Депрессивные расстройства

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Klerman и Weisman (1989) сообщили об увеличении распространенности депрессивных расстройств во всех возрастных категориях с I960 по 1975 год с наибольшим ростом среди представителей послевоенного поколения [1]. Последнее утверждение было связано с несколькими факторами, включая:

• Первичное появление расстройства в более молодом возрасте со значительным повышением заболеваемости в старшем подростковом и юношеском возрасте.

• Распространенность этого расстройства среди женщин и мужчин возрастных категорий, начиная с 20-летнего возраста, сохраняется в соотношении 2:1.

• Вышеуказанное различие по признаку пола в целом имеет тенденцию к сглаживанию в связи с опережающим увеличением риска депрессии среди мужчин молодого возраста.

• Риск развития депрессивного состояния у ближайших кровных родственников больного в 2-3 раза выше, чем в общей популяции населения, что указывает на наследственные предпосылки как минимум при некоторых формах депрессии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Клиническими проявлениями депрессивного эпизода являются расстройства настроения и сопровождающие их нейровегетативные симптомы, которые наблюдаются ежедневно на протяжении как минимум двух недель. Наша нозологическая систематика также оперирует диагностическими критериями включения и исключения для депрессивного расстройства (табл. 6.1; Приложения G и Н), но достоверность этих критериев проблематична.

Эта классификация использует в первую очередь подход по типу "китайскогоменю" — для диагностической квалификации требуется выявить в состоянии больного только 5 из 9 критериев категории А и ни одного — из категорий D или Е. Таким образом, различные кластеры симптомов могут соответствовать критериям одного и того же диагноза. Подобный подход увеличивает диагностическую гетерогенность и препятствует проведению научных исследований, так как позволяет включать в одну выборку больных с одним диагнозом, но с различным набором симптомов и, возможно, различным патофизиологическим механизмом

Таблица 6.1.

Диагностические критерии депрессивного эпизода по DSM-IV

• Наличие как минимум пяти из ниже перечисленных симптомов на протяжении двух недель (почти каждый день), которые изменяют уровень доболезненного функционирования больного. По крайней мере, одним из этих симптомов должно быть (а) сниженное настроение или (б) утрата больным интереса и отсутствие удовлетворения от повседневной деятельности. Признаками исключения являются указания на соматическое расстройство как причину появления депрессивной симптоматики или наличие неконгруэнтной фону настроения галлюцинаторно-бредовой симптоматики развития этих симптомокомплексов. Непосредственным результатом этого являются возникающие сложности в прогностических оценках и выборе соответствующего лечения. Усовершенствование диагностических критериев предполагает, что полное соответствие понятию депрессивного расстройства требует наличие среди других критериев также признаков нейрове-гетативного синдрома.

• Подавленное настроение (раздражительность у детей и подростков)

• Значительная утрата больным интереса и отсутствие удовлетворения от почти всех видов повседневной деятельности

• Значительная потеря или прибавка в весе (невозможность достижения ожидаемого веса у детей)

• Бессонница или чрезмерная сонливость

• Явная психомоторная заторможенность или беспокойство

• Повышенная утомляемость или потеря энергичности

• Идеи самоуничижения или виновности, не соответствующие действительности или чрезмерно преувеличивающие факты (могут достигать степени бреда)

• Сниженная способность к умственному сосредоточению и концентрации внимания, нерешительность

• Повторяющиеся мысли о смерти, суицидальные мысли, намерения или попытки

• Симптомы не имеют причинной связи с соматическими заболеваниями или физиологическими реакциями на различные вещества

• Симптомы нельзя отнести к реакции на личную утрату

• Симптомы не соответствуют критериям смешанного эпизода

• Симптомы приводят к клинически значимым нарушениям в социальной, трудовой и других важных сферах дея-тельности больного

• Не являются дополнительными проявлениями шизофрении, шизофреноформных расстройств, бредовых расстройств или психотических расстройств БДУ

Меланхолический тип

• Наличие как минимум пяти из следующих симптомов: Утрата интереса или удовольствия Отсутствие реакции на обычно приятные жизненные стимулы Ухудшение депрессивной симптоматики в утренние часы Частое раннее пробуждение Явная психомоторная заторможенность или беспокойство Значительная потеря или увеличение веса Отсутствие значительных личных переживаний до появления первичного депрессивного эпизода Наличие одного или больше депрессивных эпизодов в прошлом, положительная реакция на психотроп-ные препараты или другие виды биологической терапии, которые приводили к полному или почти полному выздоровлению

Сезонное аффективное расстройство

• Постоянная периодичность в появлении признаков аффективного эпизода (биполярного или депрессивного рас-стройства), совпадающая с определенным временем года

• Полная ремиссия (или переход депрессии в маниакальное либо гипоманиакальное состояния) в рамках одного 60-дневного периода года

• Указания на как минимум три эпизода расстройства настроения в три различных года (как минимум два после-довательных), что демонстрировало бы сезонную периодичность

• Сезонные эпизоды расстройства настроения превосходят по численности несезонные

Иными словами, состояние больного можно было бы квалифицировать как частично соответствующее диагнозу депрессивного расстройства или использовать совершенно другую диагностическую категорию. Тем не менее DSM-IV является значительным шагом вперед по сравнению с прежними диагностическими руководствами, в которых диагностика депрессии, по существу, сводилась к наличию одного лишь признака подавленного настроения.

Важно, что для прогностических оценок и планирования лечения синдромологическая диагностика депрессии более надежна, чем симптоматическая. Целесообразность синдромоло-гического подхода была подтверждена результатами клинических испытаний еще в начале 60-х годов, когда именно наличие нейровегета-тивных симптомов указывало на отрицательную клиническую реакцию при применении плацебо.

Следующей проблемой в DSM-IV является критерий минимальной продолжительности, достаточной для диагностики депрессивного состояния. В предыдущих нозологических систематиках (например, критерии Вашингтонского университета) для постановки диагноза требовалось не менее четырех недель. В двойных слепых исследованиях с плацебо контролем было показано, что длительность состояния менее трех месяцев чаще ассоциируется с положительной реакцией на применение пла-цебо. Следовательно, большая продолжительность эпизода предполагает большую уверенность врача в том, что состояние больного требует терапевтического вмешательства и что такое вмешательство приведет к положительной клинической реакции.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Депрессивный эпизод может быть производным различных психопатологических и непсихопатологических состояний (табл. 6.2), которые отличаются своей естественной динамикой и реакцией на проводимое лечение. Следовательно, дифференциальная диагностика является важнейшим моментом клинической квалификации депрессивного эпизода.

Таблица 6.2.

Диагностические показания для назначения антидепрессантов (категории DSM-IV)

• Расстройства настроения

• Депрессивное расстройство Единичное или рекуррентное С наличием или без признаков меланхолического синдрома Сезонная периодичность

• Биполярное расстройство Депрессивное Смешанное

• Циклотимия

• Дистимия

• Другие психотические расстройства (например, ши-зоаффективное расстройство, депрессивный тип)

• Расстройства настроения вследствие физической болезни например, деменция в сочетании с депрессивным состоянием (при болезни Альцгеймера, сосудистая)

• Расстройство настроения вследствие употребления психоактивных веществ например, как проявление интоксикации или синдрома отмены при употреблении амфетаминов или аналогичных симпатомиметических средств

Маскированная депрессия

В начале необходимо указать, что понятие "сниженное настроение" отнюдь не синонимично понятию "депрессивный эпизод". Напротив, больной в состоянии депрессивного эпизода может не жаловаться на снижение настроения, а в симптоматике будут превалировать расстройства сна и соматические жалобы. Это особенно характерно для па-циентов, обращающихся к врачам общесоматического профиля и для больных пожилого возраста. Даже в случае предъявления интенсивных жалоб на настроение больные могут описывать их в терминах "раздражительность" или "тревога", а не "подавленность". Таким образом, жалобы больных с депрессивным расстройством могут отличаться от жалоб на сниженное настроение и включать:

• Бессонницу.

• Утомляемость.

• Соматические жалобы, такие как головная боль или желудочно-кишечные расстройства.

Непонимание того, что эти жалобы могут быть проявлением депрессивного расстройства, ведет к назначению больному ненужных и дорогостоящих исследований и к несвоевременному назначению терапии. Существуют также определенные особенности жалоб у больных различных возрастных категорий. Наиболее частые симптоматические проблемы перечислены в табл. 6.3.

Таблица 6.3.

Дополнительные признаки и жалобы, предъявляемые больными в состоянии депрессии (помимо типичных признаков и жалоб)

• Дети в препубертатном возрасте

• Соматические жалобы

• Двигательное беспокойство

• Тревога

• Страхи

• Подростки

• Злоупотребление психоактивными веществами

• Асоциальное поведение

• Неусидчивость

• Прогулы и другие проблемы в школе

• Неразборчивость в половых связях

• Несоблюдение норм гигиены

• Больные в зрелом возрасте

• Соматические жалобы, в особенности со стороны сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, мочеполовой систем

• Боли в нижних отделах спины или другие жалобы со стороны опорно-двигательной системы

• Больные пожилого возраста

• Снижение интеллектуальных функций

• Псевдодеменция

• Соматические жалобы, аналогичные жалобам в зрелом возрасте

• Внесиндромальные расстройства настроения

У некоторых больных аффективные изменения приводят к формированию внешне иных психопатологических комплексов (например, признаков алкоголизации). В этих случаях указания на перенесенные раннее депрессивные состояния или сведения о подобных состояниях у ближайших родственников помогают правильно поставить диагноз. У этих больных могут также выявляться положительные реакции на биологические маркеры, соответствующие депрессивному расстройству (например, тест на подавление дексаметазона, тест на тиреотроп-ный рилизинг-гормон или сокращение на оку-лограмме латентного периода быстрого движения глаз). К тому же большая часть этих больных положительно реагирует на терапию антидепрессантами.

Депрессивные состояния, устойчивые к лекарственной терапии

Мы считаем депрессивное состояние резистентным к терапии в случае, если при проведении адекватного медикаментозного лечения сохра-няется выраженная депрессивная симптоматика свыше 6 недель (например, терапия серото-нинергическими антидепрессантами с назначением минимально эффективной дозировки или трициклическими антидепрессантами после достижения терапевтически эффективного уровня концентрации препарата в крови) (см. разд. "Лекарственный мониторинг" гл. 7) [2].

Неточный диагноз является наиболее частой причиной устойчивости к терапии антидепрессантами. Примером могут служить состояния, в которых часть депрессивных симптомов купируется действием антидепрессантов, а продолжающиеся дистимические проявления ошибочно принимаются как свидетельство резис-тентности депрессии; или существование у одного больного длительных и устойчивых аффективных нарушений, вызванных употреблением алкоголя или психоактивных веществ, несмотря на парциальное улучшение симптомов истинно депрессивного эпизода под действием антидепрессантов.

Другой наиболее общей причинной является несоблюдение больным режима лекарственной терапии. В этом случае целесообразно применение лекарственного мониторинга, который позволяет подтвердить возникшие подозрения, после чего врач может попытаться устранить причины такого отношения больного к лечению.

Часто врачи, особенно специалисты соматического профиля, назначают терапевтически недостаточные дозировки антидепрессантов. Preskorn и др. (1991) отметили, что около 50% депрессивных больных получают лечение стандартными трициклическими антидепрессантами в дозировках, недостаточных для достижения терапевтически эффективной концентрации препарата в крови [2].

Следующим вопросом является продолжительность терапии. В большинстве случаев достаточно полный терапевтический эффект достигается в течение шести недель, несмотря на то что первые признаки улучшения появляются на 2-3 неделе. Однако мы рекомендуем использовать альтернативные схемы лечения, если в течение четырех недель не проявляется положительная динамика состояния депрессивного больного под действием терапии. Различные схемы альтернативного лечения описаны более подробно в гл. 7.

ТИПЫ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Существуют различные способы классификации депрессивных состояний (табл. 6.4). Согласно одной из систематик, психические расстройства подразделяются на функциональные и связанные с соматоневрологическими заболеваниями. В этом смысле в DSM-III употребляется понятие "органические аффективные расстройства", которое является неточным, поскольку предполагает, что первичное депрессивное состояние не может быть "органическим" или "соматическим". Наши знания о патофизиологическом механизме развития депрес-сивных состояний и соответственно об их "органической основе" расширяются по мере развития неврологии. Поэтому в DSM-IV упот-ребляется более правильное понятие депрессии как преимущественно психического расстройства и депрессии, связанной в основном не с психическими, а с соматическими нарушениями.

Таблица 6.4.

Подтипы депрессивных расстройств

• Биполярная депрессия — униполярная депрессии

• Психотическая — непсихотическая

• Первичная, относящаяся к психическим расстройствам — вторичная по отношению к другим, соматическим нарушениям

• Неосложненная — осложненная другими сопутствующими заболеваниями

• Феноменологически: меланхолическая, „атипичная", психотическая

• Семейно наследуемая — спорадическая

• Биологические маркеры: тест на подавление декса-метазона, тест на тиреотропный рилизинг-гормон, сокращение на окулограмме латентного периода быстрого движения глаз

Другая модель оперирует дихотомическими понятиями первичной и вторичной депрессии (см. разд. "Вторичные состояния" этой гл.).

Первичное психическое состояние: депрессивное расстройство

Биполярная депрессия — униполярная депрессии

Аффективный эпизод является обязательным элементом как биполярного, так и униполярного расстройства. Они отличаются только тем, что при биполярном расстройстве возникают эпизоды мании/гипомании и депрессии, а при униполярном — только депрессивные эпизоды. Диагностика осуществляется в следующей по-следовательности:

• Оценка жалоб больного (например, бессонница).

• Целенаправленный опрос больного врачом для более полного определения возможного депрессивного состояния.

• Последующее исключение возможных сома-тических причин развития депрессивной симптоматики с помощью сбора анамнестических сведений, оценки соматического состояния и лабораторных исследований.

• В заключение врач должен определить, является ли данное состояние проявлением униполярного или биполярного расстройства, поскольку последнее может дебютировать депрессивным эпизодом.

Дифференцирование этих двух типов расстройств может быть затруднительным, а подчас и просто невозможным до момента появления первого маниакального эпизода. Однако для выработки предварительного суждения могут быть полезны следующие показатели:

• Возраст больного — появление депрессивного состояния в более молодом возрасте свидетельствует о большей вероятности формирования в последующем биполярного течения заболевания.

• Наличие указаний на биполярное расстройство в семейном анамнезе, особенно у ближайших родственников.

• Указания на гипоманиакалъное состояние, перенесенное больным до появления депрессивного эпизода.

В гипоманиакальном состоянии могут быть обнаружены нарушения тех же нейровегета-тивных функций (но качественно иные). Больной при этом не замечает их и не предъявляет жалоб. Следовательно, врач должен быть внимателен и активно выявлять эти симптомы.

Маниакальные расстройства мы рассмотрим в гл. 9. Симптомы мании представляют собою тот же вид расстройства только другой направленности. Процесс диагностики усложняется тем, что у больных с униполярным течением депрессивное состояние может проявляться признаками меланхолического атипич-ного депрессивного расстройства и последующим наложением симптомов гипомании. Аналогично у больных с биполярным расстройством в депрессивной фазе могут наблюдаться как классические, так и нетипичные симптомы (см. табл. 6.5).

Подтипы депрессивного расстройства

|1йшнхолическая депрессия, атипичная депрес-и психотическая депрессия являются тремя ювными подтипами депрессивного рас-эйства. Объективность существования этих подтипов подтверждается различиями в следующих показателях:

• Феноменологическое описание (клинические особенности) (табл. 6.5)

• Семейный анамнез.

• Возраст первичного появления этих состояний.

• Степень реагирования на определенные виды лекарственной и другие виды биологической терапии.

• Положительные показатели биологических маркеров.

Клиническим обоснованием такой дифференциальной диагностики является:

• Меланхолия оценивается как классическое депрессивное расстройство; атипичную депрессию часто ошибочно принимают за другие психические расстройства (например, расстройство личности), потому что раздра-жительность, требовательность и враждебность являются частыми признаками этих состояний.

• Психотические эпизоды могут ошибочно приниматься за проявления шизофрении у больных молодого возраста или за симптомы деменции с параноидными включениями у больных пожилого возраста.

• Ошибка при определении специфического диагностического подтипа может приводить к несвоевременному назначению наиболее эффективного для этого состояния (чщс всего в случае психотической депрессии) лечения.

• Незнание особенностей динамики этих состояний приводит к ошибкам в последовательности действий врача.

Результаты биологических тестов от-личаются у больных с различными кли-ническими подтипами депрессивного расстройства. Чаще всего эти показатели положительны при психотическом варианте депрессии, в меньшей степени — при меланхолическом варианте и редко — при атипичном депрессивном состоянии. Выраженная "положительность" этих тестов совпадает с отсутствием у больного клинической реакции на назначение плацебо.

Таблица 6.5.

Характерные признаки различных аффективных эпизодов

Атипичное депрессивное состояние*

Гипомания

Меланхолия

Признак/симптом

Подавленность

Тревога

Раздражительность

Реакция снижена

Настроение

Аффект

Раздражительность Эйфория

Раздражительность

Тревога

Подавленность

Реакция повышена

Энергичность (субъективный показатель)

Снижена

Снижена

Повышена

Активность (объективный показатель)

Снижена

Повышена

Повышена

Сон

Сниженный

Повышенный

Сниженный

Аппетит

Сниженный

Повышенный

Сниженный

Половое влечение

Снижено

Снижено

Повышено

Способность к концентрации внимания

Снижено

Снижено

Снижено

Интерес к окружающему

Снижен

Снижен

Повышен

* Одним из основных проявлений атипичности является чрезмерное негативное реагирование и ригиднов упрямство.

Меланхолия (классическая депрессия)

Отличительными признаками меланхолии являются:

• Состояние выраженной эмоциональной подавленности, проявляющейся во всем внешнем облике больного.

• Ангедония.

• Сопутствующие ощущения беспомощности, безнадежности, самоуничижения и виновности за воображаемые грехи.

• Расстройство сна в различное время ночи и раннее утреннее пробуждение.

• Выраженная анорексия часто со значительной потерей в весе (обычно более 5 кг).

• Явная двигательная заторможенность или беспокойство.

• Утрата эмоционального реагирования.

• Суточные колебания выраженности симптоматики.

• Первичное появление состояние в возрасте 30-40 лет.

• Распространенность среди женщин и мужчин в соотношении 2:1.

Такой подтип депрессивного расстройства чаще встречается у людей с указанием на аналогичное состояние в семейном анамнезе.

Атипичная (неклассическая) депрессия

Подобное название подчеркивает отличие этого состояния от клинических проявлений классической депрессии, включая следующее:

• Сонливость, а не бессонница.

• Повышенный аппетит, а не анорексия.

• Чаще признаки психомоторного возбуждения, а не заторможенности.

• Тревога и раздражительность, а не дисфория.

• Более молодой, чем при меланхолии, возраст начала заболевания (в среднем в 20-летнем возрасте).

• Соотношение распространенности у женщин и мужчин 3-4:1.

