellers EM, Naranjo CA, et aL Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of ben-zodiazepines. N Engl J Med 1986; 315:854-859.

Диагностика и лечение других расстройств

Панические расстройства

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

В1964 г. Klein описал синдром со следующими характерными особенностями:

• Внезапное спонтанное появление ощущений ужаса и тревоги.

• Наличие выраженных вегетативных проявлений тревоги.

• Желание любой ценой ускользнуть из создавшейся ситуации и вернуться в безопасное место.

• Фобтеское избегание тех мест и ситуаций, где возникают подобные приступы [1].

Такие приступы обычно возникают в общественных местах (многолюдные магазины и базары, автобусы, лифты и др.). По существу, такой больной испытывает три вида расстройств: собственно паническую атаку; тревогу, спроецированную в будущее и заключающуюся в ожидании такого же состояния в определенных ситуациях; и наконец, фобическое избегание ситуаций, которых он опасается.

Клиническое разнообразие состояния таких больных все же не предполагает обязательного обнаружения всех симптомов, описанных для подобных расстройств. У части больных (возможно, около 25%) подобные приступы не сопровождаются субъективным ощущением тревоги или наблюдаемые признаки не в полной мере соответствуют диагностическим критериям (так называемый неполный приступ). В этом случае больной испытывает сердцебиение, повышенную потливость и тремор, которые не сопровождаются ощущением острой тревоги. Последнее принципиально важно, поскольку очень часто в общественных местах или в определенных ситуациях могут неожиданно и беспричинно самостоятельно возникать соматические проявления тревоги. Хотя это может слу-читься в общественном месте, но не обязательно под воздействием психогенно-травмирующего фактора или в эмоционально-напряженной ситуации. Когда это случается впервые, больные чаще всего пытаются обратиться к врачу по скорой помощи. Обычно их тщательно обследуют и после этого заверяют, что они здоровы и что это всего-навсего стресс. Но, самое интересное, что подобный приступ возникает вне стрессовой ситуации и реактивная модель расстройства для понимания состояния больного не подходит. Другими словами, объяснение, предлагаемое медицинским персоналом, является неверным, так как не соответствует тому, что на самом деле произошло с больным. В результате больной чаще всего начинает допускать наличие у него нераспознанного соматического расстройства. Такие состояния чаще всего впервые появляются в третьем десятилетии жизни и в некоторых наиболее тяжелых случаях вынуждают больного не выходить из дома на протяжении многих лет. Семейные исследования панических расстройств свидетельствуют о повышенной частоте подобных приступов у прямых родственников [2].

Тяжелым и закономерным осложнением этого синдрома является злоупотребление се-дативными средствами и алкоголем, формирующееся при попытках заниматься самолечением. В нескольких исследованиях было показано, что при успешно проведенной терапии антидепрессантами у таких больных никогда повторно не формируется злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами, тогда как в контрольной группе больные, не получавшие активных лекарственных средств, возобновляют злоупотребление психоактивными веществами в степени, требующей лечения в стационарных условиях. Другим осложнением является высокий риск совершения суицидальных попыток, не уступающих по частоте суицидам при депрессивном рас-стройстве [3-6].

Синдром пролабирования митрального клапана

Этот синдром встречается чаще у больных с паническими расстройствами, чем в общей популяции населения. Он характеризуется наличием шума в области верхушки сердца во время систолы. К другим проявлениям синдрома относятся постоянное ощущение больным своего сердца, атипичные боли в грудной клетке, дрожание, одышка, слабость, утомляемость, головокружение, а также различные нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (например, кифосколиоз и другие изменения осанки). У больных с синдромом пролабирования мит-рального клапана часто отмечается повышенное содержание в моче адреналина и норадреналина. Объективно диагноз может быть подтвержден эхокардиографией.

Синдром ДаКосты (DaCosta)

Синдром раздраженного сердца, кардиальный невроз, или синдром DaCosta, описан со времени Гражданской войны. К его симптомам отно-сятся различные кардиологические нарушения и повышенный уровень активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (повышенный уровень или повышенная чувствительность к периферическим катехолами-нам). У этих больных отмечается частое появ-ление панических приступов, связанных с повышением уровня содержания лактата в крови в сочетании с повышенным выделением адреналина с мочой.

До сих пор не установлен характер взаимоотношений между паническими приступами, синдромом пролабирования митрального клапана, синдромом ДаКосты и повышенным симпатическим тонусом.

Пробы на паническое расстройство

В 1951г. Cohen и White описали у больных с так называемым "синдромом усилия" — чрезмерное повышение уровня молочной кислоты после интенсивной физической нагрузки [7]. Затем Pitts и McClure показали, что у таких больных, в отличие от здоровых лиц в контрольной группе, введение лактата может вызывать приступы тревоги [8]. В дальнейшем Kelly отметил, что положительное терапевтическое действие лекарства проявляется в прекращении панических приступов, спровоцированных повышением уровня молочной кислоты [9]. И наоборот, неэффективные средства не предотвращают панических приступов, вызванных введением молочной кислоты. Liebowitz и др. пришли к аналогичным выводам [10]. Панические приступы также провоцировались введением таких веществ, как СОз, изопротеренол, метахлорофенил пиперизин (тСРР) и флумазенил. Механизмы действия этих веществ, способствующих возникновению подобных симптомов, позволяют судить о биологической природе панических расстройств [И].

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Так же, как генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство (ПР) в сочетании с фобиями или без них является хроническим, ведущим к выраженному психическому снижению, заболеванием [12-16]. Лечение этого расстройства (хотя общепринятых схем не существует) включает:

• Определенные бензодиазепиновые препараты (БЗД).

• Антидепрессанты.

• Гетероциклические.

• Определенные селективные ингибиторы ре-аптейка серотонина (СИОСЗ).

• Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО).

• Поведенческая и/или когнитивная психотерапия самостоятельно или в комбинации с фармакотерапией.

Применение лекарств часто предотв-ращает развитие панических приступов, однако, не всегда может влиять на предшествующую этому тревогу. Таким образом, больные по-прежнему могут ожидать на-ступления приступов паники, не отдавая себе отчета в том, что на фоне лекарственной терапии они обычно не повторяются. Больные могут настаивать на том, что никакого улучшения не наступило, потому что они по-прежнему не могут заставить себя появляться в общественных местах и проверить на практике эффект лекарственной терапии. После подавления панических приступов с помощью СИОСЗ, имипрамина, фенелзина или альпразола-ма больные должны осознать, что повторения приступов больше не будет. Таким образом, реакция на лечение позволяет подразделить имеющийся синдром на два патопсихофизиологи-ческих процесса: приступы паники и предшествующая тревога. Психологические способы лечения иногда бывают полезны для преодоления предшествующей тревоги и дают возможность больному находиться в ситуациях, при которых чаще всего возникали панические приступы.

Бензодиазепины

До 80-х годов БЗД считались малоэффективными в лечении ПР. Однако первые контролированные испытания триазолобензодиазепина альпразолама продемонстрировали, что он обладает антипаническими свойствами, но при условии назначения в больших дозировках (4-10 мг/сут), чем при применении его в качестве анксиолитического средства. Терапевтическое действие альпразолама наступает в течение первой недели, а для проявления действия антидепрессантов требуется несколько недель. Это особенно интересно в связи с тем, что аль-празолам может также обладать антидепрессивными свойствами и использоваться при лечении депрессивных расстройств. Это позволяет сделать вывод, что при этих двух заболеваниях могут применяться различные классы лекарственных веществ.

Другой высокопотенцированный БЗД — клоназепам также оказался эффективным при лечении панических расстройств. Дополнительно можно указать, что диазепам,лоразепам, бромазепам и клобазам в высоких дозировках также могут предотвращать наступление панических приступов [17].

Альпразолам

Эффективность кратковременной терапии

Данные нескольких краткосрочных испытаний показали, что альпразолам уменьшает частоту и интенсивность приступов паники, хотя как минимум в одном исследовании не было обнаружено разницы в эффективности альпразола-ма и плацебо [18-26] (табл. 13.1). В первой фазе совместного мультицентрового исследования, включавшего 500 больных в 8 научных центрах, альпразолам к концу 1-й недели лечения был более эффективен, чем плацебо, в купировании спонтанно возникающих и ситуационно обус-ловленных панических приступов тревоги и вторично формирующейся функциональной несостоятельности больных [22]. К 4-й неделе паническое расстройство не наблюдалось у 50% больных, принимающих альпразолам и у 28% — плацебо. Однако к 8-й неделе этот процент в группе плацебо также увеличился — до 50%, а в группе альпразолама — до 59%. Исследователи отмечают, что эти данные не могут отражать индивидуальную эффективность лечения с течением времени, а относятся только к групповым показателям. Они также предложили ряд мето-дических возможных объяснений высоких показателей терапевтической реакции в группе плацебо, включая психотерапевтический эффект самого факта включения больных в клиническое исследование [27-29].

Эффективность долгосрочной терапии

Вопрос о преимуществах применения аль-празолама в плане отдаленной перспективы остается в основном открытым. Достигнутое улучшение состояния больных сохраняется по мере продолжения назначений препарата, однако в нескольких работах была продемонстрирована высокая частота обострений заболевания в течение четырнадцати месяцев катамнестического наблюдения больных после прекращения лечения [30-32].

Nagy и др. в течение 2,5 лет наблюдали 60 больных с ПР или агорафобией с паническими атаками. Больным изначально на протяжении четырех месяцев проводилась комбинированная лекарственная и психотерапия с последующей поддерживающей терапией альпразоламом [33]. Nagy и др. отметили, что достигнутый эффект сохранялся при продолжении назначений альпразолама и при этом не развивалась толерантность к препарату. Более того, этот эффект сохранялся у многих больных при дальнейшем снижении дозировок и прекращении лечения. Наличие признаков депрессии в анамнезе или в текущем состоянии больных ассоциировалось с большей тяжестью заболевания. Депрессивные состояния возникали у таких больных после прекращения лечения и не предотвращались поддерживающим лечением альпразола-мом в комбинации с поведенческой терапией. К недостаткам этого исследования можно отнести комплексность проводимой терапии, которая не позволяла дифференцировать удельный вес каждого из компонентов терапии в достигнутом конечном эффекте каждым из компонентов.

Дозировка

Альпразолам в связи с непродолжительно-стью его действия (2-6 ч) назначается в раздельных дозировках в течение дня (до 4-5 приемов). При лечении ПР эффективные дозировки альпразолама составляют от 2 до 10 мг/сут, существенно больше, чем рекомендуемые для лечения генерализованного тревожного расстройства. В одном из исследований с использованием метода фиксированных дозировок было показано, что 60% больных проявляют положительную терапевтическую реакцию при дозировке в 2 мг/сут, а на 6 мг/сут положительно реагирует 75% больных. В другом исследовании было показано, что дозировка в 6 мг/сутки более эффективна, чем 2 мг/сут [34, 35].

Существуют свидетельства, что поддерживающая дозировка альпразолама может быть значительно ниже, чем исходные дозировки. Это отмечалось в исследовании Nagy и др., а также и в ряде других работ [30, 33, 36]. В противоположность этому Rashid и др. отмечали необходимость повышения дозировки альпразолама с течением времени [37].

Осложнения терапии альпразоламом

Наиболее типичными осложнениями при лечении ПР альпразоламом являются чрезмерная седация, атаксия и повышенная утомляемость [37]. Толерантность к седативному действию формируется в течение нескольких дней после начала лечения, однако такое приспособление может носить только частичный характер. В ходе упомянутого мультицентрового исследования на 4-й и 8-й неделе многие больные продолжают испытывать седацию (48% и 39% соответственно), атаксию (25% и 16% соответственно) и повышенную утомляемость (19% и 16% соответственно) [22]. В открытом исследовании амбулаторных больных, которые принимали альпразолам в среднем 13,3 месяца, Rashid и др. описали появление следующих симптомов:

• Тугоподвижность суставов или колющие боли в костях и суставах.

• Чрезмерная слезливость без соответствующего аффекта.

• Ощущение стеснения в межреберных мышцах.

• Затруднение дыхания и/или нехватка воздуха.

• Расстройства аккомодации.

• Кратковременные состояния обильной потливости.

• Частая смена настроения [37].

Некоторые из признаков напоминали проявления синдрома отмены, возникающие спустя 4 ч после приема последней дозы препарата. Другие признаки побочного действия альпразолама, включающие раздражительность, повышенную тревогу и панические симптомы, можно было принять за проявление "междозового" обострения [38].

Применение альпразолама при лечении больных с ПР часто сопровождается появлением депрессивной симптоматики (аналогичные данные получены в отношении клоназепама и лоразепама) [32,33,39-41]. Во многих работах указывается на возникновение признаков агрессивности и потери контроля над собственным поведением у больных с ПР, принимающих БЗД, в частности альпразолам [42-45]. По данным FDA, альпразолам занимает второе место (из 329 препаратов) после триазолама по частоте возникновения реакции враждебного поведения, совпадающих с приемом препарата [46].

Клинические признаки, возникающие при прекращении приема альпразолама

Прекращение терапии альпразоламом требует постепенного снижения дозировок на протяжении длительного времени даже в тех случаях, когда препарат назначается всего на несколько недель. Несмотря на постепенное снижение дозировок препарата, у многих больных ухудшается клиническое состояние, в том числе возобновляется тревога и приступы паники [30, 32, 47-50]. В табл. 13.2 приведены другие симптомы, наблюдаемые при прекращении лечения альпразоламом. У некоторых больных симптомы отмены возникают только тогда, когда дозировка препарата сни-жается до очень низкого уровня [47,48,51]. Проявления синдрома отмены могут наблюдаться на протяжении четырех недель, хотя у большинства больных они исчезают в течение 1-2 не-дель [32, 47]. Резкая отмена назначений связана с высоким риском возникновения психотических реакций и судорожных приступов [52-54]. На рис. 13-1. представлена схема постепенной отмены альпразолама.