Для этих больных характерно также чрезмерное негативное реагирование на окружающее и "железное" упрямство. Их поведение часто может ошибочно восприниматься как проявление расстройств личности. Однако подобная раздражительность, требовательность и враждебность могут также быть проявлениями де-прессивного расстройства. У таких больных в семейном анамнезе можно обнаружить так называемый депрессивный спектр. Речь идет о наличие депрессивных расстройств у ближайших родственников по женской линии и различных характерологических отклонений по мужской.

Больные с атипичными состояниями (в особенности мужчины) подвержены большему риску злоупотребления седативно-снотворными препаратами. Распознавание особенностей нетипичных (неклассических) форм депрессивного расстройства на практике означает дифференцированный подход к лечению таких больных (см. гл. 7).

Психотическая депрессия или депрессивно-параноидное расстройство

Психотическая депрессия часто характеризуется наличием эмоционально-конгруэнтных (симптомы, соответствующие настроению) бредовых идей или галлюцинаций. Состояние может впервые появляться в молодом или пожилом возрасте. У больных молодого возраста в семейном анамнезе часто имеются указания на биполярное расстройство. Заболеваемость у мужчин и женщин примерно одинакова, 1:1. При этом состоянии психотическая симптоматика не отличается таким разнообразием, как при мании или шизофрении, чаще всего это единичные эмоционально конгруэнтные галлюцинации или бредовые идеи. Наличие у больного галлюцинаций или бредовых симптомов прогностического значения не имеет (чаще все-таки наблюдаются бредовые идеи). Можно привести следующие примеры ложных убеждений больных в подобном состоянии:

• Раковое заболевание как наказание свыше за совершенные грехи.

• Финансовые сложности как следствие собственной материальной безответственности.

• Враждебное отношение окружающих подтверждает представление больного о том, что он является воплощением зла.

• Внешние обстоятельства подтверждают представления о собственной ничтожности и бесцельности существования.

Последние два примера относятся к нигилистическим бредовым идеям и часто наблюдаются у больных пожилого возраста в сочетании с ипохондрическими бредовыми представлениями, к примеру, о разложении собственного тела.

Наличие бредовых идей часто ведет к ошибочной диагностике шизофрении γ больных молодого возраста или деменции с паранойяльными включениями у больных пожилого возраста. Бредовые представления нигилистического содержания у больных преклонного возраста могут быть менее различимы, проявляясь в виде убеждений в собственной ничтожности и отчаяния. Вопрос о расстройстве мышления, достигающей степени бреда, возникает после того, как эти представления больного не меняются под воздействием монотерапии антиде-прессантами.

Aronson и др. (1988) по материалам своего ретроспективного исследования 52 депрессивно-параноидных больных высказали предположение о вероятности нескольких диагностических подгрупп (варианты: биполярный, раннего начала, униполярный и униполярный с поздним началом) [3]. Психотическая депрессия у больных биполярным расстройством встречается чаще.

Результаты лечения. В 1975 г. Classman и др. отметили, что монотерапия имипрамином у больных с депрессивно-параноидной симптоматикой была малоэффективна, а положительная клиническая реакция наблюдалась при проведении электросудорожной терапии [4]. При проведении статистического анализа опубликованных данных о частоте положительного реагирования больных с психотическим и непсихотическим депрессивным расстройством на лечение гетероциклическими антидепрессантами Chan и др. (1987) показали, что в первой группе больных терапевтический эффект был значительно ниже по данным каждой из анализируемых работ [5]. Согласно этим обобщенным данным (1054 больных), положительный эффект отмечался у 67% непсихотических больных и только у 35% больных с психотической симптоматикой (табл. 6.6) [5-16]. Эти различия имели высокую статистическую значимость (ρ<2χ1024).

Сравнительная оценка результатов монотерапии больных психотической депрессией антипсихотическим препаратом, гетероциклическим антидепрессантом или комбинацией антидепрессанта и антипсихотического препарата показала, что комбинированное лечение более эффективно, чем монотерапия антипсихотическим препаратом или антидепрессантом [18]. Амоксапин, метаболит которого обладает антипсихотическими свойствами, имеет определенное преимущество при лечении этих состояний [19]. Недостатком данного препарата является его способность вызывать экстрапирамидную симптоматику и позднюю дискинезию. Амоксапин не рекомендуется назначать непсихотическим больным вследствие способности его метаболита блокировать дофаминовые рецепторы. В связи с рекуррентным характером депрессивных расстройств многим больным требуется назначение продолжительной антидепрессивной терапии. С таким препаратом, как амоксапин, который по своей сути является комбинированным средством, у врача нет возможности избирательно прекратить антипсихотическое лечение. Поэтому мы предпочитаем амоксапину использование истинной комбинации антипсихотического препарата и антидепрессанта. Поскольку электросудорожная терапия оказывает положительное действие на состояние больного психотической депрессией Janicak и др. (1989) рекомендуют применение у таких больных этого способа лечения или комплексную тера-пию нейролептическими и антидепрес-сивными препаратами [20].

Другие первичные депрессивные расстройства

Дистимия (депрессивный невроз)

Дистимия представляет собой хроническую, но менее выраженную форму депрессивного состояния. Подавленное настроение и некоторые нейровегетативные симптомы наблюдаются при дистимии на протяжении продолжительного периода времени (до нескольких лет). Основным отличием этого состояния от типичного депрессивного расстройства является продолжительность аффективного расстройства, отсутствие чувства безнадежности и собственной бесполезности, низкой самооценки, а также только частичное формирование нейровегета-тивных признаков. До сих пор это состояние вызывает много вопросов:

• Отличается ли оно принципиально от депрессивного расстройства?

• Существует ли общий для дистимии и депрессивного расстройства этиологический и патофизиологический механизм?

• Не является ли дистимия состоянием, предшествующим развитию депрессивного расстройства?

• Не является ли дистимия резидуалъным состоянием при неполной ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода?

• Не является ли дистимия результатом несвоевременного и недостаточно интенсивного лечения!

Положительный ответ на последний вопрос означает, что дистимия соответствует представлению о "привычной беспомощности", которое лишний раз подчеркивает необходимость раннего выявления и интенсивного лечения депрессивного расстройства.

Двойная депрессия

Состояние больных, которое отвечает кри-териям как депрессивного расстройства так и дистимии, называется двойной депрессией. Однако это понятие не употребляется в отношении первичного эпизода до тех | пор, пока не будут проведены пробные назна-чения как минимум трех различных групп антидепрессантов или двух групп антидепрессантов и электросудорожной терапии. Во многих случаях можно говорить о неверной ретроспективной оценке состояния больного, у которого длительное время наблюдались признаки депрессивного расстройства. Но назначение адекватной терапии чаще всего приводило к практическому выздоровлению таких больных. Допуская правомочность такого диагноза, как двойная депрессия, врач может параллельно про-водить медикаментозное лечение в отношении нейровегетативных симптомов и применять специальные психотерапевтические методики в отношении дистимической симптоматики.

Смешанное тревожно-депрессивное расстройство

Fogelson и др. (1988) приводят следующие, наиболее часто встречающиеся комбинации тревоги и эмоциональных расстройств:

• Паническое расстройство и депрессивное расстройство.

• Панические атаки (эпизодическая пароксиз-мальная тревога) и депрессивное расстройство.

• Обсессивно-компульсивное расстройство и депрессивное расстройство.

• Генерализованное тревожное расстройство и депрессивное расстройство [21].

Вопрос смешанного предъявления симптомов депрессии и тревоги привлекает внимание специалистов в особенности после того, как рубрика "смешанное тревожное и депрессивное расстройство" была введена в Международную классификацию болезней и в DSM-IV. Однако с этим связано еще много неясных вопросов, включая заболеваемость, этиологию, характерную динамику, реакцию на лечение, отличие от самостоятельного депрессивного расстройства и различных состояний тревоги [22].

Уточнение этих вопросов затруднено по нескольким причинам [22а]. Для структурной оценки состояния больного чаще всего используются шкалы Гамильтона для тревоги и для депрессии. Эти шкалы разрабатывались не для диагностических целей, а для количественной оценки тяжести состояний и их динамики в связи с проводимым лечением. В результате использование этих шкал приводит к существенным диагностическим накладкам, когда и депрессия, и тревога проявляются аналогичными наборами симптомов. При этом необходимо учитывать, что многие практические врачи, особенно общесоматического профиля, не владеют навыками дифференцирования депрессивного расстройства от состояний тревоги. Использование же ими шкал Гамильтона с диагностической целью еще в большей степени затрудняет точную квалификацию состояния больного. В диагностической практике недопустимо игнорировать тот факт, что эти шкалы разработаны для количественной оценки состояния больного и применяются только после определения точного синдромологического диагноза.

Возможно, прежде чем изобретать новую рубрику, более целесообразно разобраться с причинами толкования состояния больного как смешанного симптомокомплекса, общего для депрессии и состояний тревоги. Во-первых, больные вследствие существующих предубеж-дений в отношении психических болезней не особенно стремятся подробно описывать свои жалобы. Большинство врачей соматического профиля не имеют ни времени, ни практических навыков, ни особого стремления к точной диагностике существующего у больного психо-патологического симптомокомплекса. Неудивительно, что в связи с неоднократным изменением методологии в клинической и теоретической психиатрии за последние десятилетия рядовой врач находит дифференциальную диагностику в психиатрии слишком запутанной и непонятной. В настоящее время неизвестно, существует ли на самом деле такое особое клиническое состояние, как смешанное депрессивно-тревожное расстройство. Введение новой рубри-ки в номенклатуру должно подтверждаться доказательством валидности структуры этого состояния как самостоятельной единицы. Обычными свидетельствами такой валидности являются:

• Демонстрация исключительности такого набора признаков и симптомов.

• Воспроизводимость этого состояния через определенное время.

• Отличительная клиническая динамика данного заболевания.

• Предсказуемость реакции на лечение.

• Свидетельство единого этиопатофизиологи-ческого механизма развития этого состояния (Позволяет ли это говорить о новом виде па-тологии в рамках определенной группы заболеваний?).

Подобных данных в отношении смешанного депрессивно-тревожного расстройства не существует. Следствием такой диагностики являются меньшая выявляемость истинных де-прессивных состояний и соответственно несвоевременное начало адекватного лечения. Существуют значительные различия в подходах к лечению состояний тревоги и депрессивных расстройств, хотя многие лекарства назначаются как при одном, так и при другом заболевании. К примеру, не существует убедительных доказательств терапевтической эффективности бензодиазепинов при депрессивном расстройстве. Несмотря на это, врачи общего профиля в первую очередь назначают бензодиазепины больным с жалобами на тревогу вне зависимости от клинической (диагностической) принадлежности этой симптоматики. И наконец, введение подобной диагностической категории затрудняет проведение научных исследований, так как формально предлагает создание гетерогенной группы больных для клинических испытаний. Монотерапия антидепрессантами часто бывает достаточна для купирования симптоматики и, следовательно, уточнения диагноза (см. гл. 7).

Панические расстройства, связанные с депрессивным расстройством

У приблизительно 25% депрессивных больных отмечаются признаки панических расстройств в текущем или в предшествующих эпизодах. Можно выделить 4 основных компонента приступов паники:

• Соматические жалобы на тахикардию, одышку, головокружение, внезапное покраснение, дрожание, потливость.

• Жалобы на навязчивые представления о надвигающейся катастрофе, страх смерти, утраты самоконтроля и боязнь сойти с ума.

• Аффективные признаки, включая чувство страха, возбуждения, беспричинную тревогу, ощущение отчаяния и безысходности.

• Изменения поведения в виде замкнутости, чрезмерной зависимости и подчиняемости, навязчивого избегания определенных ситуаций.

У больных в состоянии депрессии с признаками панических расстройств могут формироваться явления агорафобии.

Стандартные дозировки антидепрессантов, особенно на ранних этапах лечения, могут вызывать усиление чувства тревоги, раздражительности и неусидчивости, поэтому начальные до-зировки препаратов должны быть относительно низкими (10-25 мг/сут имипрамина) с последующим постепенным их наращиванием. В некоторых случаях целесообразно дополнительное назначение анксиолитиков на первых этапах лечения. Необходимо также исключить прием веществ, которые могут понижать порог возникновения панических расстройств (кофеин, безрецептурные стимуляторы). Наиболее эффективным лечением таких больных является комбинация медикаментозных назначений и психотерапевтических когнитивно-поведенчес-ких методик.

Клинический пример: Больная, 39 лет, длительное время страдает дистимией в сочетании с явлениями панических расстройств и фобической симптоматики. Она отказывалась от лекарственной терапии по причине гиперчувствительности к различным медикаментам, и на протяжении ряда лет ей проводилась только психотерапия. Затем она дала согласие на назначение имипрамина по 25 мг 4 раза в день. После однократного приема препарата она ис-пытала приступ тревоги и беспокойства, после чего смогла заснуть и спала всю ночь. На следующий день она вновь отказалась от приема лекарств, однако, спустя несколько дней согласилась вновь попробовать медикаментозное ле-чение, но уже в малых дозах по 10 мг/сут имипрамина. Она хорошо перенесла эти дозировки, что позволило постепенно увеличивать дозировку на протяжении последующих шести месяцев до 125 мг/сут. При этой дозировке полностью исчезла фобическая симптоматика и панические расстройства, а также значительно редуцировалась дистимическая симптоматика.

Этот пример демонстрирует повышенную чувствительность к антидепрессантам больных депрессивными расстройствами в сочетании с паническими нарушениями. Для достижения желательного терапевтического эффекта целесообразно использовать низкие начальные дозировки с постепенным дальнейшим их повышением. Такая схема позволяет больному легче переносить побочные эффекты антидепрессантов.

Сезонное аффективное расстройство

Сезонное аффективное расстройство (САР) является рекуррентным депрессивным расстройством, проявление которого регу-лярно совпадает с определенным временем года [23,24]. Подобное влияние времени года и других изменений окружающей среды на эмоциональную сферу известно на протяжении двух тысячелетий. Наибольшая частота депрессивных расстройств совпадает с осенне-весенним периодом. Весенний пик коррелирует с более тяжелыми (хотя и менее частыми) депрессивными состояниями, увеличением риска суицидальных поступков, частой госпитализацией и назначением электросудорожной терапии. Осенний пик ассоциируется с менее выраженной депрессивной симптоматикой, амбулаторным лечением и меньшим риском совершения суицидальных попыток. Диагностическим критерием сезонного депрессивного расстройства осеннего типа является состояние полной ре-миссии в летние месяцы. У 25% этих больных отмечаются признаки гипоманиакального состояния, которые предшествуют быстрому разрешению депрессивного эпизода в конце зимы— начале весны.

Эпидемиология

Распространенность САР составляет 4-6% при соотношении женщин и мужчин 4:1. Дополнительно 20% людей в обшей популяции населения описывают колебания настроения, совпадающие со временем года, но не отвечающие диагностическим критериям депрессии. Средина третьего десятилетия жизни является средним возрастом появления этого расстройства. Не существует четких указаний на наследственный характер САР, хотя в некоторых исследо-ваниях показана большая частота аффективных расстройств среди ближайших родственников больного (до 55% аффективных нарушений и до 36% случаев алкоголизма) [25]. Большинство из 294 больных (приблизительно 80%) были молодыми женщинами среднего социального класса с выраженностью депрессивной симптоматики от умеренной до средней. Тяжесть эпизода скорее определялась его продолжительностью, которая колебалась в среднем от 5 до 6 месяцев.

Клиническая картина

Rosenthal и др. [26] отнесли САР к нозологической группе депрессивных расстройств, в клинической картине которых имеются следующие атипичные симптомы:

• Повышенная сонливость, а не бессонница.

• Повышенный аппетит, а не его исчезновение.

• Пристрастие к пище с большим содержанием углеводов.

• Значительное увеличение в весе.

Для этого состояние характерны также более типичные признаки:

• Утомляемость и снижение энергичности.

• Ограничение социальных контактов.

Больные чаще всего жалуются на снижение энергичности, сопровождающееся сонливостью, повышенный аппетит, прибавку в весе и отсутствие интереса к привычной деятельности. Только к окончанию периода формирования эпизода у больных появляются представления о сниженном настроении и формируются такие типичные проявления, как снижение концентрации внимания, ощущение собственной бесполезности и многочисленные соматические жалобы. Бессоница развивается в последующие 1-2 месяца. Атипичные клинические проявления более характерны для ранних этапов болезни, напоминая определенные варианты биполярного расстройства. Когда же длительность депрессивного эпизода переходит границу определенного времени года (или нескольких времен года), то клинические проявления депрессии все больше начинают напоминать классическую симптоматику.

Wehr и Rosenthal описали отличия и сходные проявления в весеннем и осеннем типах САР [27]. В частности, существуют значительные различия в вегетативных проявлениях этих сезонных состояний. При осеннем типе на первый план выступают атипичные симптомы, а для весеннего типа характерна более типичная и более выраженная симптоматика. Дальнейшие исследования показали, что одним из провоцирующих факторов в развитии осеннего типа САР является недостаток дневного света и что фототерапия ярким светом вызывает положительную клиническую реакцию у таких больных. До настоящего времени мало что известно о факторах, вызывающих осенний тип САР, хотя предварительные данные связывают .периодическое возникновение этого расстройства с сезонным перепадом температур. В высоких широтах осенний тип САР имеет тенденцию к более тяжелому и продолжительному течению. И, наоборот, в более низких широтах более тяжелыми клиническими проявлениями отличается весенний пик САР [28].

Заключение

Blehar и Rosenthal [24] в своем сообщении по поводу рекуррентного сезонного аффективного расстройства осеннего типа) приходят к следующему заключению:

• Имеются достаточно валидные доказательства существования самостоятельного сезонного аффективного расстройства (более очевидные, чем для такой общепризнанной нозологической единицы, как дистимия).

• Предварительные данные свидетельствуют о клинической эффективности такого вида лечения, как фототерапия.

• Теория циркадности лучше всего объясняет механизм терапевтического действия терапии ярким светом, а также патофизиологию САР, однако эти гипотетические представления требуют дальнейших доказательств.

Вторичный тип: осложненные аффективные расстройства

Другим вариантом группирования аффективных нарушений является дихотомическое подразделение на первичные депрессивные расстройства и на депрессивные синдромы, вторичные по отношению к другим психическим и соматическим заболеваниям. Термин "вто-ричный" просто означает последовательность во времени эмоционального расстройства по отношению к другому психическому или соматическому заболеванию. Понятие "вторичный" не означает наличие причинной связи, хотя логически такой вывод часто напрашивается. Смысл данного подразделения заключается в основном в выделении эмоциональных расстройств, протекающих на фоне других психических заболеваний, например алкоголизма. Значение такого выделения обусловлено тем, что эмоциональные расстройства, осложненные другим заболеванием, ассоциируются с менее благоприятным прогнозом и неудовлетворительной реакцией на проводимое лечение.

На практике это означает, что до уточнения диагноза первичного депрессивного расстройства или заключения о терапевтической резистентности данного аффективного расстройства необходимо исключить наличие сопутствующего психического или соматического заболевания, которое может осложнять данное расстройство.

Соматические заболевании

К соматическим нарушениям, которые могут осложнять или лежать в основе депрессивного состояния, относятся:

• Субклинический гипотиреоидизм.

• Недостаточная абсорбция в связи с различными желудочно-кишечными расстройствами (например, болезнь Крона).

• Нераспознанные злокачественные новообразования.

• Хроническая почечная недостаточность

• Сопутствующая деменция.

• Аутоиммунные нарушения (например, системная красная волчанка).

Конкретный механизм действия на эмоциональное состояние больного этих, в большинстве случаев, хронических состояний неясен. Предположительно можно говорить об общем системном действии в виде общего истощения. Эти заболевания влияют на активность амино-вых систем, которые участвуют в формировании депрессивных состояний.

Злокачественные новообразования могут воздействовать на вещество головного мозга опосредовано, например, влияя на эндокринную систему.

Недостаточность ЦНС, которая, возможно, влияет на развитие депрессивного состояния, может быть структурной и биохимической. Повреждения или функциональная недостаточность крайних отделов лобных долей обычно ассоциируется с формированием депрессивного расстройства. В этом плане наиболее изучены нарушения вследствие перенесенных инсультов, однако внутричерепные злокачественные ново-образования и признаки рассеянного склероза могут проявляться в аналогичных состояниях.

Чаще всего развитие депрессивных состояний связывают с повреждением левой лобной доли. Это повреждение вызывает истощение запасов аминов в ЦНС. Такие аффективные нарушения могут купироваться назначением препаратов, которые потенцируют ней-рональную передачу норадреналина.

Примерами биохимической недостаточности, приводящей к развитию депрессивных состояний, являются болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтока. Эти заболевания, особенно на ранних этапах своего развития, вызывают дезорганизацию системы передачи аминов в ЦНС (при болезни Паркинсона нарушается функционирование как дофаминовой, так и нордреналиновой систем, а при болезнини 1ен-тингтона — только дофаминовой). Антидепрессанты и электросудорожная терапия могут потенцировать механизм центральной нейро-трансмиссии и соответственно редуцировать вторичные депрессивные расстройства при болезни Паркинсона. Указанные способы лечения депрессивных расстройств при этих заболеваниях достаточно эффективны и безопасны в том случае, если соматическое состояние больного и особенности других медикаментозных назначений позволяют их применять.

Сопутствующие психические расстройства

К сопутствующим психическим расстройствам можно отнести шшоаффективное расстройство и бредовые униполярные расстройства, при которых требуется назначение комбинированной терапии (например, антипсихотические препараты плюс антидепрессанты или препараты стабилизаторы настроения). Определенные смешанные состояния при биполярном расстройстве резистентны к монотерапии антидепрессантами и требуют назначения препаратов лития. Депрессивные больные с сопутствующими паническими расстройствами плохо переносят назначения гетероциклических и серотонинергических антидепрессантов, в особенности в течение первых нескольких недель, ввиду стимулирующего действия. Сопутствующие личностные расстройства также могут усложнять процесс лечения депрессивного состояния.

Сопутствующие социально-психологические факторы

Существенные отрицательные социально-психологические агрессоры неопределенного характера могут приводить к затяжному течению депрессивных состояний, несмотря на проводимое адекватное медикаментозное лечение. При этом рекомендуется дополнительно проводить интерперсональную или когнитивную психотерапию.

Расстройства, вызванные применением лекарственных препаратов

Различные лекарственные препараты могут вызывать состояния, напоминающие депрессивное расстройство. У некоторых препаратов такие состояния являются следствием их непо-средственного действия. Так, определенные антигипертензивные средства действуют как антагонисты центральных нейротрансмит-терных систем биогенных аминов. К ним относятся:

• Резерпин.

• α-метилдопа.

Это явление служит одним из подтверждений теории происхождения депрессии как следствия нарушения в системе биогенных аминов. Интересным является тот факт, что формирование депрессивного состояния у некоторых больных, принимающих резерпин, коррелирует с указаниями в семейном анамнезе на депрессивные расстройства. Это может свидетельствовать о возможных конституциональных предпосылках для клинического проявления определенных биохимических свойств подобных лекарственных препаратов. Можно также предположить вероятность развития депрессии и при употреблении других лекарственных препаратов. Имеются сообщения о развитии депрессивных состояний у больных, принимавших клонидин, пропранолол, антагонисты кальция и т.д. В настоящее время трудно говорить о том, является ли это совпадением или существует причинная связь между фармакологическим действием определенных веществ и развитием депрессии.

Другие вещества могут вызывать депрессивные расстройства при условии их длительного или неоднократного применения. Это относится в первую очередь к психостимули-рующим и седативно-снотворным средствам, которые могут вызывать зависимость. В этих случаях также может иметь патофизиологическое значение антагонизм в отношении биогенных аминов.

Психостимуляторы (например, кокаин, амфетамины) действуют как непрямые агонисты биогенных аминов, вызывая их освобождение и подавляя процесс их обратного захвата. Однако их длительное действие вызывает истощение запасов биогенных аминов аналогично действию резерпина. Состояние, вызванное кокаином, может быть купировано дополнительным приемом больших доз вещества, однако по мере дальнейшего истощения нейротрансмиттерной системы оно становится необратимым, несмотря на увеличение количества принимаемого вещества. Это явление называется эффектом "сжигания" и лежит в основе наркотического действия всех психостимуляторов. Первым шагом в предотвращении злоупотребления этими препаратами является разъяснение особенностей их действия. При далеко зашедших случаях злоупотребления рекомендуется детоксикация с помощью антидепрессантов (например, де-зипрамина), которые потенцируют действие оставшихся биогенных аминов, а также уменьшают психологическую зависимость от наркотика, предотвращая рецидив.

Злоупотребление алкоголем и алкогольная абстиненция являются наиболее частой причиной вторичных депрессивных расстройств, связанных с применением лекарственных и химических веществ. Так же, как и в случае с психостимуляторами, депрессогенное действие алкоголя проявляется при длительном его употреблении, однако отличие заключается в том, что симптоматика появляется вследствие отмены и купируется при возобновлении употребления вещества. Постепенное истощение запасов центральных аминов, в особенности серотонина, является важнейшим патогенетическим фактором в этих ситуациях. Хроническое употребление алкоголя вызывает дезорганизацию центральных ней-ротрансмиттерных систем, аналогичную той, которая лежит в основе первичных депрессивных расстройств, и поэтому проводит к развитию депрессивного состояния, сходного с классическим эпизодом.

Седативно-снотюрные средства (в частности, бензодиазепины) при их отмене на стадии, сформировавшейся наркоманической зависимости, также могут вызвать клинически аналогичные состояния. Но патофизиологические механизмы этого явления неизвестны. Можно предположить существование общих механизмов на основе того, что депрессивное состояние, возникшее в результате употребления одного вещества, может купироваться применением другого. Например, бензодиазепины оказывают положительное действие на депрессивную симп-томатику, вызванную употребление алкоголя.

Другие заболевания

Антидепрессанты могут применяться также при других заболеваниях, в том числе и не связанных с эмоциональными расстройствами (табл. 6.7 и 6.8).

Таблица 6.7.

Показания для назначения антидепрессантов:

другие эмоциональные расстройства

• Деменция при болезни Альцгеймера с сопутствующей депрессивной симптоматикой

• Сосудистая деменция с сопутствующей депрессив ной симптоматикой

• Предменструальное дисфорическое расстройство

• Послеродовая депрессия

• Расстройство адаптации с депрессивной реакцией

• Реакция на тяжелую утрату

Таблица 6.8.

Показания для назначения антидепрессантов:

другие неаффективные психические и соматические расстройства

• Расстройства сна (см. гл. 11 и 12) Бессонница Сомнамбулизм Ночные страхи Ночное апноэ

Нарколепсия (включая каталепсию) Функциональный энурез

• Тревожно-фобические расстройства (см. гл. 11-13) фобические расстройства Паническое расстройство Обсессивно-компульсивное расстройство Генерализованное тревожное расстройство Посттравматическое стрессовое расстройство

• Расстройства приема пищи (см. гл.13) Булимия Анорексия

• Расстройства, связанные с недостаточностью внимания и неуправляемым поведением (см. гл.14)

• Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ

Психические расстройства вследствие употребления кокаина

• Некоторые половые расстройства

• Болевые синдромы Головная боль

Боли в костях как вторичные при метастазировании (см. гл.14)

Болевой синдром (см. гл.13) Хроническая боль

• Желудочно-кишечные расстройства Синдром раздраженного кишечника

• Расстройства урогенитальной системы Энурез

• Расстройства сердечно-сосудистой системы Аритмии

• Другие

• Умеренная иммунная дисфункция

• Некоторые дерматологические заболевания

ЛИТЕРАТУРА

1. Klerman GL, Weissman MM. Increasing rates of depression. JAMA 1989; 261: 2229-2235.

2. Preskorn S, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety and cost ef-fectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52: 23-33.

3. Aronson ТА, Shukla S, Hoff A, Cook B. Proposed delusional depression subtypes: preliminary evidence from a retrospective study of phenomeno-logy and treatment course. J Affect Disord 1988; 14:69-74.

4. Classman AH, Kantor SJ, Schostak M. Depression, delusions and drug response. Am J Psychiatry 1975; 132: 716-719.

5. Chan CH, Janicak PG, Davis JM, Altman E, An-driukaitis S, Hedeker D. Response of psychotic and nonpsychotic depressed patients to tricy-clic antidepressants. J Clin Psychiatry 1987; 48: 197-200.

6. Friedman C, De Mowbray MS, Hamilton V. Imipra-mine (tofranil) in depressive states: a controlled trial with in-patients. J Ment Sci 1961; 107:948-953.

7. Hordern A, Holt NF, Burt CG, Gordon WE Ami-triptyline in depressive states: phenomenology and prognostic considerations. Br J Psychiatry 1963; 109: 815-825.

8. Simpson GM, Lee JH, Cuculic Z, Kellner R. Two dosages of imipramine in hospitalized endogenous and neurotic depressives. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1093- И02.

9. Classman AH, Perel JM, Shostak M, Kantor SJ, Fleiss JL Clinical implications of imipramine plasma levels for depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1977; 34:197-204.

10. Avery D, Winokur G. The efficacy of electrocon-vulsive therapy and antidepressants in depression. Biol Psychiatry 1977; 12: 507-523.

11. Davidson JRT, McLeod MN, Kurland AA, White HL Antidepressant drug therapy in psychotic depression. Br J Psychiatry 1977; 131:493-496.

12. Avery D, Lubrano A. Depression treated with imipramine and ЕСТ: the De Carolis study reconsidered. Am J Psychiatry 1979; 136: 559-562.

13. Charney DS, Nelson JC. Delusional and nondelu-sional unipolar depression: further evidence for distinct subtypes. Am J Psychiatry 1981; 138: 328-333.

14. Brown RP, Frances A, Kocsis JH, Mann JJ. Psychotic vs. nonpsychotic depression: comparison of treatment response. J Nerv Ment Dis 1982; 170: 635-637.

15. Nelson WH, Khan A, Orr WW. Delusional depression, phenomenology, neuroendocrine function and tricyclic antidepressant response. J Affect Disord 1984; 6: 297-306.

16. Howarth BG, Grace MGA. Depression, drugs, and delusions. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:1 145-1147.

17. Kocsis JH, Croughan JL, Katz MM, et al. Severe major depression without psychotic features. Am J Psychiatry 1990; 147:621-624.

18. Spiker DG, Weiss JC, Dealy RS, et al. The pharmacological treatment of delusional depression. Am J Psychiatry 1985; 142:430-436.

19. Anton RF, Burch EA. Amoxapine versus amitripty-line combined with perphenazine in the treatment of psychotic depression. Am J Psychiatry 1990; 147: 1203-1208.

20. Janicak PG, Easton M, Comaty JE, Dowd S, Davis JM. Efficacy of ЕСТ in psychotic and nonpsychotic depression. Convuls Ther 1989; 5: 314-320.

21. Fogelson DL, Bystritsky A, Sussman N. Interrelationships between major depression and the anxiety disorders: clinical relevance. Psychiatr Ann 1988; 18: 158-167.

22. Boulenger JP, Lavallee YS. Mixed anxiety and depression. Diagnostic issues. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 1): 3-8.

22a. Preskorn SH, Fast G. Beyond signs and symptoms: the case against a mixed anxiety and depression category. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 1).

23. Lahmeyer HW. Seasonal affective disorders. Psychiatr Med 1991; 19:105-114.

24. Blehar MC, Rosenthal NE. Seasonal affective disorders and phototherapy: report of a National Institute of Mental Health-Sponsored Workshop. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:469-474.

25. Rosenthal NE, Wehr ТА. Seasonal affective disorders. Psychiatr Ann 1987; 17:670-674.

26. Rosenthal NE, Sack DA, Gillin JC, et al. Seasonal affective disorder: a description of the syndrome and preliminary findings with light therapy. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:72-80.

27. Wehr ТА, Rosenthal NE. Seasonality and affective illness. Am J Psychiatry 1989; 146: 829-839.

28. Rosen LN, Moghadam 12. Patterns of seasonal change in mood and behavior: an example from a study of military wives. Mil Med 1991; 156: 228-230.

Проблема суищидов

Депрессивные расстройства являются одними из наиболее часто встречающихся и наиболее тяжелых психопатологических состояний. Приблизительно каждый десятый американец переносит на протяжении своей жизни депрессивное состояние, а у каждого двадцатого оно по-вторяется. Существуют свидетельства, что при определенном характере семейного наследования женщины страдают депрессивными состояниями в 3-4 раза чаще, а у мужчин чаще развивается алкоголизм [1]. Наиболее тяжелым последствием депрессии является проблема са-моубийств. Депрессивные расстройства яв-ляются одной из серьезнейших проблем здравоохранения, поскольку являются причиной 70% всех совершенных самоубийств (вследствие самоубийств уровень смертности среди больных депрессивными расстройствами составляет 15%).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Суициды занимают девятое место среди основных причин смертности в США, а среди подросткового и юношеского населения — третье место. Приблизительно до 40000-50000 американцев ежегодно кончают жизнь самоубийством. Таким образом, самоубийства в США забирают больше жизней, чем лейкемия и болезни почек, а также тяжело отражается на состоянии родственников, друзей и коллег жертвы самоубийства. Наиболее высок уровень самоубийств среди людей среднего возраста, преимущественно белых, с предшествующими производственными или юридическими проблемами (в свою очередь, являющиеся скорее результатом, а не причиной), наследственными и часто нелеченными психическими заболеваниями.

За последние 30 лет уровень самоубийств, особенно среди молодых людей (18-30 лет), возрос на 150%, что сочетается с параллельным возрастанием частоты депрессивных состояний и злоупотребления психоактивными веществами.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ВОЗМОЖНОСТИ СУИЦИДА

Практические врачи, расспрашивая больного о суицидальных мыслях, часто боятся обидеть больного и чувствуют себя неловко. Больной же часто испытывает чувство благодарности, если врач своими вопросами доброжелательно помогает высказать его переживания. Первыми диагностическими шагами являются распознавание возможных признаков депрессии и выявление психотравмирующих обстоятельств. После этого врач пытается выяснить, ведут ли эти переживания к мыслям о бесцельности жизни. В ответ на это больные часто обсуждают возможность совершения самоубийства. Если этого не происходит, то врач должен расспросить больного о его обыденных делах и повседневной жизни. Если больной описывает свое существование как безнадежное и серое, врач может вернуться к расспросу о суицидальных намерениях. Важность такого внимательного отношения врача к возможности суицидального поступка подтверждается результатами исследований, показывающих, что 70% людей, совершивших самоубийство, обращались к врачу в течение двух предшествующих месяцев [2]. Суицидальное действие чаще всего является следствием излечимого заболевания, и поэтому своевременное выявление таких намерений и адекватное лечение помогут избежать трагедии.

Естественно, что прямой вопрос относительно мыслей о самоубийстве является самым надежным фактором при оценке потенциальной вероятности суицидального поступка. Однако следует учитывать и другие факторы, которые могут способствовать оценке вероятности совершения суицида.

Факторы риска, связанные с психическими расстройствами

Наиболее часто с суицидальным поведением ассоциируются такие основные виды психической патологии, как депрессивное расстройство, биполярное расстройство, шизофрения и злоупотребление психоак-тивными веществами. Наибольшему риску подвержены психически больные, не имеющие семьи и проживающие одни, при этом каких-либо различий по признаку пола нет. Вероятность совершения самоубийства для всей популяции психически больных составляет ΙΟΙ 5%, по сравнению с 1% в общей популяции населения.

Black и др. (1987) при оценке случаев самоубийств среди больных аффективными расстройствами показали, что в 73% случаев этот поступок совершается больными в течение первых нескольких лет от начала заболевания, с наибольшей вероятностью среди женщин, больных униполярной депрессией, и мужчин, страдающих биполярным расстройством [3].

Beck и др. (1990) указали, что ощущение безнадежности у больных типичным депрессивным расстройство являлось наиболее частым симптомом, ассоциирующимся с совершенным суицидом [4]. Это подтверждается также в работе Fawcett и др. (1987), в которой отмечается, что ощущение безнадежности в сочетании с ангедонией, колебания настроения в рамках одного эпизода, сглаживание эмоционального реагирования и бредовые идеи высоко коррелировали с последующим совершением суици-дального поступка [5].

Johnson и др. (1990) показали, что вероятность совершения суицида среди больных не-осложненным паническим расстройством составляет 7% [6]. На основании оценки данных о 18000 больных зрелого возраста они пришли к заключению, что паническое расстройство как самостоятельное заболевание или как сопутствующее связано с риском совершения суицида, сопоставимым с таковым при депрессивном расстройстве.

Проведя анализ тех же первичных данных, Weissman и др. (1989) находят, что 20% больных генерализованным паническим расстройством и 12% — с состояниями пароксизмальной тревоги совершали суицидальные попытки [7]. Эти результаты не связаны ни с сопутствующим депрессивным расстройством, ни со злоупотреблением психоактивными веществами.

При оценке случаев завершенных суицидов психическими больными выясняется, что от одной четверти до половины больных совершали суицидальные попытки в прошлом. Соотношение случаев суицидальных попыток к завершенным самоубийствам составляет 8:1. Отсутствие суицидальных попыток у больного в прошлом при наличии других факторов отнюдь не уменьшает риск совершения суицида, так как завершенные суициды чаще всего являются первой или второй попыткой.

К основным факторам риска совершения суицида психически больными относятся:

• Мужской пол.

• Средний возраст, в отличие от общей популяции населения, где наибольший риск отмечается у людей пожилого возраста.

• Принадлежность к белой расе.

• Депрессивные состояния и шизофрения являются ведущими психическими расстройствами, ассоциирующимися с завершенными суицидами.

• Указания на совершение суицидальной попытки в прошлом (но не многочисленные попытки).

• Отрицательные жизненные события.

• Госпитализация.

• Первые 6-12 месяцев после выписки из стационара (в особенности для женщин).