Симптомы, описанные при прекращении назначений альпразолама в процессе лечения панического расстройства

Растерянность

Нечеткость восприятия

Обостренная чувствительность к внешним стимулам

Нарушение сна

Парестезии

Мышечное напряжение, подергивания и судороги

Диарея

Снижение аппетита

Потеря в весе

Общее недомогание

Слабость

Тахикардия

Головокружение

Бледность

Повышенная потливость

Депрессивная симптоматика

Раздражительность

Повышение уровня концентрации кортизола в крови

Головные боли

Неусидчивость

Предполагаемая схема постепенной отмены апьпразолама. При использовании дозировки свыше 2 мг/сут дозировку снижают на 0,5 мг/сут один раз в неделю. По достижению суточной дозировки в 2 мг (или в случае, если больной принимал альпразолам в дозировке не более 2 мг/сут) дальнейшее снижение осуществляется уменьшением дозировки на 0,25 мг еженедельно вплоть до полной отмены

При отмене альпразолама у больных, принимающих препарат в дозировке свыше 2 мг/сут, уменьшение дозировки производится по 0,5 мг/сут. Каждое последующее снижение дозировки следует через недельные интервалы. По достижению суточной дозировки в 2 мг или у больных, принимавших альпразолам в дозировке не выше 2 мг/сут, каждое последующее снижение проводится не больше чем на 0,25 мг/сут с соблюдением таких же недельных интервалов.

Клоназвпам

В данных нескольких открытых клинических испытаний сообщалось о значительном улучшении клинического состояния или достижении состояния ремиссии при лечении больных с ПР клоназепамом [55-61]. В одном из иссле-дований с использованием плацебо контроля и двойного слепого метода проводилось сравнение эффективности альпразолама и ююназепа-ма. Было показано, что оба препарата превосходят по эффективности плацебо и вполне сопоставимы между собой [62]. В большинстве случаев наибольший терапевтический эффект при назначении клоназепама достигается в течение первой недели, поэтому отсутствие реакции на прием препарата в течение этого пери-ода может быть предиктором отрицательного результата терапии [40,56,63]. Обострение симптоматики в период между приемами препарата для клоназепама не описано. Эффективность клоназепама при лечении ПР изучена недостаточно, поскольку препарат не зарегистрирован FDA как средство лечения этого заболевания.

Эффективность долгосрочной терапии

При катамнестическом наблюдении в течение одного года 20 больных с ПР или агорафобией с паническим расстройством, принимающих клоназепам, Pollack и др. сообщали о том, что у 90% больных сохранялся достигнутый терапевтический эффект [40]. Хотя реакция больных на клиническое действие препарата не менялась, однако у 40% из них дозировку пришлось увеличивать в течение наблюдаемого периода для поддержания достигнутого эффекта. Около 50% больных за этот же период прекратили прием клоназепама в связи с возникающими осложнениями, неадекватной терапевтической реакцией или предпочитая раннее используемые средства.

Дозировки

Величина эффективной суточной дозировки клоназепама колеблется от 0,25 до 9 мг. У большинства больных, наблюдавшихся в ходе открытого исследования Pollack и др., терапевтический эффект достигался и поддерживался при средней дозировке 2-3 мг/сут [63]. В сравнительном исследовании альпразолама и клоназепама средние дозировки составили 5,2 мг/сут и 2,4 мг/сут соответственно [62]. В связи с относительно длительным периодом полувыведения препарат можно назначать 2 раз в день. Доза препарата в утренний прием вначале должна быть несколько меньшей. Это необходимо для того, чтобы в течение нескольких дней сформировалась толерантность к выраженному седативному действию этого препарата.

Перевод на назначения альпразолама

В рамках открытого клинического исследования Herman и др. наблюдали 48 больных с ПР, успешно лечившихся альпразоламом, но переведенных на назначения клоназепама в связи с беспокойством, возникающим у больных между приемами препарата, или из-за симптомов "отдачи" в утренние часы [64]. Большинство больных продолжали лечение клоназепамом на протяжении 40 недель при средней дозировке препарата 1,5 мг/сут. Терапевтический эффект был сопоставим с таковым при назначении альпразолама. 34 больных оценили клоназепам как лучший препарат, чем альпразолам, 5 — как аналогичный альпразоламу.

Осложнения при терапии клоназепамом

Наиболее выраженным побочным действием клоназепама, наблюдаемым в течение первых 2-3 дней лечения, является чрезмерная седация. У некоторых больных она может носить более продолжительный характер. Дополнительно описаны следующие признаки:

• Атаксия.

• Раздражительность.

• Тошнота.

• Дистимия.

При продолжительном катамнестическим исследовании Pollack и др. наблюдали, что 5 больных были вынуждены прекратить лечение, а четырем больным потребовалось значительно снизить дозировки препарата в связи с непереносимостью побочных эффектов (в основном седативного действия) [40].

Так же, как и в случае с альпразоламом, прием клоназепама может вызывать у некоторых больных возникновение депрессивной симптоматики. Так, в исследовании Pollack и др. только у 10% больных, продолжавших принимать клоназепам, имелись указания на депрессивные состояния в анамнезе, а среди больных, прекративших прием препарата, у 47% имелись указания на перенесенные в прошлом депрессивные или дистимические состояния [40]. При возникновении у больных с ПР признаков депрессии на фоне приема клоназепама эти авторы рекомендуют снижать дозировки препарата или дополнительно назначать антидепрессанты.

Существуют определенные данные, что применение клоназепама чаще приводит к возникновению депрессивной симптоматики, чем прием альпразолама. При сравнении 177 больных, леченных клоназепамом, с аналогичными больными, принимавшими альпразолам, Cohen и Rosenbaum показали, что депрессия возникала у 5,5% больных в первой группе и только у 0,7% больных во второй [65].

В одной из ранних работ отмечалась высокая частота возникновения агрессивного поведения у неврологических больных (преимущественно детей) при приеме клоназепама [66]. В других работах также сообщалось о появлении у незначительной части больных признаков раздражительности и угрожающего поведения на фоне приема клоназепама [40,67]. Однако многие ученые, применявшие клоназепам при лечении ПР, не наблюдали подобного побочного эффекта [55,58].

Клинические признаки, возникающие при прекращении приема клоназепама

Существуют представления о том, что в связи с длительным действием клоназепама, его применение в меньшей степени сопровождается возникновением синдрома отмены и быстрым возобновлением при-знаков панического расстройства. Ограниченность объективных данных о применении препарата у больных с ПР не позволяет подтвердить это предположение, однако известно сообщение о возникновении умеренных признаков тревоги при прекращении его назначения [58]. При постепенной отмене терапии кло-назепамом у больных с различными психичес-кими расстройствами, как правило, не возникало никаких основных проявлений синдрома отмены [68,69]. Прекращение назначений кло-назепама, так же как и других БЗД, следует проводить постепенно, потому что резкая отмена препарата может вызвать формирование выра-женных признаков абстиненции [70, 71].

Другие бензодиазепиновые препараты

Имеются некоторые данные о том, что более высокие, чем обычно, дозировки БЗД с меньшей потенцированностью действия могут оказать положительный терапевтический эффект при лечении ПР [17, 24,41, 72-75]. Например, в ис-следованиях, сравнивающих альпразолам с ло-разепамом или диазепамом, указывается на приблизительно равную эффективность этих препаратов [24,41, 75, 76].

Заключение

В заключение необходимо отметить, что многим больным с паническим расстройством может быть показана продолжительная терапия препаратами бензодиазепинового ряда. К счастью, большинство клинических катамнести-ческих исследований указывают на отсутствие толерантности к антипаническому — антифо-бическому действию этих препаратов. Более того, похоже, что многим больным при проведении поддерживающей терапии требуются более низкие, чем изначальные, дозировки БЗД [77]. При необходимости прекращения назначении препаратов его следует проводить постепенно с одновременным наблюдением за возможным появлением симптомов отмены или обострения основного заболевания (см. также гл. 12). Более легко осуществляется прекращение лечения, вероятно, вследствие использования высокопотенцированных БЗД более длительного действия [78].

Антидепрессанты

Трицикличеекие антидепрессанты

Результаты сравнительных исследований эффективности трициклических антидепрессантов (ТЦА), селективных ингибиторов реаптей-ка серотонина (СИОСЗ) и ингибиторов моноами-ноксидазы (ИМАО) в сравнении с плацебо при лечении больных с паническим расстройством приведены в табл. 13.3-13.5. Результаты иссле-дований, сравнивающих альпразолам или СИОСЗ со стандартными ТЦА, обобщены в табл. 13.6 и 13.7. Все препараты обладали несомненным преимуществом в сравнении с плацебо и были сопоставимы между собой.

Имипрамин является наиболее широко изученным трициклическим антидепрессантом при лечении ПР и агорафобии, а имеющиеся данные свидетельствуют о его высокой эффективности [79, 80]. Имеются также указания на эффективность при лечении ПР и других ТЦА:

• Дезипрамина.

• Нортриптилина.

• Амитриптилина.

• Доксепина [79,81].

В большинстве исследований, сравнивающих эффективность имипрамина и альпразо-лама, но не во всех, указывается, что оба препарата вызывают сопоставимое уменьшение клинических симптомов, однако развитие кли-нического действия трициклического антидепрессанта происходит значительно медленнее и занимает от 2 до 12 недель [20, 23,25,35, 76,82].

Трицикличеекие антидепрессанты, до-полнительно к антихолинергическому и гипотензивному действию, могут вызывать ухудшение клинического состояния больных на ранних этапах лечения, увеличивая уровень тревоги, волнение и дисфо-рию (эффект чрезмерной стимуляции) [83]. Такое же явление наблюдается и при назначении СИОСЗ. Именно это побочное явление в наибольшей степени ограничивает возможность применения ТЦА при лечении панических расстройств. Повышение переносимости больными этого осложнения можно достигать с помощью назначения низких начальных дозировок (до 10 мг) с дальнейшим их постепенным повышением. Также можно дополнительно назначать БЗД на непродолжительное время до появления терапевтического действия антидепрессантов.

Данные относительно возможного возникновения рецидива после отмены ТЦА весьма скудны и противоречивы, частично в связи с нечеткостью определения самого понятия рецидива. Имеющиеся данные контролированных и открытых клинических испытаний свидетельствуют о возникновении рецидивов после пре-кращения назначений антидепрессантов. Например, Sheehan и Paji указывают, что у боль-шинства наблюдаемых ими больных произошло повторное возникновение симптоматики после прекращения медикаментозных назначений [84]. Частота возникновения подобных рецидивов колеблется в разных работах от 33 до 90% [20, 79, 83, 85-90].

Gittleman-Klein и Klein провели двойное слепое исследование с плацебо контролем 35 детей, страдающих школьной фобией непсихотического уровня [91]. Положительный терапевтический эффект при назначении имипрамина наблюдался у всех детей, а при назначении плацебо положительная реакция возникала только у 21% больных. Школьную фобию можно трактовать как возрастной вариант панических расстройств, что доказывает эффективность имипрамина при этих состояниях.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина

В данных нескольких исследований последовательно указывается, что СИОСЗ, такие как флуок-сетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин (так же, как кломипрамин и тразодон) обладают эффективным антипаническим действием, хотя, может быть, несколько меньшим, чем имипрамин [23,92-96]. Более приемлемый профиль побочных свойств делает СИОСЗ препаратами первого выбора.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Почти в то же время, когда Klein исследовал имипрамин в Соединенных Штатах, ученые в Англии отметили, что у некоторых больных с истерией проявляется положительная реакция на ИМАО. Впоследствии исследователи в Англии и Канаде показали, что ИМАО обладают преимуществом по отношению к плацебо при лечении больных истерией с фобическими про-явлениями (один из вариантов состояний, которые описал Klein).

Клинический опыт свидетельствует, что траншщипромин может являться эффективным антипаническим средством, однако контролированные испытания, которые могли бы это подтвердить, не проводились. А вот эффективность фенелзина была подтверждена как в открытых, так и в контролированных испытаниях [20, 97, 98]. Время наступления клинического эффекта у этих препаратов не отличается от такового при использовании других антидепрессантов. Необходимость соблюдать специфическую диету может ограничить применение ИМАО у некоторых больных. К сожалению, частота возникновения обострений при отмене назначений ИМАО сопоставима с таковой при назначении БЗД и трициклических антидепрессантов. Например, Kelly, проведя катам-нестическое наблюдение 246 больных, показал, что в течение первого года после прекращения приема ИМАО у 50% больных возник реци-див [99].

Другие виды лекарственной терапии

Некоторые данные свидетельствуют в пользу применения противосудорожных препаратов (в частности, дивалпроэкса) в терапии панических расстройств [100-102]. С учетом того, что эти препараты действуют на ГАМК-нейротрансмит-терную систему, можно говорить о целесообразности их назначения больным с терапевтически резистентными состояниями в рамках панических расстройств как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ГАМКерги-ческими веществами (например, клоназепам) [103]. Проводимые в настоящее время контро-лированные клинические испытания позволят уточнить значение этих препаратов в терапии панических расстройств.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ПАНИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

К эффективным немедикаментозным способам лечения относятся:

• Терапия экспозицией в ситуациию.

• Когнитивная терапияю.

• Прикладные техники релаксации [104-108].

Неэкспозиционные виды терапии, согласно Marks, не позволяют достичь устойчивого и надежного снижения испытываемых больным страхов [104]. Хотя выдерживание больного в ситуации, которой он опасается, вызывает у него ощущение выраженного дискомфорта, однако признаки улучшения появляются уже спустя несколько часов. Для получения максимального эффекта может потребоваться несколько недель или месяцы. Достигнутый эффект в некоторых случаях наблюдается спустя 4-8 лет без какой-либо медикаментозной терапии [109].

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

В нескольких исследованиях было показано, что комбинация шшпрамина с поведенческой терапией была эффективней, чем каждый из этих способов по отдельности. Терапевтическая эффективность сочетанного проведения поведенческой терапии и БЗД систематически не изучалась [110-113]. В обзоре литературы, проведенном Wardle, было показано, что эффективность применения диазепама на фоне экспозиционной терапии в трех исследованиях из четырех была выше, чем применение плацебо в сочетании с психотерапией [114].

Систематического объективного изучения эффективности комбинированной терапии БЗД и трициклическими антидепрессантами так-же не проводилось. Тем не менее некоторые практические врачи в целях достижения быстрого терапевтического эффекта и предупреждения развития зависимости и возникновения выраженного синдрома "отдачи", формирующихся при длительном использовании и резкой отмене БЗД, прибегают к сочетанному назначению альпразолама и имипрамина. В рамках такого комбинированного лечения дозировки альпразолама постепенно снижаются и отменяются по мере достижения терапевтического уровня концентрации имипрамина [115].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Паническое расстройство и связанные с ним проявления могут существенно нарушать социальное функционирование больных. Данные о том, что определенные способы лекарственной терапии позволяют эффективно препятствовать возникновению панических приступов, вселили надежду тысячам таких больных. Для достижения оптимальных результатов терапии тем не менее требуется дополнительное применение различных методов поведенческой терапии, для того чтобы купировать все соответствующие компоненты этого расстройства (панические приступы, предшествующую тревогу, реакции фобического избегания).

В Приложениях I и J обобщаются соответствующие диагностические критерии, а на рис. 13.2 приводится схема принятия терапевтического решения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Klein DF. Delineation of two drug-responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologia 1964; 5: 397-408.

2. Carey G, Gottesman II. Twin and family studies of anxiety, phobic and obsessive disorders. In: Klein DF, Rabkin J, eds. Anxiety: new research and changing concepts. New York: Raven Press, 1981.

3. Weissman MM, Klerman GL, Markowitz JS, et al. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. N Engl J Med 1989; 321: 1209-1214.

4. Johnson J, Weissman MM, Klerman GL. Panic disorder, comorbidity, and suicide attempts. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 805-808.

5. Fawcett J. Suicide risk factors in depressive disorders and in panic disorder. J Clin Psychiatry 1992; 53 (3,suppl): 9-13.

6. Lepine JP, Chignon JM, Teherani MS. Suicide attempts in patients with panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:144-149.

7. Cohen M, White P. Life situations, emotions and neurocirculatory asthenia. Psychosomatic Medicine 1951; 13: 335-35"/.

8. Pitts FN, McClure JN. Lactate metabolism in anxiety neurosis. N Engl J Med 1967; 277:132-136.

9. Kelly D, Mitchell-Heggs N, Sherman D. Anxiety and the effects of sodium lactate assessed clinically and physiologically. Br J Psychiatry 1971; 119:129-141.

10. Liebowitz RR, Gorman JM, Fyer A, etal. Lactate provocation of panic attacks. II. Biochemical and physiologic findings. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 709-719.

11. Nutt D, Lawson C. Panic attacks. A neurochemi-cal overview of models and mechanisms. Br J Psychiatry 1992; 160: 165-178.

12. Coryell W, Noyes R, Clancy J. Panic disorder and primary unipolar depression. A comparison of background and outcome. J Affective Disord 1983; 5:311-317.

13. Uhde TW, Boulenger JP, Roy-Byrne PP, et al. Longitudinal course of panic disorder: clinical and biological considerations. Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry 1985; 9: 39-51.

14. Breier A, Charney DS, Heninger GR. Agoraphobia with panic attacks: development, diagnostic stability and course of illness. Arch Gen Psychiatry 1986; 43:1029-1036.

15. Markowitz JS, Weissman MM, Ouellette R, et al. Quality of life in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 984-992.

16. Weissman MM. Impact of panic disorder on the quality of life. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, New York, May 1990.

17. Judd FK, Norman TR, Burrows GD. Pharmaco-therapy of panic disorder. Int Rev Psychiatry 1990; 2: 287-298.

18. Klosko JS, Barlow DH, Tassinari RB, Cerny JA. Alprazolam vs. cognitive behavior therapy for panic disorder: a preliminary report. In: Hand I, Witchen HU, eds. Panic and phobias. New York: Springer Verlag, 1988; 54-65.

19. Chouinard G, Annable L, Fontaine R, Solyom L Alprazolam in the treatment of generalized anxiety and panic disorders: a double-blind, placebo-controlled study. Psychopharmacology 1982; 77: 229-233-

20. Sheehan DV, Claycomb JB, Surnam OS. The relative efficacy of alprazolam, phenelzine, and imi-pramine in treating panic attacks and phobias. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Los Angeles, May 1984.

21. Sheehan DV, Coleman JH, Greenblatt DJ, et al. Some biochemical correlates of panic attacks with agoraphobia and their response to a new treatment.] Clin Psychopharmacol 1984; 4:66-75.

22. Charney DS, Heninger GR. Noradrenergic function and the mechanism of action of antianxiety treatment. I. The effect of long-term alprazolam treatment. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:458-467.

23. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. Drug treatment of panic disorder: the comparative efficacy of imipramine, alprazolam, and trazodone. J Clin Psychiatry 1986; 47: 580-586.

24. Dunner DL, Ishiki D, Avery DH, Wilson LG, Hyde TS. Effect of alprazolam and diazepam on anxiety and panic attacks and panic disorder: a controlled study. J Clin Psychiatry 1986; 47:458-460.

25. Rizley R, Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaler LM. A comparison of alprazolam and imipramine in the treatment of agoraphobia and panic disorder, Psychopharmacol Bull 1986; 22:167-172.

26. Ballenger JC, Burrows GD, DuPont RL, et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. I. Efficacy in short-term treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 413-422.

27. Clark DB, Taylor CB, Roth WT, et al. Surreptitious drug use by patients in a panic disorder study. Am J Psychiatry 1990; 147: 507-509.

28. Coryell W, Noyes R. Placebo response in panic disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:1138-1140.

29. Marks IM, De Albuquerque A, Cottraux J, et al. The "efficacy" of alprazolam in panic disorder and agoraphobia: a critique of recent reports. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:668-670.

30. DuPont RL, Pecknold JC. Alprazolam withdrawal in panic disorder patients. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Dallas, Texas, May 1985.

31. Sheehan DV. One-year follow-up of patients with panic disorder and withdrawal from long-term antipanic medications. In: Program and abstracts of the Panic Disorder Biological Research Workshop, April 16,1986, Washington, DC: 35.

32. Fyer AJ, Liebowitz MR, Gorman JM, et al. Discontinuation of alprazolam in panic patients. Am J Psychiatry 1987; 144: 303-308.

33. Nagy LM, Krystal JH, Woods SW, Charney DS. Clinical and medication outcome after short-term alprazolam and behavioral group treatment in panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 993-999.

34. Ballenger JC, Lydiard RB, Lesser IM, Rubin RT, DuPont RL Acute fixed dose alprazolam study in panic disorder patients. Presented at the Pharma-cology/ Pharmacokinetic Studies Workshop at the Panic Disorder Biological Research Workshop, Washington, DC, April 1986.

35. Uhlenhuth EH, Matuzas W, Glass RM, et al. Response of panic disorder to fixed doses of alprazolam or imipramine. J Affective Disord 1989; 17: 261-270.

36. Sheehan DV. Benzodiazepines in panic disorder and agoraphobia. J Affective Disord 1987; 13: 169-181.

37. Rashid K, Patrisi G, Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Montreal, Canada, May 1988.

38. Noyes R, DuPont RL, Pecknold JC, et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: patient acceptance, side effects, and safety. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:423-428.

39. Lydiard BR, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF. Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 664-665.

40. Pollack MH, Tesar GE, Rosenbaum JF, et al. Clo nazepam in the treatment of panic disorder and agoraphobia: a one-year follow-up. J Clin Psy-chopharmacol 1986; 6: 302-304.

41. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, et al. The efficacy of lorazepam in panic disorders. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago, Illinois, May 1987.

42. Noyes R, DuPont RL, Pecknold J, et al. Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 423-428.

43. Pyke RE, Kraus M. Alprazolam in the treatment of panic attack patients with and without major depression. J Clin Psychiatry 1988; 49:66-68.

44. Rosenbaum JE, Woods SW, Groves JE, et al. Emergence of hostility during alprazolam treatment. Am J Psychiatry 1984; 141: 792-793.

45. Gardner DL, Cowdry RW. Alprazolam-induced dys-control in borderline personality disorder. Am J Psychiatry 1985; 142:98-100.

46. Kowley G, Springen K, larovice D, Hager M. Sweet dreams or a nightmare? Newsweek 1991; (Aug 19): 38-44.

47. Pecknold JC, Swinson RP, Kuch K, Lewis CP. Al-prazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. III. Discontinuation effects. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:429-436.

48. Roy-Byrne PP, Dager SR, Cowley DS, Vitaliano P, Dunner DL. Relapse and rebound following discontinuation of benzodiazepine treatment of panic attacks: alprazolam versus diazepam. Am J Psychiatry 1989; 146: 860-865.

49. Mellman ТА, Uhde TW. Withdrawal syndrome with gradual tapering of alprazolam. Am J Psychiatry 1986; 143:1464-1466.

50. Rickels K, Schweizer E, Weiss S, Zavodnick S. Maintenance drug treatment for panic disorder. II. Short- and long-term outcome after drug taper. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:61-68.

51. Burrows GD, Norman TR Judd FK, Marriott PF. Short-acting versus long-acting benzodiazepines: discontinuation effects in panic disorders. J Psy-chiatr Res 1990; 24 (Suppl 2): 65-72.

52. Levy AB. Delirium and seizures due to abrupt alprazolam withdrawal: case report. J Clin Psychiatry 1984; 45: 38-39.

53. Noyes R Jr, Chaudhry DR, Domingo DV. Pharma-cologic treatment of phobic disorders. J Clin Psy- • chiatry 1986:47:455-452.

54. Brown JL, Hauge Kf. A review of alprazolam withdrawal. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20:837-884.

55. Spier SA, Tesar GE, Rosenbaum JF, etal. Treatment of panic disorder and agoraphobia with clon-azepam. J Clin Psychiatry 1986; 47: 238-242.

56. Tesar GE, Rosenbaum JF. Successful use of clo-nazepam in patients with treatment resistant panic. J Nerv Ment Dis 1986; 174:477-482.

57. Fontaine R, Chouinard G. Antipanic effect of clo-nazepam. Am J Psychiatry 1984; 141:149.

58. Fontaine R. Clonazepam for panic disorders and agitation. Psychosomatics 1985; 26 (Suppl 12): 13-16.

59. Beaudry P, Fontaine R, Chouinard G, Annable L Clonazepam in the treatment of patients with recurrent panic attacks. J Clin Psychiatry 1986; 47: 83-85.

60. Beckett A, Fishman SM, Rosenbaum JF. Clonazepam blockade of spontaneous and C02 inhalation-provoked panic in a patient with panic disorder. J Clin Psychiatry 1986; 47:475-76.

61. Judd FK, Burrows GD. Clonazepam in the treatment of panic disorder [Letter]. Med J Aust 1986; 145 (1): 59.

62. Tesar GE, Rosenbaum JE, Pollack MH, et al. Clon-azepam versus alprazolam in the treatment of panic disorder: interim analysis of data from a prospective, double-blind, placebo-controlled tri-al. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl): 16-19.

63. Pollack MH, Rosenbaum JE, Tesar GE, et al. Clonazepam in the treatment of panic disorder and agoraphobia. Psychopharmacol Bull 1987; 23: 141-144.

64. Herman JB, Rosenbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to Clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 175-178.

65. Cohen LS, Rosenbaum JF. Clonazepam: new uses and potential problems. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl 10): 50-55.

66. Browne TR Clonazepam. N Engl J Med 1978; 299: 812-816.

67. Karson CN, Weinberger DR, Bigelow L, et al. Clon-azepam treatment of chronic schizophrenia: negative results in a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1982; 139; 1627-1628.

68. Albeck JH. Withdrawal and detoxification from benzodiazepine dependence: a potential role for Clonazepam. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl 10): 43-48.

69. Patterson JF. Withdrawal from alprazolam dependency using Clonazepam: clinical observations. J Clin Psychiatry 1990; 5 (Suppl 5): 47-49.

70. Jaffe R, Gibson E. Clonazepam withdrawal psychosis [Letter]. J Clin Psychopharmacol 1986; 6: 193-

71. Ghadirian AM, Gauthier S, Wong T. Convulsions in patients abruptly withdrawn from clonazepam while receiving neuroleptic medication [Letter]. Am J Psychiatry 1987; 144: 686.

72. Noyes R Jr, Anderson DJ, Clancy J, et al. Diazepam and propranolol in panic disorder and agoraphobia. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 287-292.

73. Rickels K, Schweizer ЕЕ. Benzodiazepines for treatment of panic attacks: a new look. Psychopharmacol Bull 1986; 22:93-99.

74. Howell EF, Laraia M, Ballenger JC, Lydiard RB. Lorazepam treatment of panic disorder. Presen-ted at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago, May 1987.

75. Schweizer E, Fox I, Case WG, Rickels K. Alpra-zolam versus lorazepam in the treatment of panic disorder. Presented at the Annual NCDEU Meeting, Key Biscayne, FL, May 1987.

76. Ballenger JC, Howell EF, Laraia MT, et al. Comparison of four medications in panic disorder. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago, May 1987.

77. Davidson JRT. Cpntinuation treatment of panic disorder with high-potency benzodiazepines. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 12A): 31-37.

78. Pollack MH. Long-term management of panic disorder. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 5): 11-13.

79. Lydiard RB, Ballenger JC. Antidepressants in panic disorder and agoraphobia. J Affective Dis 1987; 13:153-168.

80. Liebowitz MR. Antidepressants in panic disorders. Br J Psychiatry 1989; 155 (Suppl 6): 46-52.

81. Lydiard RB. Desipramine in agoraphobia with panic attacks: an open, fixed-dose study. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 258-260.

82. Schweizer E, Rickels K, Weiss S, Zavodnick S. Maintenance drug treatment of panic disorder. I. Results of a prospective, placebo-controlled comparison of alprazolam and imipramine. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 51-60.

83. Noyes R, Garvey MJ, Cook BL, Samuelson L. Problems with tricyclic antidepressant use in patients with panic disorder or agoraphobia: results of a naturalistic follow-up study. J Clin Psychiatry 1989; 50:163-169.

84. Sheehan DV, Paji BA. Panic disorder. In: Dun-ner DL, ed. Current psychiatric therapy. Philadelphia: Saunders, 1992; 275-282.

85. Zitrin CM, Klein DF, Woerner MG, et al. Treatment of phobias: I. Comparison of imipramine hydro-chloride and placebo. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:125-138.

86. Fyer AJ, Liebowitz MR, Gorman JM, et al. Com-parative discontinuation of alprazolam and imipramine in panic patients. Presented at the Annual Meeting of the ACNP, San Juan, Puerto Rico, December 1988.

87. Mavissakalian M, Michelson L. Two-year follow-up of exposure and imipramine treatment of ago-raphobia. Am J Psychiatry 1986; 143:1106-1112.

88. Zitrin CM, Juliano M, Kahan M. Five-year relapse rate after phobia treatment. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Chicago, May 1987.

89. Cohen SD, Monteiro W, Marks IM. Two-year follow-up of agoraphobics after exposure and imipramine. Br J Psychiatry 1984; 144: 276-281.

90. Mavissakalian M, Perel JM. Protective effects of imipramine maintenance treatment in panic dis-order with agoraphobia. Am J Psychiatry 1992; 149:1053-Ю57.

91. Gittleman-Klein R, Klein DF. Controlled imipramine treatment of school phobia. Arch Gen Psychiatry 1971; 25: 204-207.

92. Gorman JM Liebowitz MR, Fyer AJ, et al. An open trial of fluoxetine in the treatment of panic attacks. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 329-332.