Факторы риска, связанные с лечением

IВ одном из клинических исследований было 1 показано, что случаи суицидального поведения депрессивных больных, получавших низкие дозировки гетероциклических антидепрессантов (менее чем 75 мг/сут) составили 22% от числа всех больных. Эта цифра значительно уменьшалась при повышении дозировки антидепрессантов (11% - 75-150мг/сут, 1% -150-250 мг/сут, 0,5% - 250 мг/сут) [8]. Эти цифры станут еще более впечатляющими, если учесть, что более высокие дозировки антидепрессантов назначают более тяжелым депрессивным больным.

Эпидемиологические факторы риска

Завершенные суициды характерны для больных зрелого или пожилого возраста, страдающих депрессивным расстройством. Попытки самоубийства совершают чаще больные молодого возраста, страдающие шизофренией или биполярным расстройством. Для суицидальных попыток характерны следующие факторы риска:

• Женский пап.

• Недавние психотравмирующие события в жизни.

• Импульсивность.

• Предыдущие суицидальные попытки.

Смерть в результате самоубийства коррелирует со следующими факторами:

• Мужской пол.

• Психические заболевания.

• Указания на совершенные суициды в семейном анамнезе.

Смерть в результате самоубийства у больных моложе 30 лет коррелирует со следующими факторами:

• Мужчины, белые и американские индейцы.

• Депрессия и другие аффективные расстройства.

• Токсикомания.

• Расстройства потребления пищи.

• Предыдущие суицидальные попытки (не более пяти).

• Социальное подражание (возможно, наиболее важный фактор для американских индейцев).

• Указания на совершенные суициды в семейном анамнезе.

Факторы риска, связанные с анамнезом

Как уже указывалось, большинство завершенных суицйдов совершается больными с первой или со второй попытки. Поэтому отсутствие указаний в анамнезе на суицидальные попытки отнюдь не снижает вероятность суицида. Более того, это обстоятельство указывает на значительный риск подобного результата у больных среднего и пожилого возраста в состоянии первичного депрессивного эпизода, в особенности при наличии других вышеназванных факторов риска.

Больные с указаниями в анамнезе на многочисленные суицидальные попытки не составляют такую уж значительную часть от числа людей, погибающих в результате суицида. К этой категории больных чаще всего относятся молодые люди с характерологическими нарушениями.

Факторы риска, связанные с соматическими заболеваниями

У большинства соматически больных, совершающих самоубийство, в клинической картине болезни присутствуют признаки сопутствующего излечимого депрессивного расстройства (даже у тех, кто находится в терминальной стадии неизлечимого соматического заболева-ния). Больные с тяжелыми респираторными заболеваниями в три раза чаще, чем другие соматические больные, совершают суицидальные попытки. Суицидальный риску больных, находящихся на гемодиализе или страдающих ра-ковым заболеванием, значительно выше, чем в общей популяции населения.

Факторы риска, связанные с употреблением психоактивных веществ

Давно установлена связь между суици-дальным поведением и злоупотреблением алкоголем, что подтверждается наличием признаков интоксикации у каждой пятой жертвы самоубийства.

Алкоголь снимает определенные поведенческие ограничения, являясь как бы провоцирующим суицидальное поведение фактором. Алкоголь также вызывает определенные биохимические изменения, подобные тем, которые происходят при некоторых видах депрессивных расстройств. Таким образом, алкоголь может способствовать усилению тех патофизиологических процессов, которые связаны с раз-витием депрессивных состояний, что в конечномJ счете и приводит к тяжелому суицидальному поведению.

Roy и др. (1990) изучали 300 больных ал-коголизмом, из которых 20% совершили суицидальные попытки [9]. Отличительными показателями у больных алкоголизмом, совершивших суицидальные попытки, были:

• Больные женщины молодого возраста.

• Невысокий социально-экономический статус.

• Более интенсивное потребление алкогольных напитков.

• Появление социальных проблем (связанных с алкоголем) в более раннем возрасте.

• Сопутствующая психическая патология на протяжении всей жизни больного, включая:

• Депрессивное расстройство.

• Панические расстройства.

• Фобические расстройства.

• Состояния генерализованной тревоги.

• Расстройство личности асоциального круга.

• Злоупотребление психоактивными веществами.

• Алкоголизм у родственников в двух ближайших поколениях.

Вероятность совершения суицида среди больных алкоголизмом составляет по данным Murphy и Wetzel (1990) 2-3,4%, что значительно отличается от ранее существовавших оценок в 11-15% [10]. Но и эти уточненные данные в 2,5 раза выше, чем в общей популяции населения. Хотя, возможно, что такое увеличение связано с заболеваниями другого круга (например, биполярное расстройство).

Связь между суицидальным поведением и другими видами токсикоманий проявляется в таких показателях, как хроническое употребление наркотических веществ, ранний возраст начала их употребления, указания в анамнезе на передозировку наркотических веществ и расстройства поведения в детском возрасте, психические заболевания (депрессивные расстройства, алкоголизм) в семейном анамнезе. Практический врач должен всегда иметь в виду, что больной, имеющий наркоманические тенденции, склонен к импульсивному по-ведению, что представляет опасность как для него самого, так и для окружающих.

Биологические факторы риска

В настоящее время установлена определенная корреляция между некоторыми биологическими показателями и суицидальным поведением. К таким показателям относятся:

• Снижение концентрации серотонина и продуктов его обмена в веществе головного мозга и спиномозговой жидкости.

• Увеличение числа серотониновых рецепторов (в частности, 5-НТ2 в области неокортекса и в тромбоцитах) в сочетании со сниженной активностью пресинаптического серотонина.

• Увеличение числа 5-НТ2А рецепторов в тромбоцитах у больных, совершивших суицидальную попытку вне зависимости от нозологической принадлежности его состояния.

Клиническое значение этих данных заключается в установлении связи между нарушениями в системе серотонина в ЦНС и аутоагрессивным поведением. Эти дант ные вызвали интерес к разработке специфических препаратов, влияющих на активность серотонина, которые вне зависимости от клинического состояния больного могут купировать проявления импульсивности, агрессивности и суицидального поведения. Было бы желательно проводить целенаправленные исследования эффективности препаратов, воздействующих на активность серотонина (литий, флуоксетин, сертралин, пароксетин и кломипрамин) у суи-цидальных больных как при депрессии, так и в других состояниях.

СМЕРТНОСТЬ В РЕЗУЛЬТАТЕ ДРУГИХ ПРИЧИН

Смертность при депрессивных расстройствах может быть связана не только с суицидальными поступками. Снижение концентрации и внимания у депрессивных больных ведет к тому, что они чаще становятся жертвами аварий и несчастных случаев. К этому также приводит чрезмерное употребление такими больными с целью самолечения различных седативных препаратов и алкоголя. Психотические депрессивные больные могут вести себя иррационально, подвергая тем самым себя опасности. Такие больные могут погибать от недоедания, хотя в настоящее время это встречается редко.

Депрессивные расстройства могут приводить к росту вторичной заболеваемости. Речь идет о различных травматических состояниях и болезнях, связанных с суицидальным поведением, употреблением психоактивных веществ или недоеданием. Также в связи с апатией, пониженной самооценкой и чувством собственной виновности депрессивные больные редко обращаются за помощью к врачам по поводу интеркур-рентных заболеваний. И, наконец, проявления депрессии существенно нарушают социально-психологическое функционирование больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Winokur G. The development and validity of familial subtypes in primary unipolar depression. Pharmacopsychiatry 1982; 15:142-145.

2. Robins E. The final months. New York: Oxford University Press, 1981.

3. Black DW, Winokur G, Nasrallah A. Suicide in subtypes of major affective disorder: a comparison

with general population suicide mortality. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:878-880.

4. Beck AT, Brown G, Berchick RJ, Stewart BL, Steer RA. Relationship between hopelessness and ultimate suicide: a replication with psychiatric out-patients. Am J Psychiatry 1990; 147: 190-195.

5. Fawcett J, Scheftner W, Clark D, Hedeker D, Gib-bons R, Coryell W. Clinical predictors of suicide in patients with major affective disorders: a controlled prospective study. Am J Psychiatry 1987; 144: 35-40.

6. Johnson], Weissman MM, Klerman GL. Panic disorder, comorbidity, and suicide attempts. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 805-808.

7. Weissman MM, Klerman GL, Markowitz JS, Ouel-lette R. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. N Engl J Med 1989; 321: 1209-1214.

8. Keller MB, Klerman GL, Lavori PW, Fawcett JA, Coryell W, Endicott J. Treatment received by depressed patients. JAMA 1982; 248:1848-1855.

9. Roy A, Lamparski D, Dejong J, Moore V, Linnoila M. Characteristics of alcoholics who attempt suicide. Am J Psychiatry 1990; 147: 761-765.

10. Murphy GE, Wetzel RD. The lifetime risk of suicide in alcoholism. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 383-392.

11. Pandey GN, Pandey SC, Dwivedi Y, Sharma RP, Janicak PG, Davis JM. Platelet serotonin-2A receptors: a potential biological marker for suicidal behavior. Am J Psychiatry 1995; 156: 850-855.

Социально-экономические потери, связанные с депрессией

В ряде работ были приведены результаты подсчетов социально-экономических потерь, связанных с депрессией: затрат на здравоохранение, снижение продуктивности, профессионального травматизма, пропуск рабочих дней, снижение качества продукции из-за расстройства внимания и концентрации. В одной из работ отмечалось, что 3000 больных депрессивным расстройством были отнесены к категории больных с очень плохим состоянием здоровья и высокой обращаемостью в учреждения здравоохранения, они имели в пять раз больше дней нетрудоспособности, чем в общей популяции за аналогичный период [1]. В другой работе было показано, что степень нетрудоспособности в результате депрессии была одинаковой или тяжелее, чем при таких хронических соматических заболеваниях, как гипертоническая болезнь, диабет, артрит [2].

Экономические потери общества, под-считанные на основании этих данных, со-ставили 45 млрд долларов ежегодно [3]. Даже эти цифры не в полной мере отражают экономические потери общества, следует учитывать еще утрату рабочих мест, прекращение профессионального роста и получения образования, снижение семейного функционирования. Данные 15-летнего катамнестического наблюдения свидетельствуют, что у 80% нелеченных депрессивных больных длительное время сохраняется низкий уровень социального функционирования [4].

ЛИТЕРАТУРА

1. Broadhead WE, Blazer DG, George LK, Tse CK. Depression, disability days, and days lost from work in a prospective epidemiclogic survey. JAMA 1990; 264: 2524-2528.

2. Wells KB, Stewart A, Hays RD, et al. The functioning and well-being of depressed patients. JAMA 1989; 262: 914-919.

3. Hirschfield RMA, Keller MD, Panico S, et al. The National Depressive and Manic Depressive Association consensus statement on the undertreatment of depression. JAMA 1997; 277: 333-340.

4. Kiloh LG, Andrews G, Neilson M. The long-term outcome of depressive illness. Br J Psychiatry 1988; 153; 752-757.

Историческая справка

В течение последнего десятилетия интерес к антидепрессивным препаратам поддерживался постоянной целенаправленой, продуманной разработкой новых препаратов этого класса. За это время на рынке в США появилось семь новых препаратов: бупропион (Велбутрин), флуо-ксетин (Прозак), сертралин (Золофт), пароксе-тин (Паксил), венлафаксин (Эффексор), нефа-зодон (Серзон) и миртазапин (Ремерон). Также к ним можно отнести флувоксамин (Лувокс), одобренный в первую очередь для лечения об-сессивно-фобических расстройств, а не депрес-сивных состояний. Широкий спектр анти-депрессантов предоставляет огромные возможности для практических врачей, но одновременно усложняет поставленную перед ними задачу. Преимуществом является возможность выбора препарата, более точно соответствующего состоянию больного, а сложность заключается в необходимости оценки большего количества информации при назначении конкретного препарата [1]. В табл. 7.1. приводятся основные факторы, которые должен учитывать врач при назначении антидепрессантов.

Вероятность возникновения выраженных депрессивных расстройств в общей популяции населения составляет 3-8%. Появление в 50-х годах ингибиторов моноаимноксидазы (ИМАО) и трициклических антидепрессантов (ТЦА) ре-волюционизировало терапевтические подходы в области аффективной патологии. Это дало возможность лечить тяжелые депрессивные состояния относительно безопасным и эффективным способом. А, с другой стороны, понимание механизма действия этих препаратов, позволило вплотную подойти к разгадке патофизиологии депрессивного расстройства. В свою очередь, лучшее понимание механизмов формирования этого клинического состояния дает возможность для разработки более совершенных, специфичных и безопасных лекарств.

Антидепрессивные свойства обеих групп препаратов (ИМАО и ТЦА) были открыты случайно. Первым психотропным препаратом, который создавался целенаправленно, стал имипрамин, однако его создавали как потенциальный антипсихотик, но при испытании (Dr. Kuhn, 1958) оказалось, что он эффективен только в отношении депрессивной симптоматики у больных шизофренией [2]. Это и обусловило его применение как антидепрессанта. Ипрониазид разрабатывался как противотуберкулезный препарат, но обнаруженный побоч-ный эффект в виде эйфории заставил Gerge Crane провести его клинические испытания при депрессивных состояниях [З]. Эти и последующие исследования, выполненные Nathan Kline, подтвердили целесообразность применения ипрониазида для лечения больных депрессивными состояниями [4].

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе антидепрессанта

Безопасность

Эффективность

Стоимость

Простота назначения

Переносимость

Терапевтический индекс

Коэффициент переносимости

Безопасность при длительном лечении

Переносимость при длительном лечении

фармакодинамическое взаимодействие

фармакокинетическое взаимодействие

Общая эффективность

Экономическая эффективность

Индивидуальные особенности терапевтической эффективности

Скорость появления терапевтического эффекта

Эффективность при поддерживающем лечении

Эффективность при профилактическом лечении

Простота в определении оптимальной дозировки

Необходимость постепенного наращивания дозировки

Необходимость дробного назначения препарата в течение дня

Необходимость осуществления лекарственного мониторинга

Параллельно развертыванию клинических исследований проводились и фундаментальные фармакологические работы. В них отмечалось, что резерпин и α-метилдопа, применяемые для лечения больных гипертонией, вызывают признаки депрессивного состояния ([5-11]; Bunney WE Jr, и др., неизданные данные). Данные о том, что ИМАО и ТЦА антидепрессанты вызывают функциональное усиление активности норад-реналина, а резерпин — ее понижение, позволили Schildkraut (1965) и Bunney и Davis (1965) независимо друг от друга сформулировать но-радреналиновую гипотезу депрессии [12, 13]. Подобные же рассуждения легли в основу серо-тониновой теории [14,15].

Эффективность этих двух классов антидепрессивных препаратов послужила основанием для создания моделей тестов на животных для скрининга возможного терапевтического эффекта будущих поколений антидепрессантов. К таким моделям относились dona-тест [16-18], тест приобретенной беспомощности [19-23]. Назначение антидепрессантов животным (грызунам) приводило к тому, что испытуемые животные в стандартной моделируемой ситуации вели себя активно более продолжительное время. Предполагалось, что норадреналин и серо-тонин являлись основными нейротрансмитте-рами, участвующими в формировании этих поведенческих моделей.

Поскольку терапевтический эффект антидепрессантов связывают с их способностью блокировать обратный захват норадреналина и серотонина, был проведен поиск потенциальных антидепрессантов среди химических соединений, обладающих свойством блокирования обратного захвата нейротрансмиттеров. Это позволило разработать новые препараты, которые могут избирательно блокировать захват норадреналина, или серотонина, или обоих медиаторов одновременно.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH Janicak PG, Davis JM, Ayd FA. Advances in the pharmacotherapy of depressive disorders. In.• Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmaco-therapy update. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995; 1(2).

2. Kuhn R. The treatment of depressive states with G-22355 (iniipramine hydrochloride). Am J Psychiatry 1958; 115:459-464.

3. Crane GE. Iproniazid (Marsilid) phosphate, a therapeutic agent for mental disorders and debilitating disease. Psychiatry Res Rep 1957; 8: 142-152.

4. Kline NS. Clinical experience with iproniazid (Mar-silid). J Clin Exp Psychopath 1958; 19 (Suppl 1): 72-78.

5. Ayd FJ Jr. Drug-induced depression — fact or fallacy. NY J Med 1958; 58: 354-356.

6. Faucett RL, Litin EM, Achor RW Neuro-pharma-cologic action of rauwolfia compounds and its psychodynamic implications. Arch Neurol Psychi-atr 1957; 77: 513-518.

7. Jensen K. Depression in patients treated with re-serpine for arterial hypertension. Acta Psychiatr Neurol Scand 1959; 34: 195-204.

8. Lemieux G, Davignon A, Genest J. Depressive states during rauwolfia therapy for arterial hypertension. Can Med Assoc J 1956; 74: 522-526.

9. Dollerey CT, Harington M. Methyldopa in hypertension: clinical and pharmacological studies. Lancet 1962; i: 759-763.

10. Smirk H. Hypotensive action of methyildopa. Br Med J 1963; 7:146-155.

11. Sourkes TW. The action of α-methyldopa in the brain. Br Med Bull 1965; 21: 66-69.

12. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evi-dence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

13. Bunney WE Jr, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.

14. Coppen A, Prange AJ, Hill C, Whybrow PC, Nogu-era R. Abnormalities of indolamines in affective disorders. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:474-478.

15. Lapin IP, Oxenkrug GF. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 1: 132-136.

16. Everett GM. The dopa response potentiation test and its use in screening for antidepressant drugs. In: Garattini S, Dukes MNG, eds. Antidepressant drugs. Amsterdam: Excerpta Medica, 1967.

17. Sulser F, Bickel MH, Brodie BB. The action of des-methylimipramine in counteracting sedation and cholinergic effects of reserpine-like drugs. J Phar-macol Exp Ther 1964; 144: 321-330.

18. Sulser F, Owens ML, Dingell JV. In vivo modification of biochemical effects of reserpine by desi-pramine in the hypothala-mus of the rat [Ab-stract]. Pharmacologist 1967; 9: 213.

19. Seligman ME, Maier SF. Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol 1967; 74:1-9.

20. Overmier JB, Seligman МЕР. Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance learning. J Comp Physiol Psychol 1967; 63: 23-33.

21. Seligman ME. Learned helplessness. Ann Rev Med 1972; 23:407-412.

22. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, et al. Behavioral despair in rats. A new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol 1979; 47: 379-391.

23. Porsolt RD. Behavioral despair. In: Enna SJ, Ma-lik JB, Richelson E, eds. Antidepressants: neuro-chemical, behavioral, and clinical perspectives. New York: Raven Press, 1981.

Механизм действия

В течение последнего десятилетия процесс разработки новых психотропных лекарственных препаратов не зависит от случайный открытий. В настоящее время он предполагает активный выбор интересуемого молекулярного комплекса в ЦНС с последующей разработкой нового вещества, которое стереоспецифически взаимодействует только с этим комплексом-мишенью [1]. Выбор мишени в этом процессе последовательной разработки лекарства основан на имеющемся знании или гипотетическом предположении о патофизиологическом механизме развития определенных расстройств. Примерами этих специфических механизмов являются:

• Активный захват нейронами нейротранс-миттеров.