93. Schneier FR, Liebowitz MR, Davies SO, et al. Fluoxetine in panic disorder. J Clin Psychopharmacol 1990; 10(2): 1 19-121.

94. Den Boer JA, Westenberg HGM, Kamerbeek WDJ, et al. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders: a double-blind comparison of clo-mipramine and fluvoxamine. Int Clin Psy-chopharmacol 1987; 2: 21-32.

95. Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, et al. Trazo-done in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks. Am J Psychiatry 1987; 144:785-787.

96. Black DW, Wesner R, Bowers W, Gabel J. A com-parison of fluvoxamine, cognitive therapy, and placebo in the treatment of panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:44-50.

97. Lydiard RB, Ballenger JC. Panic-related disorders: evidence for the efficacy of the antidepressants. J Anx Disord 1988; 2: 77-94.

98. Buigues J, Vallejo J. Therapeutic response to phe-nelzine in patients with panic disorder and agoraphobia with panic attacks. J Clin Psychiatry 1987,48: 55-59.

99. Kelly D, Guirguis W, Frommer E, Mitchell-Heggs N, Sargant W. Treatment of phobic states with anti-depressants. A retrospective study of 246 patients. Br J Psychiatry 1970; 116: 387-398.

100. Lum M, Fontaine R, Elie R, Ontiveros A. Probable interaction of sodium divalproex with ben-zodiazepines. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1991; 15 (2): 269-273.

101. Primeau F, Fontaine R, Beauclair L Valproic acid and panic disorder. Can] Psychiatry 1990; 35 (3): 248-250.

102. Roy-Byrne PP, Ward NG, Donnelly PJ. Valproate in anxiety and withdrawal syndromes. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppi 3): 44-48.

103. Ontiveros A, Fontaine R. Sodium valproate and clonazepam for treatment-resistant panic disorder. J Psychiatr Neurosci 1992; 17(2): 78-80.

104. Marks IM. Fears, phobias and rituals. New York: Oxford University Press, 1987.

105. Barlow DH. Anxiety and its disorders: the nature and treatment of anxiety and panic. New York: Guilford Press, 1988.

106. Clum GA, Borden JW. Etiology and treatment of panic disorders, Prog Behav Modif 1989; 24:192-222.

107. Beck AT, Emery G. Anxiety disorders and phobias: a cognitive perspective. New York: Basic Books, 1985.

108. Ost LG. Applied relaxation: description for a coping technique and review of controlled studies. Behav Res Ther 1987; 25: 397-409.

109. Marks I, O'Sullivan G. Drugs and psychological treatments for agoraphobia/panic and obsessive-compulsive disorders. Br J Psychiatry 1988; 153:650-658.

110. Mavissakalian M, Michelson L, Dealy RS. Pharmacological treatment of agoraphobia: imipra-mine versus imipramine with programmed practice. Br J Psychiatry 1983; 143: 348-355.

111. Telch MJ, Agras WS, Taylor CB, et al. Combined pharmacological and behavioral treatment of agoraphobia. Behav Res Ther 1985; 23; 325-335.

112. Mavissakalian M, Michelson L. Agoraphobia: relative and combined effectiveness of therapist-assisted in vivo exposure and imipramine. J Clin Psychiatry 1986; 47: 117-122.

113. Klein DF, Ross DC, Cohen P. Panic and avoidance in agoraphobia: application of path analysis to treatment studies. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 377-385.

114. Wardle J. Behavioral therapy and benzodiaze-pines: allies or antagonists? Br J Psychiatry 1990; 156:163-168.

115. Sargent M. NIMH Report: Panic disorder. Hosp Comm Psychiatry 1990; 41: 621-623.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Обсессии (навязчивые идеи) являются спровоцированными длительно существующей тревогой идеями, образами или влечениями, которые воспринимаются как собственные мысли. Они воспринимаются больным как навязчивые и бессмысленные. Больной стремится сопротивляться возникновению этих переживаний, пытаясь игнорировать, подавлять или нейтрализовать их. Обычно содержание этих представлений связано со следующим:

• Загрязнением или заражением.

• Агрессией.

• Безопасностью или ущербом и неприятностями.

• Сексуальными проблемами.

• Религиозной добропорядочностью.

• Опасениями соматического неблагополучия.

• Чрезмерным стремлением к порядку и точности.

При наличии другого заболевания диагноз обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) требует, чтобы навязчивые представления не были направлены на эту болезнь.

Компульсиями (навязчивые действия, ритуалы) считаются постоянно повторяющиеся, це-ленаправленные поступки, возникающие как ответ на обсессии и следующие определенным правилам и стереотипам. Внутренний смысл этих поступков заключается в нейтрализации навязчивых мыслей, но при этом больной вновь воспринимает их как бессмысленные и чрезмерные. К наиболее частым болезненным ритуалам ОТНОСЯТСЯ:

• Уборка.

• Мытье.

• Проверка.

• Чрезмерное наведение порядка.

• Счет.

• Повторение.

• Собирание, коллекционирование.

Дополнительным условием диагноза ОКР является определение тяжести наблюдаемых явлений. Такие симптомы должны тягостно восприниматься больным, наблюдаться достаточно продолжительное время (их проявление должно занимать от нескольких часов до нескольких дней) и существенно влиять на обычное функ-ционирование больного. Больные не всегда охотно делятся своими переживаниями, поэтому врачу в беседе с такими больными следует прибегать к контрольным вопросам типа: "Как часто вы стремитесь перемывать руки? Не хочется ли вам часто пересчитывать одно и то же?" [1].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Согласно данным эпидемиологического исследования Национального института психического здоровья распространенность ОКР, считавшегося раньше достаточно редким заболеванием, составляет 2,5% в общей популяции населения [2]. Приблизительно такая же распространенность была показана и в других эпидемиологических исследованиях (например, данные обследования в Эдмонтоне, Канада, указывают на У/о) [3]. В ходе двуступенчатого исследования подростковой популяции на первом этапе проводился предварительный скрининг более 5000 учеников средней школы с помощью опросника ОКР, а затем 13 опытных клиницистов проводили полуструктурированные индивидуальные ин-тервью. В этом исследовании были получены данные о распространенности ОКР среди подростков, аналогичные данным о взрослом населении (1,9±0,7%) [4]. У более чем половины больных ОКР заболевание впервые проявляется в возрасте до 21 года (в среднем 19,8±1,9). Обычно начинаясь в детстве, подростковом или юношеском возрасте, заболевание наблюдается на протяжении всей жизни, хотя его выраженность может меняться в определенные периоды [5]. Менее чем у 10% больных заболевание развивается в зрелом возрасте, при этом характер манифестации отличается в некоторых случаях только содержанием болезненных представлений [6].

Rasmussen высказал предположение о трех психологических дисфункциях, лежащих в основе заболевания:

• Неестественное изменение способа оценки риска.

• Патологические сомнения.

• Потребность в подтверждении несомненности, безупречности и совершенства [1].

Межкультуральные исследования свидетельствуют, что ОКР может возникать в различных социальных группах, по существу, лишь незначительно различаясь в содержании болезненных представлений. Например, навязчивости у жителей Саудовской Аравии связаны с их религиозными представлениями об ассоциации между молитвой и телесным омовением, а индусы в большей степени могут быть озабочены внешней чистотой и порядком, что занимает значительное место в их религии и культуре [7].

КОМОРБИДНЫЕ РАССТРОЙСТВА

У значительной части больных ОКР (до 50%) также может наблюдаться сопутствующее депрессивное расстройство. У многих больных наблюдаются отдельные сопутствующие депрессивные симптомы в виде подавленного настроения, чувства безнадежности и неблагополучия, расстройства сна и других витальных признаков. Такое коморбидное депрессивное расстройство развивается раньше, чем традиционная депрессия (в возрасте до 21 года вместе с развитием ОКР). У больных ОКР также с большей частотой, чем в общей популяции населения, наблюдаются такие расстройства, как фобии, пароксизмальные панические расстройства, злоупотребление алкоголем, В недавнем исследовании Eisen и коллеги (1997) показали, что 7,8% больных ОКР (6 из 77 наблюдаемых больных) соответствуют диагностическим критериям DSM-III-R как для ОКР, так и для шизофрении или шизоаффективного расстройства [8].

Особенно важной представляется наблюдаемая связь с синдромом де ля Туретта. Распространенность тиков среди больных ОКР выше, чем в общей популяции населения. И наоборот, обсессивно-компульсивные признаки являются достаточно типичными для больных синдромом де ля Туретта. Таким образом, суще-ствует четкая ассоциация между синдромом де ля Туретта и ОКР. Синдром де ля Туретта носит наследственный характер передачи [9]. Значение наследственных факторов при ОКР изучено недостаточно, однако существует предположение, что это заболевание как минимум частично имеет генетическую природу [10].

В ходе нескольких обширных исследований оценивалась частота встречаемости ОКР у больных с синдромом де ля Туретта [11, 12]. У родственников больных с такой сочетанной патологией также отмечались синдром де ля Туретта (18%) и ОКР (10%). Среди родственников больных, страдавших только синдромом де ля Туретта, у 17% наблюдалось или то же заболевание, или хронические тики, а у 14% — ОКР. Таким образом, частота встречаемости ОКР была одинаковой среди родственников больных только синдромом де ля Туретта и родственников больных синдромом де ля Туретта и коморбидным ОКР. В катамнестических исследованиях было также показано, что у значительной части детей, больных ОКР, с возрастом развивается синдром де ля Туретта [13].

Большое число больных ОКР страдают также различными двигательными расстройствами, и наоборот, различные двигательные расстройства включают в свою структуру признаки ОКР. К таким заболеваниям относятся:

• Хорея Сиденгама.

• Постэнцефалитическая болезнь Паркин-сона.

• Болезнь Гентингтона [14].

Можно говорить также о связи между ОКР и синдромами органического поражения головного мозга, эпилепсией и заболеваниями, связанными с патологией базальных ганглиев.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ

Нам до сих пор не известен полный спектр клинических проявлений ОКР. Но в случае существования специфически эффективных лекарственных препаратов можно было бы предполагать, что клиническая симптоматика, редуциро-ванная под воздействием этих препаратов, является одним из вариантов проявления ОКР [15]. Ряд клинических симптомокомплексов может быть отнесен к проявлениям ОКР. Их совместная принадлежность к этому расстройству включает признаки навязчивости, семейный характер наследования, возникновение положительной терапевтической реакции на одни и те же лекарственные препараты [16]. К этому ряду можно отнести следующие состояния:

• Трихотилломант (или выдергивание волос).

• Привычка грызть ногти.

• Навязчивые опасения переполненного мочевого пузыря или кишечника.

• Патологическая ревность.

• Дисморфофобия (т.е. навязчивые идеи об изменении формы частей тела).

• Канцерофобия.

• Страх нанести себе увечье, самоповреждение (например, при уходе за кожей лица) [17-22].

С учетом того, что многие из этих расстройств имеют сходную симптоматику и реагируют на одни и те же лекарства, можно говорить о существовании спектра обсессивно-ком-пульсивных расстройств.

Шизофренические расстройства

У многих больных шизофренией отмечаются обсессивно-компульсивные признаки, однако эта проблема до настоящего времени не получила достаточной научной разработки. Имеются противоречивые данные об эффективности лечения больных шизофренией с обсессивно-компульсивной симптоматикой при дополнительном к антипсихотикам назначении лекарственных средств, применяемых при ОКР. Известно сообщение об эффективности дополнительного назначения кломипрамина при лечении у таких больных поведенческих стереотипии, которые напоминают ритуалы при ОКР [23-25].

Личностные расстройства

Данные одного исследования эффективности медикаментозной терапии у 17 больных ОКР показали, что у 9 из 10 больных после успешного лечения не отмечались характерологические изменения, тогда как у 5 из 7 больных, не проявивших положительной терапевтической реакции, по-прежнему диагностировались личностные расстройства. Эти результаты могут свидетельствовать, что в некоторых случаях патохарактерологическая симптоматика является вторичной по отношению к ОКР [26].

Тревожное расстройство

В некоторых случаях навязчивые состояния могут выглядеть как проявления специфических фобий или агорафобии и, наоборот, тревога, вызванная основными проявлениями ОКР, может восприниматься как пароксизмальное паническое расстройство. Хотя, возможно, здесь имеет место истинная коморбидность двух за-болеваний, а не только неправильное терминологическое толкование клинического явления. ОКР и паническое расстройство являются биологически различными заболеваниями. Например, панические приступы могут провоцироваться вдыханием углекислого газа, введением молочной кислоты, назначением йохимби-на, психостимуляторов, изопротеренола и mCPP. Ни одно из этих веществ, за исключением тСРР, не может вызвать навязчивостей. К тому же ОКР поддается лечению в основном кломипрамином или СИОСЗ, а больные, страдающие паническим расстройством, положительно реагируют на широкий спектр антидепрессан-тов (например, ТЦА, СИОСЗ, ИМАО и др.).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ ОБСЕССИВНО-ФОБИЧЕСКОГО РАССТРОЙСТВА

Генетические факторы

Научные данные свидетельствуют, что ОКР имеет тенденцию к наследственному распространению. В ходе исследования Национального института психического здоровья было продемонстрировано, что у детей (70 человек основной группы), страдающих ОКР, 25% отцов и 9% матерей страдают тем же заболеванием [4]. Во время одного исследования близнецовых пар было обнаружено, что каждые две из трех монозиготных близнецовых пар кон-кордантны по признаку ОКР [27]. Выше уже отмечалась генетическая связь между ОКР и синдромом де ля Туретта [28-30]. Считается, что синдром де ля туретта наследуется по аутосом-но-доминантному типу, хотя до сих пор не локализовано место в хромосомах, ответственное за это заболевание (к настоящему времени около 50% аутосомного генома проверено на обнаружение данного локуса) [31].

Психоорганические заболевания

Как уже указывалось, при некоторых неврологических заболеваниях, связанных с нарушением функций базальных ганглиев, могут также проявляться признаки ОКР [32]. К таким расстройствам относятся:

• Хорея Сиденгама.

• Постэнцефалитическая болезнь Паркинсона.

• Болезнь Гентингтона.

• Хореоакантоцитоз.

Исследования с применением методов получения изображения головного мозга

Число больных ОКР, исследованных с помощью методов получения функционального (ПЭТ и СПЭКТ) или структурного (МРТ и КТ) изображения мозга, еще не так уж велико. Однако уже можно высказать предположение о локализации нарушений при этих состояниях в области головки хвостатого ядра, globus pallidus или орбитально-фронтальной зоны. Это соответствует представлениям о расстройствах, связанных с корково-подкорковыми нарушениями и поражением базальных ганглиев [33, 34].