• Различные подтипы рецепторов, соответствующие определенным нейтрансмиттерам.

• Структурные единицы ионных канальцев.

Для стереоспецифического воздействия на один из этих механизмов разрабатывается новый молекулярный комплекс. Одновременно структура этого молекулярного комплекса переделывается таким образом, чтобы он не мог взаимодействовать с другими рецепторами, действие которых связано с нежелательными эффектами (например, холинергические рецепторы). После этого потенциальное лекарственной вещество проходит клинические испытания, результаты которых являются основанием для последующей регистрации. Такая схема разработки новых лекарств стала возможной в психиатрии благодаря накопленным знаниям о центральных и периферических механизмах действия уже существующих психотропных препаратов.

Для того чтобы проиллюстрировать вышесказанное, мы помещаем в табл. 7.2 список лекарств, которые необходимы для воспроизведения того действия, котрое оказывает третичный амин ТЦА — амитриптилин. Дело в том, что при назначении амитриптилина больной наряду с ожидаемым антидепрессивным эффектом испытывает большое количество нежелательных побочных действий.

При некоторых обстоятельствах лекарство, оказывающее действие на несколько мишеней одновременно, может быть предпочтительней для получения желаемых результатов, таких как более широкое терапевтическое действие (например, широкий спектр действия при таких гетерогенных состояниях, как депрессивное расстройство), большая потенция, более быстрое достижение желаемого эффекта, лучшая переносимость.

При разработке новых лекарственных препаратов существует четыре основные цели:

• Расширение терапевтического индекса препарата.

• Повышение переносимости.

• Сохранение или улучшение их эффективности.

• Сокращение возможного количества фармакодинамических и фармакокинетических лекарственных взаимодействий.

Новые препараты, в свою очередь, являются инструментом для дальнейшего совершенствования наших знаний о тех патофизиологических механизмах, которые лежат в основе достижения перечисленных целей. Так, наши представления о биологических механизмах аффективных расстройств сформировались на основе результатов клинических испытаний лекарств и вызванных этими препаратами из-менений поведения животных в лабораторных условиях [2]. Существующие сегодня теории можно разделить на следующие категории:

• Нейромедиатор — рецептор.

• Мембрана и катион.

• Нейрофизиологические.

• Биологические ритмы.

• Нейроэндокринные.

• Иммунологические.

• Генетические.

Мы хотели бы подчеркнуть, что эти теории нельзя назвать взаимоисключающими. Так, генетически обусловленный дефект клеточной мембраны может вызвать нарушение регуляции взаимодействия нейромедиатора с рецептором. Это в свою очередь может влиять на систему вторичных мессенджеров в необходимых нам нейронах, что влечет за собой изменение биологической ритмики в виде нарушения функ-циональной активности нейроэндокринной системы.

НЕЙРОМЕДИАТОР И СВЯЗАННЫЕ С ЭТИМ ГИПОТЕЗЫ

Моноаминовые теории депрессий

Катехоламиновая теория

Эта гипотеза, впервые выдвинутая в средине 60-х годов, была связана с представлениями о снижении активности катехоламинов (например, норадреналина) в ЦНС [56, 57]. В противопо-ложность этому при мании предполагалось от-носительное повышение их активности.

Восходящий норадренергический проводящий путь берет начало в локус церелеус (анатомическое образование состоящее из 5000 нейронов, в которых содержится до 85-90% запаса норадреналина в ЦНС) и проецируется в сле-дующие отделы головного мозга:

• Птпокамп.

• Кору больших полушарий.

• Миндалевидное тело.

• Центры нижних отделов ствола мозга, которые управляют деятельностью симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Считалось, что терапевтическое действие антидепрессантов связано с действием именно на эту систему. Гетероциклические антидепрессанты (ЩА) и ИМАО разными способами вызывают повышение активности норадреналина. ЩА блокируют механизм обратного захвата нейротрасмиттера. Это подавление захвата происходит с момента начала лечения и сохраняется при длительном лечении. Однако клинический эффект этого действия возникает только через некоторое время. ИМАО влияют на энзимы, участвующие в процессе дезаминиро-вания. Результат в обоих случаях заключается в повышении концентрации норадреналина. В первых экспериментальных работах на базе этой гипотезы проводилось измерение уровня концентрации основного(ых) метаболита(ов) норадреналина (например, З-метокси-4-гидро-ксифенилацетиловая кислота) в цереброспинальной жидкости, плазме крови и моче. Целью данных работ было описание биологических механизмов аффективных расстройств, обнаружение биологических маркеров как диагностических показателей и предикторов терапевтической реакции. Эти многообещающие планы не были выполнены в связи с методологическими сложностями при проведении измерений (невозможность учета переферического и центрального происхождения метаболита) и полученными противоречивыми результатами. Результаты большинства исследований показали, что уровень концентрации метаболита в спи-номозговой жидкости одинаковый у здоровых людей и у больных депрессивным расстройством. Возможно, это связано с тем, что уровень концентрации метаболита в спиномозговой жидкости не отражает состояние функциональной активности норадреналина в ЦНС.

Разработанный Schildkraut и др. на этой основе количественный показатель депрессии как прогностический инструмент, иллюстрирует наиболее типичное направление этих исследований [3]. Janicak и др. сообщили об отсут-ствии какой-либо прогностической ценности показателей содержания этого метаболита в моче у больных униполярной депрессией на фоне антидепрессивной терапии и тем самым подвели итог усилиям исследователей в этом направлении [4]. Мы считаем, что практическое применение данного метода для получения диагностических и прогностических показателей сомнительно [5].

У животных назначение гетероциклических препаратов или ИМАО на период от нескольких дней до нескольких недель более четко совпадает по времени с достижением максимального клинического эффекта [6-9]. Эти временные рамки соответствуют наиболее полным адаптивным изменениям в виде снижения чувствительности постсинаптических рецепторов, которое в свою очередь ведет к снижению активности аденилатциклазы. В первоначальной гипотезе депрессия считалась следствием уменьшения уровня концентрации или высвобождения норадреналина или снижения чувствительности рецепторов. Гипотеза, согласно которой происходит снижение чувствительности рецепторов (или обратная катехоламиновая гипотеза), возникла после того, как было обнаружено, что при длительном назначении анти-депрессантов в периферических тканях уменьшается количество р2-адренергических рецепторов. Таким образом, депрессия может быть результатом гиперадренергического, а не гипо-адренергического состояния. Эта гипотеза под-тверждалась нейрофизиологическим действием антидепрессантов при их длительном назначении, которое вызывало уменьшение:

• Содержания тирозин гидроксилазы и норад-реналина в веществе головного мозга.

• Чувствительности и плотности постсинапти-ческих β-адренергических рецепторов.

• Уровня основного обмена в норадренерги-ческих нейронах влокус церелеус.

В данном контексте, первоначальная теория может также оказаться верной, поскольку недостаток пресинаптической нейротрансмиссии может компенсаторно вызывать повышение активности постси-наптических рецепторов. А нормализация пресинаптической активности должна вести к снижению активности (так называемой "нормализации") постсинаптических рецепторов.

Кроме того, в веществе головного мозга жертв самоубийств и в тромбоцитах больных депрессивным расстройством обнаружено повышенное число β- и α2-адренергических рецепторов [10]. Это может означать, что при патологическом увеличении активности этих ауторецепторов происходит по механизму отрицательной обратной связи снижение выброса норадреналина. Также Crews и Smith (1978) после терапии дезипрамином в течение трех недель отмечают адаптацию (снижение активности) α2-адренергических рецепторов, что в конечном счете вызывает повышение выделения норадреналина [11].

Все это говорит скорее о снижении, чем о повышении функциональной активности норадреналина в ЦНС (как нейротрансмиттера), поскольку депрессии можно охарактеризовать как состояние повышенной чувствительности катехоламиновых рецепторов, вторичное по отношению к недостатку норадреналина. Подобные рассуждения не противоречат первоначальной гипотезе о снижении функциональной активности норадреналина, согласно которому антидепрессанты вызывают нормализацию уровня чувствительности рецепторов. Siever и Davis (1985) усовершенствовали эту концепцию, предполагая возможность нарушения механизма го-меостатической регуляции одновременно в нескольких нейротрансмиттерных системах, что приводит к состоянию неустойчивости и неправильному биохимическому реагированию [12].

Индоламннная теория

Вторым нейротрансмиттером, имеющим отношение к моноаминовой теории, является серо-тонин (5-НТ) [13]. Более 30 лет назад Bunney и Davis (1965) отметили, что 5-НТ может участвовать в механизме развития депрессии.

Этот нейромедиатор содержится в нескольких проводящих путях, среди которых наиболее важным является путь между ядром шва в среднем мозге и лимбико-септальной зоной (гиппокамп и миндалевидное ядро). У больных депрессивными состояниями, и особенно у суицидальных больных, наблюдаются различные изменения в серотонинергической системе, в том числе:

• Снижение уровня концентрации 5-НТ или его метаболита (5-HIAA), а также уменьшение уровня связывания имипрамина и увеличение числа 5-НТ2 рецепторов в веществе головного мозга (по материалам постмортальных вскры-тий жертв самоубийств) [14].

• Увеличение числа 5-НТ2 рецепторов в тромбоцитах у больных депрессивным расстройством, которые совершали суицидальные попытки [14].

• Снижение уровня концентрации в спиномоз-говой жидкости метаболита 5-HIAA у депрессивных больных, выживших после тяжелой суицидальной попытки [15].

• Уменьшение интенсивности захвата 5-НТъ сочетании с уменьшением количества мест связывания имипрамина в тромбоцитах депрессивных больных [16].

• Ослабление реакции пролактина на в/в введение триптофана (предшественник 5-НТ) у депрессивных больных. Аналогичные результаты были получены с фенфлурамином и т-хлорфенилпиперазином [17].

• Нейтрализация клинической эффективности антидепрессантов Р-хлорофенилаланином, который подавляет синтез серотонина [18,19].

• Уменьшение содержания в плазме крови пред-шественников триптофана приводит к снижению качества ремиссии, вызванной лечением антидепрессантами [20].

• Возможное появление самостоятельного или в комбинации с другими препаратами антидепрессивного эффекта триптофана и 5 -гидрокситриптофана (предшественники серотонина) [21].

• Так же, как в случае изменения регуляции β-адренергических рецепторов, антидепрессанты уменьшение количества 5-НТ рецепторов, но не их способность к связыванию [22].

• Повышение реакции пролактина на тирео-тропин-рилизинг гормон, которая опосреду-ется серотонином при проведении электро-шоковай терапии [23].

• Повышение функциональной активности и способности к связыванию 5-НТ2 рецепторов после применения электрошока (по материалам постмортальных исследований на животных) [24].

Частичные агонисты

В контексте модели рецептор—лиганд становится ясной роль частичных агонисгов. По своей сути эти лиганды являются частичными стимуляторами рецепторов при отсутствии естественных, полных стимуляторов — лигандов. Однако в присутствии естественных лигандов частичные агонисты уменьшают степень стимуляции, так как они конкурируют с полными аго-нистами (например, 5-НТ) в связывании с рецепторами и таким образом выполняют, по сути, функцию антагонистов.

В этом контексте Eison (1990) приводит доводы в пользу общего патологического механизма, лежащего в основе состояния тревоги и депрессии. В поддержку этой позиции он приводит пример азапиронов (буспирон, гепирон, тандоспирон, ипсапирон),.которые модулируют активность серотонина, проявляя свой эффект кай частичные 5-НТ1А агонисты [25]. Он приходит к заключению, что с точки зрения функциональной активности серотонина (повышения или понижения тонуса системы серотонина), эти препараты способны нормализо-вать нейронную передачу, которая повышена при состояниях тревоги и недостаточна при депрессивных состояниях.

Другие нейротрансмиттеры

Другие нейротрансмиттерные системы также играют определенную роль в развитии депрессии, включая γ-аминомаслямую кислоту (ГАМК), опиоиды и в особенности дофамин (ДА).

Дофамнн

Randrup первым высказал представления о роли дофамина в формировании депрессии [26]. В последнее время были получены данные о распределении больных с депрессивными расстройствами на две группы по показателю содержания гомованилиновой кислоты (ГВК) в спиномозговой жидкости. В одной группе больных этот уровень сопоставим с таковым у здоровых, а в другой — существенно снижен [6]. Roy и коллеги (1992) также сообщили о возможном прогностическом значении низкого уровня содержания ГВК в моче у больных депрессивным состоянием, которые совершили суицидальную попытку, по сравнению с теми, кто не проявлял суицидального поведения [27]. В соответствии с более ранними исследованиями Muscat и др. (1992) изучали на животных содержание дофамина при воздействии незначительных, но длительных стрессовых факторов [28,29]. Используя эту модель, они пришли к выводу, что агонисты дофамина (квинпирол, бромокриптин), назначаемые периодически, имели такой же эффект, что и трициклические антидепрессанты. Далее они предположили, что периодическое назначение агонистов дофамина (например, психостимуляторов) может оказаться вполне адекватной антидепрессивной терапией и не сопровождаться повышением толерантности и формированием синдрома отмены. В своем отчете Кариг и Mann (1992) приводят возможные доказательства роли дофамина в развитии депрессивных расстройств [29], включая:

• Низкий уровень ГВК β спиномозговой жидкости у некоторых больных депрессивными расстройствами.

• Повышенная частота депрессивных расстройств при болезни Паркинсона, а также у больных, принимающих препараты, истощающие запасы дофамина или антагонисты дофамина.

• Антидепрессивный эффект препаратов, которые усиливают выделение дофамина.

• Способность различных классов антидепрессантов и электрошока вызывать у животных усиление действия дофамина.

Теории взаимодействия при депрессии

Теория разрешения

Очевидно, что ни одна из теорий, касающаяся какого-то одного нейромедиатора, не объясняет всех существующих данных о депрессии. В результате были разработаны модели, учитывающие взаимодействие двух или более медиаторных систем. Одной из наиболее убедительных стала теория разрешения, которая постулирует, что снижение активности се-ротонина в ЦНС делает возможным развитие депрессивной или маниакальной фазы [30]. Само по себе это не является достаточным условием для возникновения эмоциональных нарушений, и только в сочетании с изменениями в функциональной активности норадреналина формируется та или иная фаза аффективного расстройства (понижение уровня серотонина и снижение активности норадреналина лежат в основе депрессивного расстройства, снижение уровня серотонина и повышение уровня норад-реналина определяют возникновение маниакального состояния). Эта гипотеза подтверждается следующими данными исследований, проведенных на лабораторных животных:

• Недостаток 5,6-дигидрокситриптамин (5,6, ДГТ) в ядрах серотонинергических нейронов ослабляет процесс подавления способности к связыванию β-норадренергических рецепторов, вызываемой действием трициклических антидепрессантов [31, 32].

• Недостаточность 6-гидроксидофамина, приводящая к повреждению серотониновых нейронов в дорсальных и вентральных узлах и в локус церелеус, а также блокаде усиления локомоторных реакций на квипазин после не-скольких электрошоков.

Теория адренергически — холинергического равновесия

В другой теории взаимодействия обосно-вывается дисбаланс между холинергиче-ской и норадренергическими системами

[33]. Проводящие пути центральной холинеги-ческой системы исходят в основном из базаль-ных ядер. Относительное увеличение активности этой системы по сравнению с активностью центральной норадренергической системы может играть существенную роль в формировании депрессии, тогда как относительное уменьшение активности этой же системы может вести к формированию маниакального состояния. Некоторые вещества с холиномиметическими свойствами (например, предшественники аце-тилхолина, холинергические агонисты, ингибиторы холинэстеразы) могут иметь клинически положительный эффект при лечении мании (см. разд. "Альтернативные схемы лечения" гл. 10). Нарушения холинергической активности может лежать в основе расстройства сна, возникающем при депрессивных состояниях. При назначении электросудорожной терапии наблюдаются следующие явления, которые со-гласуются с этой теорией:

• Уменьшение уровня содержания ацетилхо-лина в веществе головного мозга.

• Повышение активности холинацетилтранс-феразы, фермента, играющего наиболее важную роль в разложении ацетилхолина.

• Вызывает высвобождение ацетилхолина в спиномозговую жидкость.

• После серии сеансов формирует характерную картину на электроэнцефалограмме с замедлением ритмики, что чаще всего является следствием холинергического действия.

Теория нескольких измерений

Сторонники этой гипотезы описывают три вида нейрохимических нарушений:

• Причинные.

• Феноменологические.

• Эпифеноменологические (возможно, положительные маркеры состояния).

Так же, как и другие авторы до них, Emrich и соавторы предполагают, что чисто нейрохимические нарушения не объясняют все много-численные несоответствия и противоречия в результатах исследований с применением различных стабилизаторов настроения [34]. Они высказываются в пользу неустойчивости нескольких нейромедиаторных систем в различных областях мозга.

Они утверждают, что три препарата—стабилизатора настроения (литий, вальпроат, кар-бамазепин) могут оказывать свое действие в двух разных зонах головного мозга, ответственных за эмоциональную регуляцию (одна отвечает за формирование депрессии, другая — мании). Нарушения в этих зонах могут быть связаны с различными нейромедиаторными системами. При этом стабилизатор настроения может действовать на обе зоны, а однонаправ-ленные препараты (например, гетероциклические антидепрессанты) только на одну из зон.

Теория нарушения системы вторичных мессенджеров

Основой рецептора являются гликопротеиды, вкрапленные в двойной слой липидов в клеточной мембране. Они способны обнаруживать минимальные количества определенных лиган-дов (нейротрансмиттеров, гормонов и т.п.). Такое взаимодействие между рецептором и лиган-дом происходит в рамках системы клеточной трансдукции (энзимы, ионные канальцы), которая управляет различными внутриклеточными процессами.

Исследования внутриклеточной системы передачи информации показали, что ее нарушение, связанное с мембранным рецептором и нейротрансмиттером (системой первичных мессенджеров), может являться патогенетически важным в раз-витии эмоциональных расстройств [35].

В связи с этим было высказано предположение, что аффективные нарушения являются результатом взаимных помех между основными системами внутриклеточного преобразования информации (аденилат-циклазой и системой С фосфолипазы). Так, депрессия может быть следствием снижения функционирования циклических монофосфатов, опосредующих клеточную реакцию, при одновременном доминировании (абсолютном или относительном) системы преобразования информации с помощью иноситол трифосфат-диациглицерола. Обратное соотношение может быть связано с развитием мании.