Нейротрсшсмиттеры

Существуют два очевидных доказательства значения системы серотонина при развитии ОКР. Речь идет о существенном представительстве серотонинергических проводящих путей в соединении фронтальной коры и базальных ганглиев, а также о том, что большинство препа-ратов, оказывающих терапевтический эффект при ОКР, являются веществами с мощным серо-тонинергическим действием (например, кло-мипрамин, СИОСЗ).

Животные модели

К моделям ОКР у животных можно отнести:

• Облизывание гранулемы. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что применение кломипрамина или флуоксетина, но не дезипрамина, оказывает положительный эффект у собак, которые постоянно вылизывают и выгрызают себе передние лапы [35].

• Аналогичное положительное действие кломипрамина отмечено при постоянном стремлении попугаев выдергивать перья или у обезьян, выщипывающих шерсть [36, 37].

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОГО РАССТРОЙСТВА

Большинство антидепрессантов блокирует процесс обратного захвата серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (NE). К высопотенцированным или высокоизбирательным блокаторам 5-НТ относятся кломипрамин, флуоксетин, сертра-лин, пароксетин и флувоксамин. Кломипрамин является наиболее изученным средством при лечении ОКР, однако его активный метаболит – дезметикломипрамин также подавляет обратный захват норадреналина. Поэтому, кломипрамин можно считать высокопотенцированным ингибитором реаптейка серотонина, но не исключительно серотонинспецифическим препаратом. В противоположность этому свойство блокировать захват норадреналина у флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксами-на незначительно, что делает их и высокопотенцированными, и высокоспецифичными в отношении серотонина препаратами.

Тот факт, что кломипрамин оказывает по-ложительный терапевтический эффект при ОКР, а другие стандартные трициклические антидепрессанты и И МАО нет, свидетельствует, что необходимым свойством лекарства для купирования ОКР является способность подавлять захват серотонина. Это противоречит предположению Marks и др. о том, что у большинства больных ОКР имеется депрессивная симптоматика и назначение антидепрессантов купирует эти признаки, вторично вызывая улучшение ОКР [38]. С учетом этих разногласий очень важным представляется доказательство особой при ОКР эффективности препаратов, блокирующих обратный захват серотонина, и лучше всего это подтверждается исследованиями с плаце-бо контролем. Сравнение терапевтического действия этих препаратов и традиционных антидепрессантов позволяет ответить на другой вопрос, связанный с их специфичностью. Иными словами, если ингибиторы захвата серотонина окажутся более эффективными, то это позволит подтвердить представления о биологической природе ОКР и говорить о механизме действия этих "антиобсессивных" веществ.

Мета-анализ исследований применения ИОСЗ при обсессивно-компульсивном расстройстве

Данный мета-анализ должен ответить на вопрос: действительно ли высокопотенцированные блокаторы захвата серотонина обладают особой терапевтической эффективностью при ОКР. Далее, если бы мы оценивали только преиму-

щества ингибиторов захвата серотонина по отношению к стандартным антидепрессантам, то у нас не было бы оснований утверждать, что эти препараты более эффективны, чем плацебо. Поэтому мы также проводили мета-анализ тех ис-следований, которые сравнивали результаты применения отдельных ингибиторов захвата серотонина (кломипрамина, флувоксамина), а также в целом всей группы этих препаратов с результатами применения плацебо. Существует целый ряд опубликованных исследовании с использованием методов двойного слепого контроля и рандомизированного назначения, сравнивающих высокопотенцированные ингибиторы захвата серотонина с плацебо или стандартными антидепрессантами. Группу сравнения составили:

• Плацебо.

• Дезипрамин.

• Имипрамин.

• Нортриптилин.

• Доксепин.

• Амитриптилин.

• Клоргилин [39-59].

В идеале способы оценки, применяемые в нашем анализе, должны быть определены заранее, чтобы в дальнейшем не возникали противоречия. Однако во всех исследованиях для оценки терапевтической эффективности использовались различные способы. Поэтому перед нами стояла задача выбора способа оценки в качестве критерия включения в мета-анализ. Наилучшим выбором в этой ситуации были бы специально разработанные шкалы количественной оценки обсессивно-компульсивных признаков. Мы сначала выбрали и ранжировали в определенном порядке имеющиеся шкалы, начиная со Шкалы оценки обсессивно-компульсивных признаков Yale-Brown (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Rating Scale — YBOCS). В це-лях выбора наиболее показательного инструмента эти шкалы в таком же порядке были соотнесены с каждой из экспериментальных работ. В тех случаях, когда в исследовании применялось несколько шкал, мы проводили отдельный анализ для каждой шкалы, чтобы удо-стовериться, что исследователи выбирали шкалы, в наилучшей степени демонстрирующие различия при сопоставлении двух лекарств и лекарства с плацебо. Все эти результаты затем оценивались с помощью специально разработанной для мета-анализа и перекрестных иссле-дований компьютерной программы [60].

Эффективность ингибиторов реаптейка серотонина в сравнении с плацебо

Мета-анализ всех исследований по сравнению кломипрамина или СИОСЗ с плацебо при лечении ОКР показал, что во всех исследованиях результаты применения активного лекарственного вещества были выше. Затем отдельно для кломипрамина и флувоксамина мы выразили полученный эффект количественно и определили статистическую значимость. Полученные данные свидетельствуют о высокой статисти-ческой значимости достигнутого терапевтического эффекта для обоих препаратов (табл. 13.8 и 13-9). Аналогичные результаты были получены в ряде работ по оценке эффективности сер-тралина, флуоксетина и пароксетина [61-68].

Эффективность ингибиторов реаптейка серотонина в сравнении со стандартными антидепрессантами

Интересными также оказались результаты сравнения эффективности кломипрамина с другими несеротонинергическими стандартными антидепрессантами. Мета-анализ показал, что результаты всех исследований отличались гомогенностью, а величина эффекта была практически одинакова (от 0,70 до 0,79) (табл. 13.10). В заключение необходимо отметить, что независимо от того, выберем мы кло-мипрамин или СИОСЗ, выбранный препарат будет более эффективным, чем стандартный антидепрессант. Обычно первичный выбор препарата определяется после пробных назначений как минимум трех различных ингибиторов реаптейка серотонина, одним из которых должен быть кломипрамин. Величина достигнутого эффекта не абсолютна, а является относительной величиной сравнения с другим лекарственным веществом. По нашему мнению, значительная величина эффекта, полученная в ходе ранних исследований, частично связана с тем, что большинство больных, включенных в исследования, не получали раньше медикаментозного лечения или у них никогда не отмечались явления терапевтической резистентности (наверное потому, что в то время не существовало возможностей проведения альтернативного лечения). В силу того, что ранние испытания были успешными, в последующие испытания более охотно будут вербоваться именно больные с терапевтически резистентными состояниями. Поскольку СИОСЗ являются наиболее безопасными антидепрессантами, то относительно высокий риск возможного возникновения осложнений при применении кломипрамина должен быть оправдан подтверждением его вероятной большей эффективности. Известны данные трех исследований (табл. 13-11), в которых показано, что флуоксетин был равен по эффективности кломипрамину. В ходе двух исследований также было продемонстрировано, что флувоксамин по своей эффективности не уступал кломипрамину, а по данным еще одной работы сертралин был эффективнее кломипрамина, возможно, в связи со значительным числом больных, которые преждевременно прекращали прием кломипрамина из-за непереносимости возникающих побочных явлении.

Таким образом, можно говорить, что все высокопотенцированные СИОСЗ одинаково эф-фективны при лечении ОКР (хотя для окончательного вывода требуется несколько больший объем информации), и поэтому из соображений безопасности и простоты их применения мы рекомендуем начинать лечение ОКР именно с них. Не менее интересным нам представляется использование СИОСЗ в лечении дисмор-фофобических расстройств, которые, вероятно, являются одной из форм ОКР. Судя по публикациям, этот подход получил широкое распространение в настоящее время. Определенный интерес также вызывают клинические сообщения о положительном опыте применения СИОСЗ препаратов в лечении патологической склонности к азартным играм, компульсивного сексуального поведения, клептомании и патологического стремления к бессмысленным покупкам.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Монотерапия при ОКР позволяет редуцировать имеющуюся симптоматику почти на 67%, но при этом обычно не происходит полного выздоровления. В связи с этим вполне уместна постановка вопроса о качественных возможностях дополнительных способов терапии (меди-каментозной или психотерапии).

Дополнительные способы медикаментозного лечения

По данным клинических сообщений, дополнительное к серотонинергическим препаратам назначение лития позволяло достичь более качественных терапевтических результатов. В ряде контролированных испытаний проводилось сравнение эффективности дополнительного к кломипрамину назначения лития, а в одном исследовании сопоставлялись результаты дополнительного назначения лития или плацебо к флувоксамину [69]. К сожалению, ни в одной из работ не были подтверждены сообщения о возможном положительном терапевтическом эффекте дополнительного назначения лития. Данные другого исследования указывают на положительный эффект дополнительного назначения тразодона у трех из девяти наблюдаемых больных ОКР, резистентных к комбинированному лечению кломипрамином и литием. После отмены тразодона у этих больных возникло обострение, которое удалось купировать возобновлением приема препарата [70]. В одном из последних исследований с использованием двойного слепого метода сравнивалась эффективность применения тразодона и плацебо у 21 больного ОКР. Согласно полученным результатам, тразодон не обладал преимуществом по сравнению с плацебо [71].

В одном открытом испытании у 6 из 7 больных, принимающих серотонинергические антидепрессанты, отмечался положительный эффект при дополнительном назначении фен-флурамина [72]. В другой работе проводилась терапия пимозидом и флувоксамтом больных с клиническими проявлениями синдрома де ля Ту-ретта и ОКР. Авторы рассуждают о специфичности каждого из расстройств в связи с тем, что они наблюдали положительное действие флу-воксамина на проявления ОКР, а пимозида — на признаки синдрома де ля Туретта [73]. В ходе еще одного открытого исследования больных с синдромом де ля Туретта, осложненным симптомами ОКР, дополнительное назначение флу-оксетина было связано с редуцированием симптомов ОКР у 81% больных [74].

Данные небольшого исследования показали, что при лечении больных с ОКР буспирон был равен по эффективности кломипрамину [75]. Предварительные результаты также указывают, что буспирон может быть эффективным препаратом при дополнительном его на-значении с серотонинергическими антидепрессантами.

Во время открытого клинического испытания девяти больным с клиническими проявлениями ОКР с сопутствующими тиками или признаками шизотипального личностного расстройства к основному лечению флувоксамином (с или без лития) с успехом дополнительно назначались антипсихотические препараты. В параллельной контрольной группе больных с ОКР, но без сопутствующих тиков и признаков личностного расстройства, дополнительное назначение антипсихотических средств не оказывало положительного терапевтического эффекта [76]. Имеются также некоторые указания на эффективность клоназепама (в качестве дополнительного средства или в виде монотерапии) и ИМАО при лечении терапевтически ре-зистентных больных ОКР [77].

Дополнительные способы немедикаментозного лечения

Одновременно с введением в клиническую практику кломипрамина в 1966 г. было опубликовано сообщение Меуег о положительном опыте применения поведенческой терапии при лечении ОКР [78]. В последующие годы парал-лельно с описанием антиобсессивных свойств серотонинергических препаратов был накоплен значительный опыт эффективного применения при ОКР различных модификаций поведенческой терапии, в особенности продолжительных сеансов (20 ч и более) экспозиции больного в реальных ситуациях с овладением приемов произвольного предотвращения реакций в виде усиления навязчивостей [79]. Достигаемый при использовании психотерапии эффект, в отличие от случаев частого обострения ОКР после отмены медикаментозного лечения, сохранялся в течение многих месяцев или даже лет [80,81]. Определенные преимущества, в том числе и экономические, можно усмотреть в самостоятельном овладении больным (после непродолжительного начального периода занятий с психотерапевтом) способами поведенчес-кой терапии [82]. Компульсивные признаки, как правило, лучше поддаются психотерапевтическому воздействию, чем обсессивные.

Таким образом, комбинированное со-четанное назначение различных способов лечения является наилучшим терапевтическим подходом для большинства больных ОКР.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ

Существуют вполне четкие клинические свидетельства того, что при отмене серо-тонинергических препаратов у большинства больных формируется клиническая картина обострения ОКР. Например, в одном из исследований с использованием рандомизированного назначения препаратов у 16 из 18 наблюдаемых больных на 7-й неделе после замены кломипрамина на плацебо возникли явления обострения [83]. В другом исследовании после двух месяцев поддерживающего лечения кломипрамином признаки обострения возникли только у двух из девяти больных, в то время как обострение проявилось у восьми из девяти больных после замены кломипрамина на дезипрамин [84].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К настоящему времени не осталось никаких сомнений в том, что препараты — ингибиторы обратного захвата серотонина являются более эффективными терапевтическими средствами, чем плацебо. Во всех работах также было по-казано, что эти препараты более эффективны, чем стандартные антидепрессанты. Но в большинстве из этих работ размер выборки был незначителен и поэтому результаты не выглядели столь впечатляющими. Однако постоянство полученных данных в этих работах и обес-печило статистическую значимость результатов мета-анализа исследований по терапевтическому применению кломипрамина.

Очень важно отметить, что подобный вывод является весьма нетипичным для фармакологии. Мета-анализ исследований сравнивающих эффективность применения различных стандартных антидепрессантов при лечении депрессивного расстройства показывает, что все они обладают равной эффективностью (см. также гл. 7) [85]. Точно так же мета-анализ сравнительных исследований антипсихотических средств при лечении психотических расстройств демонстрирует их одинаковую терапевтическую эффективность (см. также гл. 5) [86]. Очень редко можно выделить подгруппу препаратов, которая была бы более эффективна, чем другие подгруппы лекарственных веществ в этом классе. Именно поэтому заслуживает внимания тот факт, что некоторые антидепрессанты более эффективны при лечении ОКР, чем другие. Дополнительно необходимо отметить, что степень превосходства серотони-нергических антидепрессантов над стандартными антидепрессантами во всех проведенных исследованиях была одинакова.

Вопрос о возможно большей избирательности терапевтического действия кломипрами-на по сравнению с СИОСЗ остается открытым из-за методической недостаточности соответствующих исследований. В имеющихся сообщениях не указывается на какое-либо различие в эффективности между этими лекарственными средствами [87]. Поскольку кломипрамин не является чисто серотонинергическим препаратом (так как его активный метаболит ингибирует обратный захват норадреналина), то механизм его антиобсессивного действия остается неясным. Исследования, которые были бы разработаны для изучения этого вопроса, могли бы пролить свет и на особенности биохимических нарушений или возможное отклонение во взаимодействии различных нейротрансмиттерных систем.

Два других наблюдения позволяют дифференцировать антиобсессивное действие серото-нинергических препаратов от их антидепрессивного действия, а также ответить на вопро-сы, поднятые доктором Marks. Первое связано с различной скоростью наступления улучшения состояния больных при депрессии и при ОКР. В целом улучшение при медикаментозной терапии депрессивного состояния наступает более быстро с наибольшей скоростью в течение первых нескольких недель, а наименьшая интенсивность приращения эффекта приходится на период 4-6 недель лечения, так как к этому времени большинство больных выздоравливают. Скорость наступления улучшения состояния при обсессивно-компульсивном расстройстве на фоне терапии серотонинергическими препаратами намного меньше (время наступления улучшения приблизительно в два раза дольше). Подобное различие предполагает разный механизм действия препаратов при этих состояниях.

Второе наблюдение касается механизма действия и основано на оценке выделенных подгрупп этого класса препаратов. В совместном исследовании фирмы Qba-Geigy динамика улучшения состояния у больных с признаками ОКР без сопутствующей депрессии сравнивалась с аналогичными показателями у больных ОКР с сопутствующей депрессией. В обеих группах динамика антиобсессивного действия этих препаратов была одинакова. В этом анализе сопутствующая депрессия рассматривалась как прерывистая переменная (присутствующая или отсутствующая). Альтернативным способом является соотнесение степени выраженности со-путствующей депрессии со степенью улучшения симптомов ОКР. После проведения этого сопоставления не было обнаружено никаких корреляций. Возвращаясь к гипотезе доктора Marks, необходимо отметить, что если бы улучшение проявлений ОКР наступало вторично как результат антидепрессивного действия серотони-нергических препаратов, то это проявлялось бы в высокой корреляции между улучшением об-сессивной симптоматики и признаками сопутствующей депрессии.

Результаты нашего анализа свидетельствуют, что препараты-ингибиторы обратного захвата серотонина являются более эффективными в лечении ОКР по сравнению с плацебо и другими стандартными антидепрессантами, тогда как при лечении депрессии они не отличаются по эффективности от стандартных анти-депрессантов. В нашем обзоре мы смогли диффе-ренцированно рассматривать антиобсессивные и антидепрессивные свойства этих препаратов.

В Приложениях I и J обобщаются диагностические критерии для ОКР, а на рис. 13-3 приведены наши рекомендации по выбору лечения. Сочетавшее использование медикаментозного лечения и психотерапии, по всей видимости, является наиболее многообещающим для улучшения клинического состояния большинства больных. Наконец, в наиболее тяжелых случаях (тяжелая и устойчивая симптоматика, несмотря на неоднократные попытки лечения различными способами медикаментозной и поведенческой терапии) единственным шансом избавиться от этого инвали-дизирующего заболевания является психохирургическое вмешательство [88,89].

ЛИТЕРАТУРА

1. Rasmussen SA, Eisen JL The epidemiology and differential diagnosis of obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 4): 4-10.

2. Karno M, Golding JM, Sorenson SB, Burnam A. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in five US communities. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:1094-1099.

3. Bland RC, Orn H, Newman SC. Lifetime prevalence of psychiatric disorders in Edmonton. Acta Psychiatr Scand 1988; 77 (Suppl 338): 24-32.

4. Flament MF, Whitaker A, Rapoport JL, et al. Ob-sessive compulsive disorder in adolescence: an epidemiological study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1988; 27 (6): 764-771.

5. Rasmussen SA. Obsessive-compulsive disorder in dermatologic practice. J Am Acad Dermatol 1985; 13:965-967.

6. Goodwin DW, Guze SB, Robins E. Follow-up studies in obsessional neurosis. Arch Gen Psychiatry 1969; 20: 182-187.

7. Mahgoub OM, Abdel-Hafeiz HB. Pattern of obsessive-compulsive disorder in eastern Saudi Arabia. Br J Psychiatry 1991; 158: 840-842.

8. Eisen JL, Beer DA, Pato MT, et al. Obsessive compulsive disorder in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1997; 154:271-273.

9. Comings DE, Comings BG. Hereditary agoraphobia and obsessive-compulsive behavior in relatives of patients with Giles de la Tourette's syndrome. Br J Psychiatry 1987; 15:195-199.

10. Pauls DL, Leckman JR The inheritance of Gilles de la Tourette's syndrome and associated behaviors: evidence for autosomal dominant transmission. N Engl J Med 1986; 315:993-997.

11. Pauls DL, Raymond CL, Stevenson JM, Leckman JF. A family study of Gilles de la Touret te Syndrome. Am J Hum Genet 1991; 48: 154-156.

12. Shapiro AK, Shapiro E. Evaluation of the reported association of obsessive compulsive symptoms or disorders with Tourette's disorder. Compr Psychiatry 1992; 23 (3): 152-165.

13. Rapoport JL, Swedo SE, Guze BH, et al. Childhood obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl4):ll-l6.

14. Cummings JL, Cunningham K. Obsessive-compulsive disorder in Huntington's disease. Biol Psychiatry 1992; 31: 263-270.

15. Fallen BA, Liebowitz MR, Hollander E, et al. The pharmacotherapy of moral or religious scrupulosity. J Clin Psychiatry 1990; 51: 517-521.

16. Ratnasuriya RH, Marks IM, Forshaw DM, Hymas NFS. Obsessive slowness revisited. Br J Psychiatry 1991; 159: 273-274.

17. Stein DJ, Hollander E. Dermatology and conditions related to obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 237-242.

18. Fishbain DA, Goldberg M. Fluoxetine for obsessive fear of loss of control of malodorous flatulence. Psychosomatics 1991; 32 (1): 105-107.

19. Epstein S, Jenike MA. Disabling urinary obsessions: an uncommon variant of obsessive-compulsive disorder. Psychosomatics 1990; 31 (4); 450-452.

20. Jenike MA, Vitagliano HL, Rabinowitz J, Goff DC, Baer L Bowel obsessions responsive to tricyclic antidepressants in four patients. Am J Psychiatry 1987; 144(10): 1347-1348.

21. Lane RD. Successful fluoxetine treatment of pathologic jealousy. J Clin Psychiatry 1990; 51 (8): 345-346.

22. Viswanathan R, Paradis C. Treatment of cancer phobia with fluoxetine [Letter]. Am J Psychiatry 1991; 148 (8): 1090.

23. Pulman J, Yassa R, Ananth J. Clomipramine treatment of repetitive behavior. Can J Psychiatry 1984; 29: 254-255.

24. Zohar J, Kaplan Z, Benjamin J. Clomipramine treatment of obsessive compulsive symptomatology in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1993; 54: 385-388.

25. Berman I, Sapur BL, Chang HHS, et al. Treatment of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenic patients with Clomipramine. J Clin Psy-chopharmacology 1995; 15: 206-210.

26. Ricciardi JN, Baer L, Jenike MA, Fischer SC, Sholtz D, Buttolph ML. Changes in DSM-111-R Axis II diagnoses following treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1992; 149:829-831.

27. Lenane M, Swedo SE, Rapoport JL. Rates of obsessive compulsive disorder for first-degree relatives of patients with trichotillomania. J Child Psychol Psychiatry 1992; 33:925-933.

28. Frankel M, Cummings JL, Robertson MM, Trim-ble MR, Hill MA, Benson DE Obsessions and compulsions in Gilles de la Tourette's syndrome. Neurology 1986; 36: 378-382.

29. Grad LR, Pelcovitz D, Olson M, Matthews M, Grad GJ. Obsessive-compulsive symptomatology in children with Tourette's Syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26 (1): 69-73.

30. Robertson MM. The Gilles de la Tourette syndrome and obsessional disorder. Int Clin Psy-chopharmacol 1991; 6 (Suppl 3): 69-84.

31. Pakstis AJ, Heutink P, Pauls DL, et al. Progress in the search for genetic linkage with Tourette syndrome: an exclusion map covering more than 50% of the autosomal genome. Am J Hum Genet 1991; 48: 281-294.

32. George MS, Melvin JA, Kellner CH. Obsessive-com-pulsive symptoms in neurologic disease: a review. Behav Neurology 1992; 5: 3-10.

33. Baxter LR Jr, Schwartz JM, Guze BH, et al. PET imaging in obsessive-compulsive disorder with and without depression. J Clin Psychiatry 1990; 51(Suppl4);6l-69.

34. Rapoport JL Recent advances in obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology 1991; 5 (1): 1-Ю.

35. Rapoport JL, Ryland DH, Kriete M. Drug treatment of canine acral lick. An animal model of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1992; 49 (7): 517-521.

36. Roskopf WJ, Woerpel RW, Reed-Blake S, Lane R. Feather picking in psittacine birds. In: Proceedings of the Association of Avian Veterinarians. Miami, FL, June 16-22, 1986.

37. Levine BS. Psychogenic feather-picking. Avian/ Exotic Pract 1984; 1: 23-25.

38. Marks IM, Stern RS, Mawson D, Cobb J, McDonald R. Clomipramine and exposure for obsessive-compulsive rituals: I. Br J Psychiatry 1980; 136:1-25.

39. Thoren P, Asberg M, Cronholm B, et al. Clomi-pramine treatment of obsessive-compulsive disorder 1. A controlled clinical trial. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 1281-1285.

40. Bick PA, Hackett E, Chouinard G. Multicenter placebo controlled study of sertraline in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 23-28.

41. Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ, et al. Clomipramine treatment of childhood obsessive compulsive disorder: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:977-983.

42. Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA, Delgado PL, Heninger GR, Charney DS. Efficacy of fluvoxa-mine in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 36-44.

43- Karabanow 0. Double-blind controlled study in phobias and obsessions. J Int Med Res 1977; 5 (Suppl 5): 42-48.

44. Marks IM, Stern RS, Mawson D, Cobb J, McDonald R. Clomipramine and exposure for obses-sive-compulsive rituals: I. Br J Psychiatry 1980; 136:1-25.

45. Marks IM, Lelliott P, Basoglu M, et al. Clomipramine, self-exposure and therapist-aided exposure for obsessive-compulsive rituals. I. Br J Psychiatry 1988; 152: 522-534,

46. Montgomery SA. Clomipramine in obsessional neurosis: a placebo controlled trial. Pharm Med 1980; 1:189-192.

47. Perse TL, Greist JH, Jefferson JW, Rosenfeld R, Dur R. Fluvoxamine treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 1543-1548.

48. Giba-Geigy Multi-Center Drug Trial Data, Protocol 59.

49. Ciba-Geigy Multi-Center Drug Trial Data, Protocol 61.

50. Goodman WK, Price LH, Delgado PL, et al. Specificity of serotonin reuptake inhibitors in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 577-585.

51. Leonard HL, Swedo SE, Rapoport JL, et al. Treatment of obsessive-compulsive disorder with clo-mipramine and desipramine in children and ado-lescents. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 1088-1092.

52. Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL, Lenane MC, Goldberger EL, Cheslow DL A double-blind comparison of Clomipramine and desipramine in the treatment of trichotillomania (hair pulling). N Engl J Med 1989; 321(8): 497-501.

53- Zohar J, Mueller EA, Insel TR, et al. Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder. Comparison of patients and healthy controls. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 946-951.

54. Lei. Crossover therapy. Chin J Neurology Psychi-atry 1986; 19 (5): 275-278.

55. Mavissakalian M, Michelson L. Tricyclic antide-pressants in obsessive-compulsive disorder. Anti-obsessional or anti-depressant agents. J Nerv Ment Dis 1983; 171 (5): 301-306.

56. Volavka J, Neziroglu F, Yaryura-Tobias JA. Clomipramine and imipramine in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 1985; 14; 83-91.

57. Cui. Double-blind trial of Clomipramine vs dox-epine. Chin J Neurology Psychiatry 1986; 19 (5); 279-281.

58. Ananth J, Pecknold JC, Van Den Steen N, Engels-mann F. Double-blind comparative study of clo-mipramine and amitriptyiine in obsessive neurosis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1981; 5: 257-262.

59. Insel TR, Murphy DL, Cohen RM, Alterman I, Kitts C, Linnoila M. Obsessive-compulsive disorder: a double-blind trial of Clomipramine and clor-gyline. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:605-612.

60. Gibbons RD, Hedeker DR, Davis JM. Estimation of effect size from a series of experiments involving paired comparisons. J Educat Stat 1993; 18 (3): 271-279.

61. Chouinard G, Goodman W, Greist J, et al. Results of a double-blind placebo controlled trial of a new serotonin uptake inhibitor, sertraline, in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psy-chopharmacol Bull 1990; 26 (3): 279-284.

62. Fineberg N. Refining treatment approaches in obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychop-harmacol 1996; 11 (5); 13-22.

63. Freeman CPL, Trimble MR, Deakin JFW, Stokes TM, Ashford JJ. Fluvoxamine versus clomipramine in the treatment of obsessive compulsive disorder: A multi-center, randomized, double-blind, paral-lel group comparison. J Clin Psychiatry 1994; 55: 301-305.

64. Koran LM, McElroy SL, Davidson JRT, Rasmussen SA, Hollander E, Jenike MA. Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-compulsive disorder: a double-blind comparison. J Clin Psychopharm 1996; 16(2): 121-129.

65. Greist J, Chouinard G, DuBoff E, et al. Double-blind parallel comparison of three dosages of sertraline and placebo in outpatients with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 289-295.

66. Wood A, Tollefson GD, Birkett M. Pharmacother-apy of obsessive compulsive disorder—experience with fluoxetine. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 301-306.

67. Pigott ТА, Pato MT, Bernstein SE, et al. Control-led comparisons of clomipramine and fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:926-932.

68. Turner SM, Jacob RG, Beidel DC, Himmelhoch J. Fluoxetine treatment of obsessive-compulsive di-sor-der. J Clin Psychopharmacol 1985; 5 (4): 207-212.

69. McDougle CJ, Goodman WK, Price LH. Lithium augmentation in fluvoxamine-refractory obsessive compulsive disorder. American College Neu-ropsychopharmacol Panels and Posters, 28th Annual Meeting, 1989; 176.

70. Hermesh H, Aizenberg D, Munitz H. Trazodone treatment in clomipramine-resistant OCD. Clin Neuropharmacol 1990; 13: 322-328.

71. Pigott ТА, L'Heureux F, Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL, Murphy DL A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with OCD. J Clin Psychiatry 1992; 12:156-162.