ТЕОРИЯ ВЗАМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ И КАТИОНОВ

Некоторые функции клеточной мембраны (мембранный потенциал, транспорт моноаминов и обратный захват) частично зависят от механизма переноса катионов. Существует предположение о генетическом нарушении одного из звеньев этого механизма, которое ведет к дис-функции клеточной мембраны, являющейся предпосылкой развития аффективного расстройства. Так, у больных с биполярным расстройством обнаруживается определенное более высокое соотношение между внутриклеточным и внешним содержанием лития, чем у здоровых людей [36,37]. Эти данные позволяют говорить о роли лития в патогенезе и терапии аффективных расстройств,

ТЕОРИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ

Halberg (1968) сформулировал понятие дисин-хронизации циркадных ритмов при депрессии, в то время как Goodwill (1982) обнаружил ускорение ритмики у больных, страдающих депрессивными расстройствами, a Schulz и Lund (1985) — снижение амплитуды в этих фазах [38-40]. Примечательным является способность антидепрессантов менять эту ритмику, вероятно, путем связывания с рецепторами супрахи-азматических ядер [41].

Соответствующим примером этому могут служить нарушения режима сна и бодрствования у больных депрессивными расстройствами. Сюда входят компоненты, как не связанные с фазой быстрого движения глаз, включая:

• Уменьшение общего времени сна.

• Увеличение периода засыпания.

• Снижение порога пробуждения.

• Увеличение периода бодрствования.

• Раннее утреннее пробуждение и бессонница, так и связанные с фазой быстрого движения глаз:

• Сокращение времени перехода к фазе быстрого движения глаз.

• Увеличение в процессе сна частоты появления фаз быстрого движения глаз.

• Перераспределение частоты этих фаз с увеличением в утренние часы.

Наличие у больного трех последних компонентов свидетельствует о состоянии перевозбуждения [31].

Представления о биологической основе сезонных аффективных расстройств и терапевтического действия фототерапии также относятся к этой группе теорий. Например, Skewerer и коллеги сообщили, что уровень концентрации норадреналина в плазме крови и степень выраженности депрессивной симптоматики при сезонных аффективных расстройствах находятся в обратно пропорциональной зависимости [42]. Depue и др. в своем исследовании возможной роли дофамина в патогенезе сезонного аффективного расстройства отмечают, что изначальный уровень пролактина не меняется в зависимости от времени года или успешно проведенного светолечения [43]. Этот уровень был значительно ниже в основной группе, чем в контрольной, следовательно, он может служить отличительным маркером сезонного аф-фективного расстройства.

Эти результаты не исключают возможной роли серотонинергической системы, которая может также влиять на уровень пролактина. Имеются указания на антидепрессивный эффект таких веществ, как L-триптофан и rf-фен-флурамин—непрямых агонистов серотонина [44]. Jacobsen сообщил об эйфорической, стимулирующей реакции на введение агониста серотонина тСРР у 10 больных сезонным аффективным расстройством [45]. В заключение Lacoste и Wirz-Justice описали сезонные колебания уровня серотонина у здоровых людей (зимой этот уровень существенно ниже, чем летом) [46].

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ТЕОРИИ

С депрессией связывают гиперсекрецию кор-тизола, ослабление реакции гормона роста и пролактина, ослабление реакции тиреотропин-стимулирующего гормона, снижение секреции лютеинизирующего гормона и нарушения в ак-тивности β-эндорфина, вазопрессина и кальци-тонина.

Как подытожили Gold и др. (1988), острые психические и физиологические изменения при общем адаптационном синдроме почти полностью идентичны нарушениям при депрессивном расстройстве [47]. Они высказали предположение, что депрессию можно трактовать как вышедшую из-под обычного контроля острую генерализованную стрессовую реакцию. Далее, они ссылаются на нарушение активности глюкокортикоидов, которой обычно противодействуют нейроны, продуцирующие адрено-кортикотропный рилизинг гормон, а также нейроны локус церелеус, входящие в норадре-нергическую систему и дополнительно опо-средующие иммуносупрессию. Эта активность обычно противостоит чрезмерному или продолжительному проявлению стрессовой реакции.

Расстройство циркадного ритма корти-зола связывают с дисрегуляцией по оси гипо-талямус—гипофиз—надпочечники. Депрессия ассоциируется с утратой механизма обратной связи в регуляции секреции кортизола, что приводит к формированию высокого уровня кортизола. Тест дексаметозоновой супрессии демонстрирует связь между депрессивным расстройством и секрецией кортизола. Приблизительно у 50% больных депрессивным расстройством отсутствует реакция подавления кортизола. Более того, сохранение этого феномена, несмотря на клиническое улучшение состояния больного, свидетельствует о высоком риске обострения заболевания или вероятности суицидальной попытки [48,49].

Нарушение регуляции по оси гипоталамус— гипофиз—надпочечники вызывает снижение тиреоидной функции. Вероятно, существование связи между нарушением реакции тиреотроп-ного гормона на тиреотропин-рилизинг гормон и депрессивной симптоматикой. У больных униполярным расстройством эта реакция ослаблена, а у депрессивных больных, страдающих биполярным расстройством, — повышенная (см. также гл. 1).

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Согласно существующим гипотезам, депрессия может изменять состояние иммунной системы или нераспознанный инфекционных процесс может вызывать эмоциональные расстройства. Bartrop и др. (1977) и Schleifer и др. (1983) со-общали об ослаблении иммунной системы после периода тяжелых личных переживаний [50,51].

Schleifer и др. (1989) обнаружили существенные, связанные с возрастом, иммунологи-ческие различия при сравнении 91 депрессивного больного с униполярным расстройством с контрольной группой здоровых людей. В частности, у депрессивных больных пожилого возраста не усиливается митогенная реакция и не происходит увеличение числа Т4 лимфоцитов в отличие от представителей контрольной группы [52]. Не исключено также, что в возникновении этого феномена играет определенную роль повышение уровня кортизола.

Возможно, что при некоторых подтипах депрессивных расстройств происходит изменение состояния иммунной системы. Теория об инфекционном происхождении аффективных рас-стройств до сих пор адекватно на исследовалась.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕЗА

Генетические исследования указывают на участие наследственных факторов в в развитии первичных аффективных расстройств.

В семьях больных биполярным расстройством выявлена высокая частота биполярных и униполярных аффективных расстройств у ближайших родственников (диагноз униполярного расстройства можно считать относительным, так как часть больных, возможно, еще не перенесла маниакальный эпизод). В семьях больных униполярным расстройством отмечается высокая частота именно униполярного, а не биполярного расстройства. Если допустить, что униполярное и биполярное расстройства наследуются независимо друг от друга, то можно говорить как минимум о двух вариантах депрессивного расстройства. Мы до сих пор не обладаем сведениями о локализации генов, ответственных за возникновение аффективных расстройств, так же как не знаем, каким образом происходит трансформация генетической информации из поврежденных генов в заболе-вания эмоциональной сферы. Исследования с использованием рекомбинантной ДНК позволяют определять возможные локусы, связанные с аффективными расстройствами (вероятно, X или XI хромосомы) [53]. Возможно, и в других хромосомах существуют локусы, связанные с аффективной патологией [54]. И униполярные, и биполярные аффективные расстройства имеют тенденции к рекуррентному и прогресси-рующему течению.

Post (1992) высказал предположение, что нарушение экспрессии гена в раннем эпизоде под воздействием стресса, может иметь далеко идущие последствия, отражающиеся на чувствительности к тем же стрессам, различиях в терапевтической реактивности и т. д. С этих позиций он высказывает убеждение, что адекватная медикаментозная профилактика может прерывать явление "эпизода, порождающего эпизод", но последующие обострения могут нейтрализовать эффект предыдущей терапии [55].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Со времени появления первой катехоламино-вой гипотезы, в которой пытаются выделить биологический механизм, лежащий в основе эмоциональных расстройств, наметился постепенный переход от рассмотрения единичных медиаторных систем к оценке взаимоотношений между различными нейротрансмиттерами. Самые последние теории рассматривают не только действие подобных "первичных мессен-джеров" на клеточные рецепторы, а и процесс внутриклеточной трансформации информации системой "вторичных мессенджеров" в постси-наптических нейронах.

Также многие из этих нейротрансмиттер-ных систем взаимодействуют с нейроэндокрин-ными факторами, циркадной ритмикой и нейро-физиологическими функциями, которые могут нарушаться при аффективных расстройствах. К тому же основой этой патологии могут быть генетические факторы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn S. Targeted pharmacokinetics in depression management: comparative pharmacokinetics of fluoxetine, paroxetine, and sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9:13-20.

2. Richelson E. Biological basis of depression and therapeutic relevance. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl6):4-10.

3. Mooney JJ, Schatzberg AF, Cole JO, et al. Urinary 3-methoxy-4-hydroxy phenylglycol and the Depression-Type Score as predictors of differential responses to antidepressants. J Clin Psychophar-macol 1991; 11(6): 339-343.

4. Janicak PG, Davis JM, Chan C, Altman E, Hede-ker D. Failure of urinary MHPG levels to predict treatment response in patients with unipolar depression. Am J Psychiatry 1986; 143:1398-1402.

5. Davis JM, Bresnahan DB. Psychopharmacology in clinical psychiatry. In: Hales RE, Frances AJ, eds. Psychiatry update. American Psychiatric Association Annual Review. Vol 6. Washington DC: American Psychiatric Press, 1987.

6. Vetulani J, Stawarz RJ, Dingell JV, Sulser F. A possible common mechanism of action of antide-pressant treatments: reduction in the sensitivity of the nonadrenergic cyclic AMP-generating system in the rat limbic forebrain. Naunyn-Schmiede-bergs Arch Pharmacol 1976; 293(2): 109-114.

7. Banerjee SP, Kung LS, Riggi SJ, Chanda, SK. Development of beta-adrenergic receptor subsensiti-vity by antidepressants. Nature 1977; 268:455-456.

8. Pandey GN, Heinze WJ, Brown BD, Davis JM. Elec-troconvulsive shock treatment decreases beta-adrenergic receptor sensitivity in rat brain. Nature 1979; 280; 234-235.

9. Pandey GN, Janicak PG, Javaid JI, Davis JM. Increased 3H-clonidine binding in the platelets of patients with depressive and schizophrenic disorders. Psychiatry Res 1987; 28: 73-88.

10. Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 1990; 28: 215-222.

11. Crews FJ, Smith CB. Presynaptic alpha receptor subsensitivity after long-term antidepressant treatment. Science 1978; 202: 322-324.

12. Siever LJ, Davis KL Overview: toward a dysregu-lation hypothesis of depression. Am J Psychiatry 1985; 142: 1017-1031,

13. Bunney WE, Davis JM. Norepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494.

14. Stanley M, Mann JJ. Increased serotonin-2 binding sites in frontal cortex of suicide victims. Lancet 1983; i: 214-216.

15. Asberg M, Schalling D, Traskman-Bendy L, Wagner A. Psychobiology of suicide, impulsivity and related phenomena. In: Meltzer HY, ed. Psycho-pharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 655-668.

16. Tuomisto J, Tukiainen E. Decreased uptake of 5-hydroxytryptamine in blood platelets from depressed patients. Nature 1976; 262: 596-598.

17. Price LH, Charney DS, Delgado PL, Heninger GR. Serotonin function and depression: neuroendo-crine and mood responses to intravenous L-tryp-tophan in depressed patients and healthy com-parison subjects. Am J Psychiatry 1991; 148: 1518-1525.

18. Shopsin B, Freedman E, Gershon S. PCPA reversal of tranylcypromine effects in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 811-819.

19. Shopsin B, Gershon S, Goldstein M, Freedman E, Wilk S. Use of synthesis inhibitors in defining a role for biogenic amines during imipramine treatment in depressed patients. Psychopharmacol Commun 1975; 1: 239-249.

20. Delgado PL, Charney DS, Price LH, Landis H, Heninger GR. Serotonin function and the mecha-nism of antidepressant action: reversal of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 411-418.

21. Van Praag HM. Management of depression with serotonin precursors. Biol Psych 1981; 16: 291-310.

22. Peroutka SJ, Snyder SH. Long-term antidepressant treatment decreases spiroperidol-labelled sero-tonin receptor binding. Science 1980; 210; 88-90.

23. Aperia B, Thoren M, Wetterberg L Prolactin and thyrotropin in serum during ЕСТ in patients with major depressive illness. Acta Psychiatr Scand 1985; 72: 302-308.

24. Stockmeier CA, Kellar KJ. In vivo regulation of the serotonin-2 receptor in rat brain. Life Sci 1986; 38:117-127.

25. Eison MS. Azapirones: mechanism of action in anxiety and depression. Drug Therapy 1990; Aug (Suppl): 3-8.

26. Randrup A, Munkvad I, Fog R, et al. Mania, depression and brain dopamine. In: Essman WB, Valzelli L, eds. Current developments in psychop-harmacology. New York: Spectrum Publications, 1975; 207-209.

27. Roy A, Karoum F, Pollack S. Marked reduction in indices of dopamine metabolism among patients with depression who attempt suicide. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:447-450.

28. Muscat R, Papp M, Willner P. Antidepressant-like effects of dopamine agonists in an animal model of depression. Biol Psychiatry 1992; 31:937-946.

29. Kapur S, Mann JJ. Role of the dopaminergic system in depression. Biol Psychiatry 1992; 32:1-17.

30. Prange AJ Jr, Wilson 1C, Lynn CW, Alltop LB, Stike-leather RA. L-Tryptophan in mania. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 56-62.

31. Stockmeier CA, Martino AM, Kellar KJ. A strong influence of serotonin axons on β-adrenergic receptors in rat brain. Science 1985; 230:323-325.

32. Janowski A, Okada F, Manier DH, Applegate CD, Sulser F, Streranka LR. Role of serotonergic input in the regulation of the β-adrenergic receptor-coupled adenylate cyclase system. Science 1982; 218: 900-901.

33. Janowsky DS, El-Yousef MK, Davis JM, Sekerke HJ. A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet 1972; 2:632-635.

34. Emrich HM/Wolf R. Recent neurochemical and pharmacological aspects of the pathogenesis and therapy of affective psychoses. Pharmacol Toxi-col 1990; 66 (Suppl 3): 5-12.

35. Wachtel H. The second messenger dysbalance hypothesis of affective disorders. Pharmacopsychi-at 1990; 23: 27-32.

36. Dorus E, Pandey GN, Shaughnessy R, et al. Lithium transport across red blood cell membrane: a cell membrane abnormality in manic-depressive illness. Science 1979; 205:932-934.

37. Pandey GN, Dorus E, Davis JM, Tosteson DC. Lithium transport in human red blood cells: genetic and clinical aspects. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 902-908.

38. Halberg F. Physiological considerations underlying rhythmicity with special reference to emotional illness. In: de Ajuriaguerra JG, ed. Cycles biologique et psychiatric. Paris: Geneve & Masson, 1968.

39. Goodwin FK, Wirz-Justice A, Wehr T. Evidence that the pathophysiology of depression and the mechanism of action of antidepressant drugs involve alterations in circadian rhythms. Adv Bio-chem Psychopharmacol 1982; 31:1-11.

40. Schulz H, Lund R. On the origins of early REM episodes in the sleep of depressed patients: a comparison of 3 hypotheses. Psychiatry Res 1985; ' 16:65-77.

41. Wirz-Justice A, Krauchi K, Morimasa T, Willener R, Peer H. Circadian rhythm of 3H-imipramine binding in the rat suprachiasmatic nuclei. Eur J Phar-acol 1983; 87: 331-333.

42. Skewerer RB, Duncan C, Jacobsen FM, et al. The neurobiology of seasonal affective disorder and phototherapy. J Biol Rhythms 1988; 3:135-153-

43. Depue RA, Arbisi P, Spoont MR, Ainsworth RT. Dopamine functioning in the behavioral facilitation system and seasonal variation in behavior: normal population and clinical studies. In: Ro-senthal NE, Blehar MC, eds. Seasonal affective disorders and phototherapy. New York: Guilford Press, 1989.

44. O'Rourke D, Wurtmann JJ, Brzeskinski A, Abou-Nader T, Marchant P, Wurtman RJ. Treatment of seasonal affective disorder with d-fenfluramine. Ann NY Acad Sci 1987; 499: 329-330.

45. Jacobsen FM, Sack DA, Wehr ТА, Rogers S, Ro-senthal NE. Neuroendocrine response to 5-hy-droxytryptophan in seasonal affective disorder. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:1086-1091.

46. Lacoste V, Wirtz-Justice A. Seasonal variation in normal subjects: an update of variables current in depression research. la• Rosenthal NE, Blehar MC, eds. Seasonal affective disorders and photo-therapy. New York: Guilford Press, 1989.

47. Gold PW, Goodwin FK, Chrousos GP. Clinical and biochemical manifestations of depression: rela-tion to the neuro-biology of stress. Parts 1 and 2. N Engi J Med 1988; 319 (6): 348-353 and 1988; 319(7): 413-420.

48. Dysken MW, Pandey GN, Chang SS, Hicks R, Davis JM. Serial postdexamethasone cortisol levels in a patient undergoing ЕСТ. Am J Psychiatry 1979; 136(10): 1328-1329.

49. The АРА Task Force on Laboratory Tests in Psychiatry. The DST: an overview of its current status in psychiatry. Am J Psychiatry 1987; 144: 1253-1262.

50. Bartrop RW, Lazarus L, Luckhurst E, Kiloh LG, Penny R. Depressed lymphocyte function after bereavement. Lancet 1977; i: 834-836.

51. Schleifer SJ, Keller SE, Camerino M, Thornton JC, Stein M. Suppression of lymphocyte stimulation following bereavement. JAMA 1983; 250(3): 374-377.

52. Schleifer SJ, Keller SE, Bond RN, Cohen J, Stein M. Major depressive disorder and immunity: role of age, sex, severity and hospitalization. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 81-87.

53. Gershon ES, Berrettini W, Nurnberger JJr, Goldin LR. Genetics of affective illness. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology. the third generation of progress. New Yorfc Raven Press, 1987:481-491.

54. Berretini WH, Goldin LR, Gelernter S, Gejman PV, Gershon ES, Detera-Wadleigh S. X-chromosome markers and manic-depressive illness: rejection of linkage to xq28 in nine bipolar pedigrees. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 366-373.

55. Post RM. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry 1992; 149:999-1010.

56. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522.

57. Bunney WE Jr,DavisJMNorepinephrine in depressive reactions. Arch Gen Psychiatry 1965; 13(6): 483-494.

План лечения

Большинство психических заболеваний имеют хроническое течение, при котором наблюдается не один эпизод болезни. К психическим заболеваниям нельзя применить понятие излечимость в том смысле, как мы понимаем излечимость пневмонии. Тем не менее эффективное лечение может привести к длительной ремиссии. Некоторые заболевания имеют приступообразное течение с асимптоматическим состоянием (или с минимальным проявлением симптомов) в межприступных интервалах. Более хроническое течение заключается в наличие постоянной симптоматики, которая может то усиливаться, то ослабевать или, напротив, фор-мировать устойчивый дефект.

Традиционное различие между аффективными расстройствами и шизофренией заключалось в том, что первые чаще всего носили приступообразный характер, а последняя имела хроническое течение и прогрессирующее ухудшение симптоматики. Эмиль Крепелин основывал различие между двумя заболеваниями на том, что при аффективных расстройствах, в отличие от шизофрении, характерно раннее наступление ремиссии. Последние данные свидетельствуют, что некоторые эмоциональные расстройства могут отличаться хроническим течением и формированием дефекта [1].

План лечения должен учитывать характер течения заболевания. Так, первичное лечение возникшего болезненного состояния должно, несомненно, отличаться от терапии рекуррентного заболевания с кратковременными периодами благополучного состояния. Даже при хро-ническом заболевании существуют различия в лечении в зависимости от остроты состояния.

УСЛОВИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Сначала необходимо решить, в какой обстановке (в стационаре или амбулаторно) необходимо проводить лечение. Важное значение имеет при этом учет условий жизни больного и существующей социальной поддержки, которые могут способствовать или не способствовать орга-низации лечения больного.

При планировании условий лечения необходимо последовательно выяснить возможное наличие у больного суицидальных мыслей, признаков психотического состояния (галлюцинации, бредовые идеи). Действия или суждения больного с признаками психотической депрессии могут быть опасными для окружающих или самого больного. Также необходимо оценить тяжесть эпизода с точки зрения способности больного обеспечить уход за самим собой. Очевидно, что у больного в состоянии двигательного оцепенения эта способность отсутствует. Даже не в столь тяжелом состоянии депрессивный больной может нуждаться в уходе близких или персонала в специализированных больничных учреждениях, в первую очередь, для обеспечения их безопасности и относительного благополучия до появления терапевтического эффекта антидепрессантов.

Госпитализация также показана при необходимости тщательного наблюдения, дополнительной психодиагностики или применения определенных терапевтических мероприятий (например, электросудорожной терапии).

Следующим шагом при госпитализации является выбор необходимого режима. Например, интенсивное наблюдение и ограничительный режим показаны больным с активным суицидальным поведением, выраженной психо-тической симптоматикой или выраженными интеллектуальными нарушениями. Обычно больного в начале лечения помещают в острую наблюдательную палату и по мере улучшения его состояния последовательно переводят в палаты или отделения с более свободным режимом вплоть до перевода его на амбулаторное лечение.

ВЫРАБОТКА УСТАНОВКИ БОЛЬНОГО НА ЛЕЧЕНИЕ

После выбора условий лечения врач приступает собственно к лечению. Типичное депрессивное расстройство обычно предполагает медикаментозное вмешательство. Однако психофар-макотерапия не ограничивается исключительно назначением лекарств.

Одной из главных ее задач является выработка правильного отношения больного к процессу диагностики и лечения его состояния. Необходимо, чтобы больной доверял врачу и чувствовал удовлетворение от общения с ним. В противном случае он может быть скрытным и формальным в общении со специалистом как в период диагностики, так и в процессе лечения, что может привести к нежелательным последствиям, в том числе и к несоблюдению терапевтического режима.

ПЛАЦЕБО НАЗНАЧЕНИЯ

Материалы некоторых исследований указывают на то, что у 15-50% депрессивных больных клиническое состояние улучшается на плацебо назначениях [2]. Необходимо всегда учитывать возможность плацебо реакции, что может быть связано со следующими явлениями:

• Улучшение состояние под влиянием различных внешних и внутренних факторов.

• Спонтанное выздоровление с течением времени.

• Улучшение состояния в связи с немедикаментозными аспектами терапии.

• Суггестивный эффект инертного назначения.

Неустойчивость признаков клинического состояния и вероятность выраженного плацебо эффекта характерены для больных со склонностью к невротическому реагированию в пре-морбиде [3]. Вышесказанное не означает возможность отказа от медикаментозного лечения у таких больных, а скорее указывает на необходимость их учета при всесторонней оценке эффективности лечения.

В противоположность этому существуют факторы, указывающие на низкую вероятность плацебо реакции.

• Наличие развернутого вегетативного синдрома в структуре депрессивного расстройства.

• Выраженность симптоматики (бессонница, отсутствие аппетита, двигательная заторможенность).

• Наличие положительных биологических маркеров (например, отсутствие эффекта супрес-сии при дексаметазоновом тесте, продолжительность фазы быстрого движения глаз при полисомнографии, слабая реакция тиреотроп-ного гормона на провокацию тиреотропин-рилизинг гормоном).

• Продолжительность текущего депрессивного эпизода (более трех месяцев).

• Характер течения заболевания со времени установления первичного диагноза (рекуррентное или хроническое депрессивное заболевание).

Образовательный уровень, оценка больным собственного состояния и отношение его к врачу и окружающей обстановке также коррелируют с низкой плацебо реакцией [4].

АДЕКВАТНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ

Под адекватностью антидепрессивной терапии подразумевается адекватность дозировки препарата и адекватность дли-тельности терапии. Безопасность и эффективность дозировки при назначении трицик-лических антидепрессантов может быть подтверждена с помощью лекарственного мониторинга. В случае назначения других антидепрессантов такое исследование сегодня мало информативно или практически ничего не добавляет к результатам клинического наблюдения за переносимостью лекарства больным и получаемого эффекта при постепенном наращивании дозировок. В связи с отставленным клиническим проявлением действия антидепрессантов адекватная продолжительность лечения предполагает прием препарата на протяжении, по крайней мере, 4-6 недель. Более раннее появление клинического эффекта свидетельствует о хорошем терапевтическом прогнозе, а отсутствие какой-либо терапевтической реакции спустя 2-3 недели от начала лечения обычно говорит о неблагоприятном исходе лечения.

Применение адекватно разработанного лечения может привести к следующему:

• Полная ремиссия.

• Частичная реакция.

• Отсутствие реакции.

• Развитие побочных эффектов, которые препятствуют применению этой терапевтической схемы.

• Прекращение терапии по другим причинам.

Если в результате применения адекватной схемы лечения не появляются признаки ремиссии текущего депрессивного эпизода, то возникает необходимость либо последовательного применения других схем лечения с назначением антидепрессантов других классов, либо назначения дополнительного лекарственного средства. Желательно, чтобы в следующей схеме использовался антидепрессант с другим спектром действия. Если у больного отмечаются признаки положительной клинической реакции, но при этом развиваются выраженные побочные эффекты, то врач может попытаться назначить антидепрессант того же класса, но с другим профилем побочных свойств, или же дополнительные препараты, купирующие данные осложнения. Для дальнейшего усиления частичного ответа можно перевести больного на назначения другого препарата или назначить дополнительное медикаментозное средство (например, литий).

СОЧЕТАННОЕ НАЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ДЕПРЕССИИ

Клиническое проявление действия большинства антидепрессантов отставлено на период более двух недель, в течение которого больные могут не испытывать улучшения своего состояния. Следовательно, на ранних этапах лечения для достижения более быстрого улучшения состояния целесообразно применять дополнительные медикаментозные препараты. Наиболее распространенным примером такого допол-нительного назначения может служить применение бензодиазепинов, которые способствуют купированию бессонницы и выраженной тревоги, обычно сопровождающих депрессивное состояние. При этом данные нескольких клинических испытаний с налаженным контролем сви-детельствуют, что степень улучшения состояния к концу 4-й неделе одинаковая как в случае монотерапии антидепрессантами, так и при соче-танном назначении антидепрессанта и бензо-диазепинов (отличие заключается только в том, что в последнем случае частичный эффект достигается к концу первой недели).

Сочетанная терапия имеет свои отрицательные и положительные стороны. Назначение анксиолитиков связано с вероятностью формирования явлений лекарственной зависимости, а также с уменьшением психомоторной заторможенности у суицидальных больных и усилением собственно депрессивных переживаний (см. гл. 6). Однако риск возникновения этих явлений невелик при условии тщательного отбора больных, которым эти препараты могут быть показаны и назначаются только по мере необходимости. Больные всегда должны быть информированы относительно потенциального риска сочетанной терапии и иметь возможность отказаться от приема подобных препаратов, даже в том случае, если риск осложнений минимален. Также больного следует пре-дупредить, что эти препараты могут расстраивать внимание и координацию, а также потенцировать действие алкоголя.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Лечение депрессивного расстройство, которое может отличаться рекуррентным течением, можно разделить на три фазы:

• Неотложная терапия для формирования признаков ремиссии.

• Поддерживающая терапия для предотвращения рецидива в рамках текущего эпизода.

• Профилактическое лечение для предотвращения обострения спустя 6 месяцев после формирования полной ремиссии после предшествующего эпизода.

По достижении состояния ремиссии должен обязательно следовать период поддерживающей терапии, а профилактическое лечение предназначается только тем больным, которые перенесли более одного эпизода депрессивного расстройства. Таким образом, схема лечения предполагает учет не только эффективного, хорошо переносимого и безопасного достижения ремиссии, но и возможность поддержания этой ремиссии и осуществление профилактики будущих обо-стрений.

Вслед за наступлением ремиссии после первичного острого эпизода для предотвращения обострения у больных проводится поддер-живающее лечение на протяжении 6-12 месяцев. В течение этого периода поддерживается та же дозировка препарата, которая использовалась во время неотложного лечения. После первых четырех месяцев дозировка препарата может постепенно снижаться с окончательным прекращением после шести месяцев. После перенесенного единичного эпизода вероятность последующего обострения в течение первых нескольких месяцев составляет 50%, но с каждым последующим обострением эта цифра увеличивается (после трех обострений вероятность обострения составляет более 90%) [5]. У больных с перенесенным единичным депрессивным эпизодом, но с указанием на депрессивные расстройства у родственников первой степени родства, достаточно высок риск обострения и поэтому поддерживающую терапию рекомендуется продолжать до одного года или более [2].

Лонгитудинальные исследования показывают, что обострения возникают у большинства больных. У некоторых больных последующие обострения могут быть очень редкими с незначительной выраженностью симптомов депрессивного расстройства. У таких больных побочное действие поддерживающей терапии перевешивало бы ее клинический эффект. И, на оборот, у больных с частыми и тяжелыми обострениями и с суицидальным поведением положительное значение поддерживающей терапии намного превосходит отрицательный эффект его осложнений. Пожалуй, только клинический опыт позволяет выбрать правильную тактику в отношении конкретного больного.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Понятие профилактики относится скорее к предотвращению будущих эпизодов, чем к обострению только что перенесенного депрессивного состояния. Профилактика предполагает продолжение лечения обычно на протяжении нескольких лет. Последнее слово в решении вопроса о профилактическом лечении принадлежит самому больному, поскольку именно ему приходится оценивать влияние побочных эффектов и различных нюансов терапевтического режима на качество собственной жизни и принимать на себя расходы за это лечение. Для того чтобы больной смог принятьттравильное решение, врач должен предоставить ему следующие сведения:

• История настоящего заболевания, включая число перенесенных аффективных эпизодов.

• Тяжесть предшествующих эпизодов, включая суицидальные намерения.

• Продолжительность светлого промежутка между эпизодами.

• Наличие остаточной (пусть и незначительной) симптоматики в период ремиссии.

• Характер развития эпизода.

В плане последнего положения больной может вовремя распознать признаки формирующегося обострения и предотвратить дальнейшее его нарастание своевременным медикаментозным вмешательством. С другой стороны, при быстром развитии эпизодов без продромальных явлений больной совместно с врачом может принять решения о необходимости непрерывной профилактической терапии. В конечном счете только полная информированность больного позволяет ему принять правильное решение о том, принимать ли лекарство постоянно или подвергаться риску возможного обострения после прекращения антидепрессивной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Janicak PG, O'Connor E. Major affective disorders: issues involving recovery and recurrence. Curr Opin Psychiatry 1990; 3:48-53.

2. Brown W, Dornseif B, Wernicke J. Placebo response in depression: a search for predictors. Psychiatry Res 1988; 26: 259-264.

3. Kiloh L, Ball J, Garside R. Prognostic factors in treatment of depressive states with imipramine. BrMedJ 1962; 1:1225-1227.

4. Downing R, Rickels K. Physicians' prognosis in re-lationship to drug and placebo response in anxious and depressed psychiatric outpatients.) Nerv Ment Dis 1973; 156 (2): 109-129.

5. Keller MB, Shapiro RW, Lavori PW, Wolfe N. Relapse in major depressive disorder: analysis with the life table. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 911-915.

Лечение острого депрессивного эпизода

Лечение депрессивного расстройства не отличается от лечения многих заболеваний в общемедицинской практике. Так, клиническое улучшение состояния больного может быть достигнуто с помощью препаратов различных классов с различным спектром действия и побочных эарфектов. Наличие выбора медикаментозной терапии предполагает разработку самостоятельных схем их оптимального применения. Нам бы хотелось предложить подобные схемы после обзора данных об эффективности отдельных препаратов.

Эффективность стандартных антидепрессантов при лечении депрессивного расстройства была исследована в более чем в 400 научных испытаниях с поставленным контролем, а также в многочисленных открытых клинических испытаниях. В итоге можно утверждать, что гетероциклические антидепрессанты оказывают положительный терапевтический эффект у приблизительно 65% больных с непсихотическими формами депрессивных состояний (со-гласно современным данным ингибиторы мо-ноаминоксидазы обладают такой же эффективностью). В противоположность этому уровень плацебо ответа по данным этих исследований составляет около 35%. (табл. 7.3) [1].

У больных с выраженным депрессивным расстройством эти лекарственные вещества, начиная с 3-7 дня лечения, вызывают поразительное улучшение психического состояния и существенное уменьшение выраженности депрессии. При проведении антидепрессивной терапии описана линейная зависимость в скорости формирования клинического улучшения с так называемым периодом половинного улучшения, составляющим 10-20 дней. Соответственно у больных, у которых клинический эффект отсутствует в течение 4-6 недель применения адекватного лечения, по всей видимости, не следует ожидать его появления при продолжении этого лечения. Качество улучшение в первые две недели лечения является прогностическим показателем возможного окончательного терапевтического эффекта [2].

Мы предлагаем обобщенные результаты оценки эффективности различных классов антидепрессантов по отношению к плацебо и друг к другу по материалам научных исследований с использованием двойного слепого метода и рандомизированной выборки.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ И РОДСТВЕННЫЕ ИМ ПРЕПАРАТЫ

Эффективность при неотложном лечении

Имипрамин

Сравнительные исследования имиприми-на и плацебо (с общим числом больных в 2649 человек) показали, что клиническое улучшение наблюдалось у 68% больных, получавших активное лекарственное ве-щество, по сравнению с 40% больных, при-нимавших плацебо (табл. 7.4). Те исследования, в которых эффективность препарата была не столь убедительна, как правило, отличались различными методологическими недостатками: неадекватная дозировка препарата, несоответствие диагностических шкал, негомо-генная выборка больных.

Нам хотелось бы отметить, что, несмотря на очевидное преимущество ймипрамина по отношению к плацебо, клиническое улучшение не возникает приблизительно у 30% больных. Это указывает на то, что многие из этих больных нуждаются в применении других видов медикаментозного вмешательства.

Амитриптилин

Результаты большинства исследований показали, что эффективность амитриптилина превосходит эффективность плацебо. Сравнительная эффективность амитриптилина и имимпрами-на в большинстве исследований была одинако-вая (табл, 7.4 и 7.5). В двух работах эффективность амитрипилина (200 мг) была выше, чем ймипрамина (200 мг), однако эти данные могут быть артефактом, поскольку в группу больных, принимавших имипрамин, были включены больные с психотической депресией, которые в целом хуже реагируют на лечение [3,4]. При назначении обоих препаратов в разных дозировках (максимальная доза ймипрамина 240 мг/сут и амитриптилина 150 мг/сут) их эффективность оставалась одинаковой. Это позволяет поставить вопрос о возможно более высокой потенции амитриптилина по сравнению с имипрамином в пересчете на один миллиграмм.

Кломипрамин

Кломипрамин был одобрен FDA для лечения обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР). Но во всем мире он также используется как антидепрессант. Результаты шести исследований показывают, что эффективность кломипрами-на эквивалентна эффективности стандартных трициклицеских антидепрессантов. Профиль побочных свойств был сопоставим с таковым у трициклических антидепрессатов (табл. 7.6).

Среди всех гетероциклических антидепрессантов Кломипрамин отличается наибольшей селективностью в отношении обратного захвата серотонина. Однако его терапевтическое действие нельзя отнести на счет только этой медиа-торной системы, поскольку его деметилирован-ный метаболит, который взаимодействует в основном с системой норадреналина, может превосходить изначальное вещество по уровню концентрации в плазме крови.

Доксепин

Эффективность доксепина была выше эффективности плацебо и равная эффективности других ТЦА (табл. 7.5). В процессе трех сравнительных исследований амитриптилина, доксепина и ймипрамина продемонстрирована равная эф-фективность этих препаратов (с незначительной тенденции к преимуществу ймипрамина) [5-7]. Доксепин менее потенцирован, чем имипрамин, и для достижения оптимального эффекта необходимо применение чуть более высоких дозировок, чем обычные в 200-300 мг/сут. От-части это связано с тем, что доксепин имеет наиболее высокий уровень первичного метаболизма среди всех ТЦА (более 1/3 принимаемого вещества) и соответственно для достижения сопоставимого уровня концентрации препарата в крови требуются более значительные дозы.

Очень сложно интерпретировать специфичность действия доксепина при смешанных состояниях тревоги и депрессии, потому что положительное терапевтическое действие препарата может быть результатом как анксиоли-тических, так и антидепрессивных свойств.

Тримипрамин

Согласно данным нескольких, незначительных по объему, двойных слепых исследований, эффективность тримипрамина была выше, чем эффективность плацебо, и сопоставима с другими стандартными ТЦА (табл. 7.5). В одном более широком исследовании наблюдалась тенденция большей эффективности амитриптилина, однако процентные данные не приводились [8].

Дезипрамин и нортриптилин

Эффективность этих вторичных аминов была одинаковая с эффективностью их родоначаль-ных соединений — третичных аминов (например, амитриптилина) и значительно выше, чем у плацебо (табл. 7.5). Клинически они часто более предпочтительны, чем третичные амины в связи с более благоприятным профилем побочных свойств. Однако появление новых классов антидепрессантов (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) делает это преимущество клинически весьма относительным.

Протриптилин

При исследованиях, проведенных на амбулаторных больных, этот препарат был более эффективен, чем плацебо, и эквивалентен по эффективности стандартным гетероциклическим антидепрессантам. В связи со своим относительно низким первичным метаболизмом и длительным периодом полувыведения он является более потенцированным препаратом при пересчете на один миллиграмм вещества (средняя суточная дозировка составляет 20-60 мг), чем другие трициклические антидепрессанты (табл. 7.5).

Амоксапин

Эффективность амоксапина была подтверждена в нескольких двойных слепых исследованиях (табл. 7.4 и 7.6). Это производное дибензокса-зепина тормозит обратный захват как серотонина, так и норадреналина.

В нескольких сообщениях указывается на антипсихотические свойства его активного метаболита — 8-гидроксиамоксапина, которые могут иметь положительное значение при лечении больных с явлениями психотической депрессии [9]. Этот метаболит имеет выраженную способность к связыванию с дофаминовыми рецепторами, химическую структуру, подобную локсапину, и производит клиническое действие, напоминающее эффект антипсихотических препаратов, включая:

• Блокаду дофаминовых рецепторов.

• Экстрапирамидные побочные симптомы; позднюю дискинезию.

• Повышение уровня пролактина.