72. Hollander E, DeCaria CM, Schneier FR, Schneier HA, Liebowitz MR, Klein DF. Fenfluramine aug-mentation of serotonin reuptake blockade an-tiobsessional treatment. J Clin Psychiatry 1990; 51:119-123.

73. Delgado PL, Goodman WK, Price LH, et al. Flu-voxamine/pimozide treatment of concurrent Tourette's and obsessive-compulsive disorder. Br J Psychiatry 1990; 157: 762-765.

74. Como PG, Kurlan R. An open-label trial of fluoxetine for obsessive-compulsive disorder in Gilles de la Tourette's syndrome. Neurology 1991; 41: 872-874.

75. Pato MT, Pigott ТА, Hill JL, et al. Controlled comparison of buspirone and clomipramine in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1991; 148:127-129.

76. McDougle CJ, Goodman WK, Price LH, et al. Neu-roleptic addition in fluvoxamine-refractory OCD. Am J Psychiatry 1990; 147:652-654.

77. Jenike MA, Rauch SL. Managing the patient with treatment resistant obsessive-compulsive disorder: current strategies. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl3): 11-17.

78. Meyer V. Modification of expectations in cases with obsessional rituals. Behav Res Ther 1966; 4: 273-280.

79. Greist JH. An integrated approach to treatment of obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 4): 38-41.

80. Pato M, Zohar-Kadouch R, ZoharJ, et al. Return of symptoms after discontinuation of clomi-pramine in patients with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1988; 145:1521-1525.

81. Pato MT, Murphy DL, De Vane CL Sustained plasma concentrations of fluoxetine and/or nor-fluoxetine four and eight weeks after fluoxetine discontinuation. J Clin Psychopharmacol 1991; 11:224-225.

82. Marks IM, Leiliott P, Basoglu M, et al. Clomipramine, self-exposure and therapist-aided exposure for obsessive-compulsive rituals. Br J Psychiatry 1988; 152: 522-534. .

83. Pato MT, Zohar-Kadouch R, Zohar J, Murphy D. Return of symptoms after discontinuation of clomipramine in patients with OCD. Am J Psychiatry 1988; 145:1521-1525.

84. Leonard HL, Swedo SE, Lenane MC, et al. A double-blind desipramine substitution during long-term clomipramine treatment in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 922-927.

85. Davis JM, Barter JT, Kane JM. Antipsychotic drugs. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. Vol. 2. Baltimore: Williams &Wilkins, 1989:1591.

86. Classman AM, Davis JM, Barter JT, Kane JM. Anti-depressant drugs. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry. Vol. 2. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989:1627.

87. Piggott ТА, Pato MT, Bernstein SE, et al. A con-trolled comparison of clomipramine and fluoxe-tine in the treatment of obsessive-compulsive disorder. American College of Neuropsychopharmacology Abstracts of Panels and Posters, 28th Annual Meeting. 1989:173.

88. Birley JLT. Modified frontal leucotomy: a review of 106 cases. Br J Psychiatry 1964; 110: 211-221.

89. Sykes M, Tredgold R. Restricted orbital undercutting. A study of its effects on 350 patients over the ten years 1951-1960. Br J Psychiatry 1964; 110:609-640.

Трихотилломания

Это расстройство, указываемое в DSM-IV в разделе "Расстройства контроля побуждений, не классифицированные в других рубриках", характеризуется непреодолимым стремлением к выдергиванию волос в различных частях тела. Некоторые врачи, основываясь на феноменологическом единстве, сходстве в наследственном характере возникновения и реакции на лечение, предлагают считать это расстройство одним из вариантов проявления ОКР [1]. Первоначально считавшееся более характерным для женщин, оно в настоящее время обнаруживается с такой же частотой и у мужчин. Большинство больных становятся жертвой этого расстройства еще в детстве, а их болезненная привычка не поддается никаким попыткам лечения. Три-хотилломания обычно сочетается с аффективными и тревожными расстройствами, токсико-маническими тенденциями и расстройствами приема пищи [2]. Другие специалисты отмечают, что трихотилломания может наблюдаться на фоне умственной отсталости или психотических расстройств (см. Приложение Q).

Кломипрамт и флуоксетин могут влиять на частоту возникновения и выраженность этого состояния [3-8]. Применение лития связывают с уменьшением количества выдергиваемых волос и более быстрым восстановлением волосяного покрова [9]. К сожалению, во всех публикациях отмечается высокая частота обострений после появления признаков первоначального улучшения состояния. Детям это лечение назначается только при наиболее выраженных и упорных формах проявления расстройства (см. также рис. 13.3).

ЛИТЕРАТУРА

1. Rapoport JL The boy who couldn't stop washing. New York: Button, 1989.

2. Christenson GA, Mackenzie ТВ, Mitchell JE. Characteristics of 60 adult chronic hair pullers. Am J Psychiatry 1991; 148: 365-370.

3. Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL, et al. A double-blind comparison of clomipramine and desipramine in the treatment of trichotillomania (hair pulling). N Engl J Med 1989; 321:497-501.

4. Turner SM, Jacob RG, Bidel DC, Himmelhoch J. Fluoxetine treatment of obsessive compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 1985; 5:207-212.

5. Freeman CP, Hampson M. Fluoxetine as a treatment for bulimia nervosa. Int J Obes 1987; II(Suppl3): 171-174.

6. Eras GG, Pope GH, Levine LR. Fluoxetine in bulimia nervosa, double-blind study. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, May 1989.

7. George MS, Brewerton TD, Cochrane C. Trichotil-lomania (hair pulling) [Letter]. N EnglJ Med 1990; 322:470-471.

8. Jenike MA. Trichotillomania (hair pulling) [Letter]. N Engl J Med 1990; 322:472.

9. Christenson GA, Popkin MK, Mackenzie ТВ, Real-muto GM. Lithium treatment of chronic hair pulling. J Clin Psychiatry 1991; 52:116-120.

Посттравматическое стрессовое расстройство

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) относят к реакциям на перенесенную необычную ситуацию, которая может вызывать потрясение у любого человека (например, ситуации представляющие непосредственную угрозу для жизни или физической полноценности человека, вовлечение человека или его близких в катастрофические ситуации, такие как дорожные аварии) [1]. Это расстройство, в основном вызываемое внешними обстоятельствами, часто наблюдается у участников боевых действий [2]. Больной повторно переживает психотравмирующие обстоятельства в виде:

• Навязчивых воспоминаний (например, кратковременное и яркое повторное переживание перенесенного "flashback", ночные кошмары).

• Тягостных сновидений.

• Чувств и поступков, которые как бы указывают, что психотравмирующая ситуация возобновлялась.

• Выраженного психологического дистресса в ситуациях, напоминающих или ассоциирующихся с психотравмирующим событием.

• Перевозбуждения.

• Эмоционального оцепенения.

К другим проявлениям этого расстройства относятся упорное избегание раздражителей, которые могут ассоциироваться с психотравми-рующей ситуацией, и признаки постоянной готовности к чрезмерному реагированию. Эти явления не свойственны больному до перенесенной психической травмы. Для постановки диагноза считается необходимым наличие латентного периода продолжительностью не менее месяца между временем возникновения признаков заболевания и самой травмой (см. Приложения I и J).

При этом заболевании часто наблюдаются коморбидные расстройства. Например, Shore и др. (1989) наблюдали у 28% больных ПТСР признаки генерализованного тревожного расстройства, у 29% — проявления депрессии, у 12% — фобии и у 10% — состояния, указывающие на злоупотребление алкоголем [3].

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОГО СТРЕССОВОГО РАССТРОЙСТВА

Клинический опыт подтверждается данными контролированных испытаний о том, что большинство лекарственных веществ, эффективных при ПТСР, относятся к препаратам, которые также вызывают положительную терапевтическую реакцию как у больных с депрессивным расстройством, так и у больных с паническим расстройством. Это, в частности, относится к тем симптомам, которые связаны с чрезмерным возбуждением и навязчивыми повторными переживаниями перенесенного [4]. Все это справедливо не только в отношении трицикличес-ких антидепрессантов (например, амитрипти-лина, имипрамина, дезипрамина и доксепина) и ИМАО (в частности, фенелзина), но также с большой вероятностью для бензодиазепинов (альпразолама), лития, карбамазепина, вальпро-ата, буспирона, флуоксетина, пропранолола и клонидина [5].

Например, Davidson и др. (1990) показали, что при лечении больных ПТСР амитрипти-лин был более эффективен, чем плацебо. Эти результаты были более показательны при оценке по шкале Ешильтона для тревожных состояний, чем при оценке по шкале навязчивости [6]. Такие же результаты были получены при сравнении эффективности имипрамина и дезипрамина с плацебо. Van der Kolk и др. (1994) сообщили о преимуществе флуоксетина по отношению к плацебо, ссылаясь на аналогичность оценок как по шкале депрессии Гамильтона, так и по врачебной шкале ПТСР [7]. Последнее исследование представляет особый интерес и яв-ляется многообещающим в связи с указанием на возможную специфичность действия СИОСЗ при назначении их больным ПТСР. Поскольку эта группа антидепрессантов является наиболее безопасной в применении, то они могут стать средствами выбора при лечении ПТСР. Противоречивые данные были получены в отношении использования ИМАО при лечении больных ПТСР [8,9].

В связи со значительной коморбидностью рассматриваемого расстройства с депрессией очень важным представляется вопрос научного подтверждения прямого действия СИОСЗ на симптомы ПТСР, в отличие от возможного опосредованного антидепрессивного действия. Значимость этой проблемы подчеркивает острый недостаток научных исследований в этой области. Некоторые специалисты рекомендуют дополнительно использовать методы гипнотерапии для преодоления актуальности психотравмирующих переживаний [10].

ЛИТЕРАТУРА

1. Epstein RS. Posttraumatic stress disorder: a review of diagnostic and treatment issues. Psychiatric Ann 1989; 19 (10): 556-563.

2. Helzer JE, Robins LN, McEvoy L Posttraumatic stress disorder in the general population. Findings of the epidemiologic Catchment Area Survey. N Engl J Med 1987; 317 (26): 1630-1634.

3. Shore JH, Vollner WM, Tatum EL. Community patterns of post-traumatic stress disorder. J Nerv Mem Dis 1989; 177:681-685.

4. Silver JM, Sandberg DP, Hales RE. New approaches in the pharmacotherapy of posttraumatic stress disorder.] Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 10): 33-38.

5. Davidson J. Drug therapy of post traumatic stress disorder. Br J Psychiatry 1992; 160: 309-314.

6. Davidson JRT, Kudler H, Smith R, et al. Treatment of posttraumatic stress disorder with amitriptyl-ine and placebo. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 259-266.

7. Van der Kolk BA, Dreyfuss D, Michael M, et al. Fluoxetine in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 1994; 55 (12): 517-522.

8. Sutherland SM, Davidson JRT. Pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder. Psychiatric Clin North Am 1994; 17 (2): 409.

9. Baker DG, Diamond BI, Gilette G et al. A double blind, randomized, placebo-controlled multy-center studyof brofaromine in the treatment of posttraumatic stress disorder. Psychopharmaco-logy 1995; 122: 386-389.

10. Spiegel D, Cardena E. New uses of Hypnosis in the treatment of posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 10): 39-43.

ДИССОЦИАТИВНЫЕ (КОНВЕРСИОННЫЕ) РАССТРОЙСТВА

Эти расстройства, в прошлом известные как истерические неврозы диссоциативного типа, в настоящее время внесены в DSM-FV в виде следующих категорий:

• Амнезия.

• Фуга.

• Диссоциативное нарушение идентификации.

• Деперсонализационное расстройство.

• Диссоциативное расстройство без дополнительных указаний [1] (см. Приложения I и L).

При лечении таких больных чаще всего используется психотерапия, в особенности методы гипнотерапии при воздействии на такое расстройство, как мозаичное личностное расстройство (диссоциативное нарушение идентификации) [2, 3].

Существует явная нехватка данных о фар-макотератши этих расстройств. В основном лекарственные средства назначаются по признаку манифестации этих расстройств, а именно: анксиолитики при сопутствующей тревоге, антидепрессанты при сопутствующей депрессии, антипсихотические препараты при наличии ведущей психотической симптоматики (например, при шизофрении). В общем, лекарственные средства назначаются в низких дозировках и на короткий период времени чаще всего для того, чтобы купировать острую симптоматику, вызывающую дезадаптацию больного. Наибольшую сложность тут составляет то, что подобные больные чаще всего не склонны следовать терапевтическим рекомендациям специалиста, а также часто преувеличивают испытываемые фармакологические эффекты.

Вкратце можно сказать, что такие больные — не самые лучшие кандидаты для психофармакотерапии, которая очень редко вызывает улучшение основного заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В Приложениях I, J, К и L обобщаются диагностические критерии, а на рис. 13.4 приведена схема выбора терапии для ряда расстройств, связанных с проявлением тревоги.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nemiah JC. Dissociative disorders (hysterical neuroses, dissociative type). In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989: 1028-1024.

2. Braun BG, ed. Treatment of multiple personality disorder. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1986.

3. Kluft RP. The treatment of multiple personality disorder (MPD): current concepts. In: Flach FF, ed. Directions in psychiatry. Vol 5. Lesson 24. New York: Hatherleigh, 1985.

Диагностика и лечение больных, относящихся к особым группам населении

В этой главе мы намереваемся уточнить особенности процесса диагностики и лекарственной терапии больных, чье клиническое состояние наблюдается на фоне особых обстоятельств. Таким образом, в этой последней главе рассматриваются два основных вопроса:

• Особенности диагностики и лечения больных на различных этапах жизненного цикла.

• Особенности соматического состояния, осложняющие диагностику и лечение психических расстройств.

К особым проблемам на этапах жизненного цикла относятся:

• Особенности психических заболеваний в период беременности.

• Особенности психических расстройств в детском и подростковом возрасте.

• Нарушения характерологического развития.

• Особенности протекания психической патологии у больных пожилого возраста.

• Психиатрические аспекты проблемы умирания больного.

Серьезные соматические осложнения могут наблюдаться:

• У больных алкоголизмом.

• У больных с синдромом приобретенного иммунодефицита.

• У больных с расстройством приема пищи.

Каждому из этих вопросов посвящено большое число специальной литературы. Свою задачу мы усматриваем в уточнении того, как существующие в каждой из этих групп проблемы могут влиять на процесс принятия врачом диагностических и терапевтических решений. Эти обстоятельства будут рассматриваться нами исключительно в контексте изменения соотношения в каждой из этих групп между ожидаемыми положительным эффектом и вероятными фак-торами риска.

Особенности психических заболеваний в период беременности

Никакая другая область клинический психиатрии не вызывает у врачей столько опасений, сколько проблема лекарственной терапии психически больных в период беременности. Вопрос о соотношении между ожидаемыми положительными результатами и существующими факторами риска должен рассматриваться с учетом ряда важных аспектов, включая:

• Вероятность токсического воздействия лекарственных препаратов или отрицательных эффектов синдрома отмены на состояние плода и новорожденного.

• Факторы риска в связи с изменением физиологических процессов у женщины в период беременности.

• Факторы риска, связанные с приемом психо-тропных препаратов в период естественного вскармливания.

• Вероятное отрицательное воздействие на процесс формирования психических функций у ребенка.

• Факторы риска для матери и плода, связанные с отказом от лечения или неадекватным лечением психического расстройства в период беременности [1].

Эти проблемы становятся все более злободневными по мере того, как все большее число женщин, страдающих тяжелыми и хроническими психическими расстройствами, стремится забеременеть [2, 3].

Мы хотели бы подчеркнуть, что результаты действия психотропных препаратов на процесс морфогенеза головного мозга могут оставаться незаметными на протяжении ряда лет. Но, поскольку основным местом действия психотропных препаратов является головной мозг, мы всегда должны учитывать вероятность этого воздействия. Более того, в экспериментах на лабораторных животных было показано, что такие вещества, как амфетамины и барбитураты отрицательно влияют на процесс формирования плода. Таким образом, в период беременности всегда следует по возможности избегать применения психотропных препаратов.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ Антипсихотические препараты

Необходимо с большой ответственностью относиться к вопросу применения антипсихотических препаратов в период беременности в связи с увеличением числа рожениц среди психически больных женщин и необходимостью продолжительной лекарственной терапии для поддержания уровня их социального функционирования [4]. Совершенно очевидно, что многие больные нуждаются в продолжении назначений антипсихотических препаратов в период беременности, несмотря на то что вопрос о тератогенности действия этих препаратов на процесс закладки органов и тканей у плода и формирования будущих психических функций все еще остается неясным. Miller (1991, 1994) высказал следующие клинические рекомендации:

• По возможности избегать назначения анти-психотических препаратов в период наибольшего риска тератогенного действия (т. е. в течение 4-10 недели после зачатия).

• В целях предотвращения возникновения синдрома отмены у новорожденного отменять назначения антипсихотических препаратов, если это возможно, за две недели до предполагаемого времени родов.

• Желательно использовать более высокопотенцированные препараты (например, гало-перидол) для того, чтобы свести к минимуму седативный эффект, ортостатические явления, признаки атонии со стороны желудочно-кишечного тракта и тахикардию.

• Немедленно прекращать прием антипсихотических средств и назначать бромокриптин при возникновении у беременной больной признаков нейролептического злокачественного синдрома.

• Возобновлять прием антипсихотических препаратов сразу после родов для предотвращения развития послеродовых психотических расстройств

• В период беременности следует отказываться от типичного профилактического назначения антипаркинсонических средств. При необходимости их назначения нужно знать, что ни один из этих препаратов не является более безопасным, чем другие [2, 3].

Атидепрессанты

Считается, что выраженные депрессивные состояния возникают у 10% беременных женщин [5]. Большинство данных о тератогенном действии антидепрессантов касается группы трициклических антидепрессантов (например, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, ами-триптилин). При этом не сообщается о каких-либо грозных морфологических осложнениях, однако указывается на признаки токсического действия и проявления синдрома отмены у новорожденного. В ходе лабораторных исследований на животных было подтверждено тера-тогенное действие ИМАО, однако у людей этот эффект изучен недостаточно. Недостаточность клинических и экспериментальных данных не позволяет делать уверенных выводов о применении таких препаратов, как бупропион, тразо-дон, СИОСЗ, венлафаксин, нефазодон и миртаза-пин. Клинические рекомендации по терапии депрессивных состояний в период беременности включают:

• Предпочтительность немедикаментозных способов терапии.

• При необходимости предпочтение должно отдаваться электросудорожной терапии или трициклическим антидепрессантам.

• Препаратами выбора среди трициклических антидепрессантов являются нортриптилин и дезипрамин, так как их применение в период беременности изучено лучше всего и известны значения их оптимальных уровней концентрации в крови, которые можно контролировать с помощью лекарственного мо-ниторинга.

• При необходимости отмены трициклических антидепрессантов в период беременности прекращение приема должно происходить постепенно для того, чтобы предотвратить формирование синдрома отмены у беременной и плода.

• Постепенное снижение дозировок по возможности должно начинаться за 5-10 дней до предполагаемого времени родов [6].

• У больных с указанием в анамнезе на перенесенные депрессивные состояния существует большая вероятность развития послеродовой депрессии, что предполагает обязательное рассмотрение вопроса о поддерживающей терапии антидепрессантами у рожениц.

Препараты — стабилизаторы настроения

В период беременности могут наступать значительные изменения приступообразного характера динамики биполярного расстройства. Применение наиболее эффективных лекарственных средств (лития, дивалпроэкса натрия, карбамазепина) связано с высоким риском фар-макокинетических, физиологических и тератогенных осложнений. В литературе подробно описано значение лития при формировании кардиологических аномалий у плода в первый триместр беременности, однако его тератоген-ное действие на сердечно-сосудистую систему в целом слабое [7]. В период беременности дозировку лития следует увеличивать, а во время родов она должна быть снижена в связи с большой потерей жидкости, которая может привести к возникновению токсического действия. Более подробно это обсуждалось в гл. 10 в разд. "Осложнения терапии литием и вальпроатом". Комбинированное применение карбамазепина и дивалпроэкса может в быть связано с особенно выраженными осложнениями, поскольку тератогенность присуща каждому из этих препаратов в отдельности [8,9].

Возможная тактика сведения к минимуму факторов риска для матери и плода как в плане возникновения аномалий, вызванных действием лекарства, так и в плане последствий болезни предполагает следующее:

• Учет соотношения факторов риска и предполагаемой пользы при рассмотрении вопросов о назначении, проведении и отмене лекарственной терапии.

• Оценку возможности применения альтернативных способов терапии (антипсихотические препараты, ЭСТ).

• При показанное™ применения стабилизаторов настроения предпочтение следует отда-г вать литию, особенно в первый триместр, беременности, а возможное появление и тяжесть таких аномалий, как дефект трикуспи-дального клапана, можно контролировать d помощью эхографии

• Литий следует назначать в меньших, более] дробных дозировках для того, чтобы избежать возникновения высоких пиков концентрации препарата в крови

• При необходимости применения карбамазепи-на или дивалпроэкса следует обращать внимание на формирование дефектов при закладке нервной трубки (в особенности при комбинированном применении этих двух препаратов).

• При использовании противосудорожных средств ежедневный анализ содержания солей фолиевой кислоты в крови позволяет контролировать вероятность формирования дефектов при закладке нервной трубки, а назначение витамина К до некоторой степени предотвращает вызываемые этими препаратами кровотечения.

• У больных, страдающих биполярным расстройством, в связи с повышенным риском возникновения послеродовых психозов поддерживающее лечение следует возобновлять сразу после родов.

Анксиолитические препараты

Показаний для назначения анксиолитических препаратов при беременности вполне достаточно, потому что беременность сама по себе связана с возникновением тревоги [10]. В этом разделе мы в основном рассматриваем вопрос | применения бензодиазепинов (БЗД), однако для I лечения различных тревожных расстройств в течение этого периода могут также использоваться антидепрессанты и буспирон. Наиболее часто описываемым осложнением, связанным с применением БЗД (диазепама, альпразолама и триазолама), является синдром отмены у новорожденных. Дополнительно можно отметить указание на возможную связь применения диазепама с формированием таких дефектов, как заячья губа и волчья пасть. К возможным клиническим проблемам и терапевтическим под-ходам в этой области относятся:

• Альтернативные немедикаментозные способы воздействия на существующую тревогу (например, поведенческая терапия, методы релаксации, другие виды психотерапии, отмена пищевых раздражителей, таких как кофеин).

• При необходимости назначения БЗД предпочтение следует отдавать лоразепаму, так как он в меньшей степени накапливается в тканях плода; с целью предотвращения развития дефектов ротовой полости назначения диазепама следует прекратить за 10 недель до предполагаемой беременности.

• Постепенная отмена БЗД до наступления родов с целью предотвратить развитие у новорожденного синдрома отмены.

• Отказ от применения дифенгидрамина в связи с присущими ему как тератогенным действием, так и свойством вызывать синдром отмены [11].

• Проявления токсического воздействия на плод и новорожденного могут быть купированы назначением флумазенила [12].

ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОЕ ДИСФОРИЧЕСКОЕ РАССТРОЙСТВО

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) наблюдается у 3-8% женщин репродуктивного возраста. ПМДР, в отличие от менее выраженного и более распространенного предменструального синдрома, характеризуется следующими симптомами:

• Постоянная раздражительность или выраженная гневливость.

• Эмоциональное напряжение, выраженная тревога.

• Дисфория, ощущение безысходности, чувство вины.

• Изменчивость настроения, утомляемость, снижение энергичности.

• Расстройства сна.

• Изменение аппетита.

• Ощущение утраты самоконтроля.

• Другие соматические признаки.

Такое состояние существенно влияет на стиль жизни, качество общения женщин с другими людьми и требует вмешательства специалиста. Обычно на протяжении последней недели лютеиновой фазы должны наблюдаться как минимум пять симптомов в течение большинства менструальных циклов за последний год, которые исчезают в течение нескольких дней после начала фоликулярной фазы и полностью отсутствуют первую неделю после месячных [13]. Медикаментозная терапия этого расстройства предполагает использование нескольких различных классов лекарственных веществ, включая:

• Литий.

• Альпразолам.

• Различные антидепрессанты [14].

Результаты контролированных испытаний применения лития при этом расстройстве ничего, кроме огорчения, не принесли. В ряде сообщений указывается на целесообразность применения альпразолама (0,75-4 мг/сут) на протяжении лютеиновой фазы у женщин с установленной периодичностью описанных симптомов [15-19]. Данные большинства исследований с положительными результатами указывают, что представители последнего поколения антидепрессантов, особенно с выраженным се-ротонинергическим действием, при назначении их больным с ПМДР отличаются высокой терапевтической эффективностью и более ранним развитием клинического действия [20]. Так, многообещающие результаты были получены во всех исследованиях с применением СИОСЗ (флуоксетина, сертралина), нефазодона, венла-факсина и кломипрамина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом следует отметить, что наилучшее решение о применении психотропных препаратов в период беременности требует учета многих факторов с точки зрения здоровья матери и ребенка, хотя часто наиболее выгодным может оказаться отказ от медикаментозной терапии. Абсолютные противопоказания для применения в этот период существуют только для нескольких препаратов, поэтому очень важно, чтобы решение о назначении психотропных лекарственных средств при участии врача принимали сама больная и ее семья.

ПМДР является весьма распространенным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста. В настоящее время известны различные многообещающие способы медикаментозного лечения этого расстройства. В дополнение к ним можно использовать такие немедикамен1 тозные подходы, как физические упражнения, методики релаксации, поведенческую терапию [21].

ЛИТЕРАТУРА

1. Coyle I, Wayner MJ, Singer G. Behavioral tera-togenesis: a critical evaluation. Pharmacol Bio-chem Behav 1976; 4:191-200.

2. Miller LJ. Clinical strategies for the use of psy-chtropic drugs during pregnancy. Janicak PG, Da-vis JM, guest eds. Psychiatr Med 1991; 9 (2): 275-298.

3. Miller LJ. Psychiatric medication during pregnancy; understanding and minimizing risks. Janiac PG, Guest ed. Psychiatric Ann 1994; 24 (2): 69-79.

4. Burr WA, Falek A, Strauss LT, et al. Fertility in psychiatric outpatients. Hosp Comm Psychiatry 1979; 30:527-531.

5. Cohen LS, Heller VL, Rosenbaum JF. Treatment guidelines for psychotropic drug use pregnancy. Psychosomatics 1989; 30: 25-33.

6. Calabrese JR, GJlledge AD. Psychotropics during pregnancy and lactation: a review. Psychosomatics 1985; 26:413-426.

7. Jacobsen SS, Jones K., Johnson K, Ceolin L, Kaur P, Sahn D. Prospective multicentered study of pregnancy outcome after lithium exposure during the first trimester. Lancet 1992; 339: 530-533.

8. Kaneko S. A rational antiepileptic drug therapy of epileptic women in child bearing age. Jpn J Psychiatry Neurol 1988; 42:473-482.

9. Murasaki 0, Yoshitake K, Tachiki H, et al. Reex-amination of the teratological effect of antiepileptic drugs. Jpn J Psychiatry Neurol 1988; 42: 592-593.

10. Cohen LS. Psychotropic drug use in pregnancy. Hosp Comm Psychiatry 1989; 40: 566-567.

11. Saxen I. Cleft palate and maternal diphenhydra-mine intake. Lancet 1974; 1:407-408.

12. Stahl MM, Saldeen P, Vinge E. Reversal of fetal benzodiazepine intoxication using flumazenil. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:185-188.

13. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994; 711-718.

14. Yonkers KA, Brown WA. Pharmacologic treatments for premenstrual dysphoric disorder. Psychiatric Ann 1996; 26 (9): 596-589.

15. Freeman EW, Rickels К, Sondheimer SJ, et al. A double-blind trial of oral progesterone, alpra-zolam and placebo in treatment of severe pre-menstrual syndrome. JAMA 1995; 274: 51-57.

16. Harrison WM, Endicott J, Nee J. Treatment of premenstrual dysphoria with alprazolam. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 270-275.

17. Smith Rinehart JS, Ruddock VE, et al. Treatment of premenstrual syndrome with alprazolam: results of a double-blind, placebo-controlled, ran-domized crossover clinical trial. Obstet Gynecol 1987; 70: 37-43.

18. Schmidt PJ, Grover GN, Rubinow DR. Alprazolam in the treatment of premenstrual syndrome. A double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:467-473.

19. Berger CP, Presser B. Alprazolam in the treatment of two subsamples of patients with late luteral phase dysphoric disorder: a double-blind, placebo-controlled cross-over study. Obtstej Gynecol 1994; 84: 379-385.

20. Brown WA. PMS: a quiet breakthrough. Psychiatric Annl996; 26: 569-570.

21. Pearlstein T. Nonpharmacological treatment of premenstrual syndrome. Psychiatric Ann 1996; 26: 590-594.