• Преходящее подавление реакции избегания.

• Подавление стереотипии, вызываемых действием амфетаминов.

Согласно нескольким сообщениям, при длительном применении амоксапина могут возникать явления поздней дискинезии [10].

Потенциальные преимущества амоксапина заключаются в следующем:

• Минимальное седативное и антихолинерги-ческое действие.

• Возможность использования в качестве монотерапии при психотическом варианте депрессии.

• Вероятно, более быстрое клиническое проявление действия препарата.

Потенциальными недостатками амоксапина являются:

• Блокада D2 рецепторов, ведущая к возникновению экстрапирамидной симптоматики.

• Невозможность разделить антипсихотический и антидепрессивный эффекты.

• Передозировка препарата может быть летальной.

Мапротилин

Этот препарат широко исследовался в двойных слепых исследованиях. Результаты двух исследований показали, что его эффективность существенно выше, чем эффективность плацебо, а еще двух обнаруживают ту же тенденцию (см. табл. 7.5) [11-14]. При проведении сравни-тельного исследования клиническое улучшение возникло у 73% больных, получавших мапротилин, и у 72% — стандартные гетероциклические антидепрессанты (см. табл. 7.6).

Потенциальными преимуществами мапро-тилина являются:

• Незначительное антихолинергическое действие.

• Седативное действие, которым обладает препарат, далает его применение целесообразным при лечении ажитированных больных.

• Не противодействует гипотензивным эффектам клонидина.

Потенциальными недостатками препарата ЯВЛЯЮТСЯ:

• Повышенный риск возникновения судорожных приступов

• Передозировка препарата может быть летальной

• Длительный период полураспада

• Может вызывать дерматиты

Лофепрамин

Эффективность препарата при проведении контролируемых испытаний была существенно выше, чем эффективность плацебо, и эквивалентна эффективности амитриптилина, имипрамина и мапротилина [15]. Препарат лучше переносит-ся больными, особенно пожилого возраста, чем большинство других гетероциклических антидепрессантов. Основным метаболитом является дезипрамин (см. табл. 7.4 и 7.6).

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА (SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS - СИОСЗ)

В течение последних двух десятилетий были получены многочисленные доказательства о снижении активности медиатора серотонина при депрессивных расстройствах. Лекарства, влияющие на функции серотонина путем по-давления процесса его обратного захвата, в наибольшей степени отвечают современным клиническим запросам.

Зимелидин был первым представителем этого класса антидепрессантов, введенным в клиническую практику. Однако в 1982 г. он был повсеместно снят с производства в связи с выраженностью его токсического действия [16]. В настоящее время, несмотря на такое обескураживающее начало, в клиническую практику в различных странах введено пять представителей этого класса: циталопрам (ципрамил, Cipramil, Lundbeck), фяуоксетин (прозак, Prozac, Lilly), флувоксамин (феварин, Fevarin, лувокс, Luvox, Solvay), пароксетин (паксил, Paxil, Smith Kline Beecham) и сертралин (золофт, Zoloft, Pfizer). Все препараты, за исключением циталопрама, применяются в США, хотя флувоксамин зарегистрирован в первую очередь для лечения обсес-сивно-фобических расстройств, а не депрессии.

Эффективность при проведении неотложной терапии

Общая эффективность всех СИОСЗ препаратов при лечении депрессивного расстройства одинакова, что соответствует представлению об общем механизме их действия (подавлении обратного захвата серотонина).

В табл. 7.7 и 7.8 приведены обновленные результаты проведенного нами мета-анализа, которые демонстрируют несомненное преимущество СИОСЗ препаратов по отношению к пла-цебо. Сравнительные исследования также показывают, что они являются равными по эффективности со стандартными антидепрессантами. Одним из методических недостатков этих сравнительных испытаний было то, что в большинстве случаев препараты применялись у амбулаторных больных.

Кривая зависимости дозировки и клинической реакции у всех СИОСЗ препаратов имеет характер плато. Это означает, что по достижению минимально эффективной дозировки дальнейшее повышение дозы не влияет на качество клинической реакции. Стандартными терапевтически эффективными дозировками трех серотонинергических антидепрессантов, зарегистрированных в США, являются 20 мг/сут для флуоксетина и пароксе-тина и 50 мг/сут для сертралина. При этих дозировках все эти препараты производят одинаковый эффект на уровень содержания серотонина в крови и на процесс его обратного захвата в тромбоцитах крови [17-19]. Это соответствует представлению о том, что их эффективность является результатом влияния на механизм обратного захвата серотонина.

Скорость появления положительной клинической реакции

Скорость появления клинической реакции является одним из важных показателей терапевтической эффективности антидепрессантов. Быстрота достижения ремиссии при депрессивном расстройстве связана с облегчением страданий больного и предотвращением нежелательных последствии болезни, в том числе и смертельного исхода как возможного проявления различных осложнений. Ни один из серо-тонинергических антидепрессантов не имеет преимуществ перед другими в скорости наступления терапевтического эффекта, что соответ-свует их общему механизму действия [20,21].

Терапевтическая эффективность S5RI

При прочих равных условиях врач всегда ищет возможность назначить препарат, который лучше всего может помочь конкретному больному. Поскольку не существует свидетельств о преимуществе в терапевтической эффективности одного серотонинергического антидепрессанта над другим, первичный выбор препарата должен основываться на таких показателях, как безопасность, переносимость и стоимость.

Некоторые практические врачи высказывают предположение, что при лечении тяжелых стационарных депрессивных больных трицик-лические антидепрессанты более эффективны, чем серотонинергические. Однако объективные данные, свидетельствующие в пользу этого, достаточно ограничены. В ходе двух исследований, сравнивающих применение кломипрамина с циталопрамом и пароксетином при лечении госпитализированных больных с депрессивным расстройством, было показано, что трицикли-ческий антидепрессант отличался большей эффективностью, чем СИОСЗ препараты [22, 23]. В поддержку этого также говорят результаты одной работы, где дополнительное назначение дезипрамина (одного из наиболее избирательных блокаторов обратного захвата норадрена-лина) к СИОСЗ вызывало более полную терапевтическую реакцию у больных, прежде полностью или частично устойчивых к антидепрессивному лечению [24, 2'5]. С этим также согласуются данные о том, что венлафаксин более эффективен в стационарном лечении больных с выраженным депрессивным расстройством, чем плацебо и флуоксетин [26]. Трактовка этих данных достаточно сложна, хотя бы потому, что госпитализация больных может быть связана не только с тяжестью депрессивного состояния, но и с другими факторами (сопутствующее соматическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами).

Существуют немногочисленные данные о том, что у больных, устойчивых к монотерапии дезипрамином, может сформироваться положительная терапевтическая реакция на применение СИОСЗ препаратов, и наоборот [27]. Однако не существует никаких свидетельств тому, что устойчивость к одному СИОСЗ препарату может быть преодолена назначением другого. Поэтому при изменении схемы лечения больного, более оправдано переключение на другой класс антидепрессивных препаратов с иным механизмом действия.

ВЕНЛАФАКСИН

Венлафаксин является фенилэтиламином и считается первым представителем нового класса антидепрессантов, имеющих оригинальную химическую структуру и фармакологическое действие в виде подавления избирательного обратного захвата как серотонина, так и норад-реналина [28, 29]. Некоторые трициклические антидепрессанты также оказывают подобное действие, но оно не является избирательным, так как одновременно они блокируют и другие рецепторы и натриевые канальцы. Понимание особенностей фармакологии венлафаксина является ключом к пониманию фармакологических различий между отдельными классами антидепрессантов.

Процесс биотрансформации и выведения венлафаксина зависит от ферментов Р450 2D6 и ЗАЗ/4 [30-32]. Основным активным метаболитом препарата является 0-дисметилвенла-факсин, от которого в равной степени зависит общая терапевтическая эффективность изначального соединения [33].

Эффективность при неотложной терапии

В отличии от СИОСЗ препаратов венлафаксину свойственна восходящая кривая соотношения дозировки и клинической реакции (табл. 7.9). Это увеличение эффективности на более высоких дозировках соответствует представлению о проявлении дополнительного, двойного ан-тидепрессивнрго действия. При применении высоких дозировок это соединение наряду с подавлением захвата серотонина начинает дей-ствовать на процесс захвата норадреналина. При дозировке в 225 мг/сут эффективность вен-лафаксина на 50% выше, чем эффективность СИОСЗ, что подтверждается результатами двойных слепых, рандомизированных испытаний, при которых венлафаксин в дозе 225 мг/сут был более эффективен, чем плацебо и флуоксетин при лечении госпитализированных больных с меланхолическим синдромом [26,34]. Восходящий характер кривой зависимости дозировки и клинической реакции является вполне доста-точным основанием для повышение дозировок венлафаксина у больных, состояние которых было устойчиво по отношению к начальной дозировке препарата (75 мг/сут).

Отмеченное уменьшение величины антидепрессивного эффекта при дозировке в 375 мг/сут по сравнению с 225 мг/сут, свидетельствует скорее о методологическом недостатке исследования, так как большинство данных, приведенных в табл. 7.9, являются результатами исследований с использованием фиксированных дозировок, когда больным сразу назначается та или иная дозировка препарата по принципу случайной выборки. Такой подход заметно отличается от клинической практики, где обязательным будет период постепенного наращивания дозировки, что позволяет больному приспосабливаться к некоторым побочным эффектам, связанными с уровнем дозировки препарата. Бо-лее того, в клинической практике больному чаще всего наращивают дозировки препарата только тогда, когда у него отсутствует клиническая реакция на прежней дозировке.

В большинстве случаев целью исследований с использованием фиксированной дозировки препарата является определение значения стартовой дозировки препарата для большинства больных. Создается впечатление, что полученные данные свидетельствуют в пользу дугообразной кривой зависимости дозировки и клинической реакции, где наилучшее значение последней располагается примерно посредине кривой, а не на ее концах. Низкие значения клинической эффективности в начале кривой, ес-тественно, связаны с недостаточностью уровня концентрации препарата в месте проявления его действия. А вот снижение эффективности в верхней части кривой является результатом способа проведения анализа полученных данных. В этих исследованиях учитываются только данные конечного осмотра больных. При этом все больные, прекратившие прием препарата по какой-либо причине раньше этого срока (даже задолго до того, как можно было ожидать клиническую реакцию), считаются продемонстрировавшими отрицательный результат. Как правило, в подобных исследованиях эффективность препарата недооценивается, в отличие от исследований, в которых дозировка препарата может повышаться у тех больных, кто в этом нуждается. В любом случае, эффектив-ность дозировок венлафаксина в 225 мг/сут и 375 мг/сут была выше, чем при более низких его дозировках, а также выше, чем эффективность любого из СИОСЗ при оптимальных дозировках.

Скорость появления положительной клинической реакции

До сих пор не существует общепринятого способа оценки скорости наступления антидепрессивного эффекта. Возможно, наиболее строгим и клинически значимым является оценка времени достижения частичной реакции и состояния ремиссии (т. е. уменьшение на 50% выраженности симптоматики и полное исчезновение симптоматики соответственно). Такой подход не лишен определенных методологических проблем. Данные по венлафаксину свидетельствуют, что в течение первой недели при дозировке в 375 мг/сут скорость наступления терапевтической реакции в 5 раз выше, чем при назначении плацебо [35]. После двух недель лечения терапевтическая реакция проявилась у каждого третьего больного, по сравнению с каждым десятым при назначении плацебо. Раннее различие между реакцией на венлафаксин и на плацебо зафиксировано еще при проведении нескольких двойных слепых исследований с рандомизированной выборкой [36-39].

Эти данные соответствуют фундамен-тальным разработкам, показавшим, что совместное назначение препаратов, инди-видуально блокирующих захват серотони-на и норадреналина, или назначение венлафаксина в дозировках, вызывающих одновременное подавление захвата как серотонина, так и норадреналина, приводит к более быстрому развитию повышенной чувствительности р-адренергических рецепторов [40]. Дополнительно, следует указать на данные клинических исследований, при которых сочетанное назначение препаратов, блокирующих захват серотонина, и препаратов, блокирующих захват норадреналина, приводит к более быстрому проявлению антидепрессивного эффекта [24]. Эти данные о времени появления клинической реакции обеспечивают врача клинически значимой информацией, которая крайне необходима при лечении тяжелых депрессивных больных, нуждающихся в макси-мально быстром облегчении своего состояния. В этом контексте было бы идеально иметь подобные данные обо всех доступных антидепрессантах, чтобы можно было бы сравнить их между собой по признаку скорости наступления антидепрессивного действия.

Особенности терапевтической эффективности

При появлении нового препарата всегда возникает вопрос, будет ли он эффективен при лечении тех больных, состояние которых было устойчивым по отношению к другим препаратам. К сожалению, на этот вопрос редко можно получить конкретный ответ поскольку:

• Подобные исследования технически трудновыполнимы.

• Слишком велика ответственность при таком характере выводов (вряд ли кто-то захочет взять на себя роль спонсора фирмы-производителя).

• Подобные испытания на клинической фазе разработки препарата направлены в большей степени на удовлетворение требованиям официальной регистрации, нежели на решение подобного вопроса.

Хотя исследования с адекватно организованным контролем и отвечающие на этот вопрос не проводились, однако материалы одного открытого клинического испытания требуют комментария [41]. Это не во всем методологически верное исследование дает представление о терапевтической эффективности венлафак-сина при лечении больных с терапевтически резистентными формами депрессивных расстройств. В этом контексте существуют сомнения в том, обладают ли СИОСЗ как класс антидепрессантов такой же эффективностью, как три-циклические антидепрессанты при лечении стационарных больных депрессивным расстройством. Эти споры также подогревались результатами двух исследований с использованием двойного слепого метода и случайной выборки, проведенных в Дании [22, 23]. Эти исследования показали, что эффективность кломипра-мина выше, чем эффективность препаратов СИОСЗ, однако данные результаты были подвергнуты критике по нескольким пунктам. Кроме того, еще одно двойное слепое сравнительное исследование показало, что при лечении стационарных больных депрессивным расстройст-вом эффективность венлафаксина была выше, чем флуоксетина [26].

Венлафаксин обладает теми же преимуществами, что и СИОСЗ, по отношению к ТЦА и ИМАО. Потенциальными преимуществами его по отношению к СИОСЗ являются:

• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции, возможно, с более значительной общей эффективностью на высоких дозировках;

• Более быстрое клиническое проявление анти-депрессивного эффекта.

• Указания на большую эффективность при лечении стационарных больных депрессивным расстройством, чем при применении плацебо и флуоксетина.

• Незначительное влияние in vitro на активность ферментов CYP 2D6, что in vivo проявляется существенно меньшим эффектом по сравнению с флуоксетином и пароксе-тином.

Недостатками венлафаксина по срав-нению с СИОСЗ препаратами являются риск повышения артериального давления при применении высоких дозировок и необходимость приема препарата дважды в день. Клинико-фармакологическое преимущество венлафаксина — возможность индивидуального подбора дозировки путем ее постепенного повышения — может оказаться маркетинговым недостатком, так как большинство врачей предпочитает, как в случае с СИОСЗ, "простоту" стандартной единой дозировки, эффективной для большинства больных.

НЕФАЗОДОН

Нефазодон по химической структуре близок к тразодону и имеет некоторые необычные фармакологические свойства — он не только подавляет обратный захват серотонина, но и блокирует 5-НТ2 рецепторы [42-46]. Возможно, его антидепрессивное действие как серотонинерги-ческого препарата связано с повышением активности 5-HTiA рецепторов в условиях блокады 5-НТ2 рецепторов. В этом смысле действие нефазодона является, может быть, более избирательным, чем у стандартных СИОСЗ препаратов. По данным клинических испытании, нефазо-дон обладает достаточно благоприятным профилем побочных свойств.

Эффективность при неотложной терапии

Клинические контролируемые испытания нефазодона были немногочисленными, имели небольшие выборки больных, проводились только на ранних этапах его разработки и отличались существенными недостатками [47]. Так, при проведении исследований с использованием фиксированных дозировок, нефазодон назначался в относительно низких дозировках (50-300 мг/сут), в сравнении с теми, которые позже были определены как оптимально эффективные. В дальнейшем нефазодон испытывался в ходе исследований с "фиксированным диапазоном дозировки", при которых больные рандомизировано распределялись на две группы (с низкими дозировками в 50-300 мг/сут и высокими — 300-600 мг/сут) с возможностью менять индивидуальные дозировки внутри этих диапазонов (S. Preskorn, неопубликованные данные, 1993) [47]. Такая методика не позволяет, как в случае со стандартными испытаниями с фиксированными дозировками, четко определять взаимоотношение дозировки препарата и кли-нической реакции на него, что необходимо учитывать при сравнении эффективности препарата с другими антидепрессантами. В дальнейшем был проведен ряд двойных слепых исследований с использованием методики фиксированного диапазона дозировки, при которых нефазодон сравнивался с плацебо, имипрами-ном и флуоксетином [47-54]. Эффективность нефазодона была выше, чем у плацебо и эквивалентна таковой у имипрамина и флуоксети-на. Мета-анализ показал, что соотношение до-зировки и клинической реакции при применении нефазодона имеет характер восходящей кривой. Эффективность препарата в дозировках 300-400 мг/сут была сопоставима с эффективностью СИОСЗ препаратов и низких дозировок венлафаксина (см. табл. 7.9). При дозировках свыше 500 мг/сут его эффективность превышает таковую у СИОСЗ препаратов (в пересчете на процент больных, проявивших положительную реакцию) и ниже эффективности высоких дозировок венлафаксина (225-375 мг/сут).

Важно отметить, что при дозировке нефазодона 600 мг/сут клиническая реакция была аналогична реакции на плацебо. Возможно, это является методологическим артефактом самого исследования в связи с тем, что дозировка препарата повышалась до этого уровня только тем больным, у которых отмечались явления терапевтической устойчивости. В любом случае результаты исследований показывают, что превышение дозировки нефазодона свыше 500 мг/сут не имеет существенных клинических преимуществ.

Скорость появления положительной клинической реакции

Нефазодон достаточно быстро (в течение 1-й недели) проявляет положительное действие на расстройство сна и симптомы тревоги, обычно сопровождающие депрессивное расстройство [55]. Однако достаточно полное антидепрессивное действие проявляется в те же сроки, что и действие других серотонинергических антидепрессантов. Не существует никаких свидетельств того, что более высокие дозировки нефазодона, в отличие от венлафаксина, приводят к более быстрому формированию картины ремиссии.

Особенности терапевтического действия

Никаких определенных выводов о сравнительной эффективности нефазодона при лечении стационарных больных с выраженными признаками депрессивного состояния в настоящее время сделать нельзя.

Относительными преимуществами нефазодона по отношению к другим антидепрессантам ЯВЛЯЮТСЯ:

• Восходящий характер кривой соотношения дозировки и клинической реакции.

• Возможно, более легкий профиль побочных свойств, в частности, не такое выраженное активирующее влияние и воздействие на половые функции, как у СИОСЗ препаратов и венлафаксина.

• Вероятно, более быстрое проявление анкси-олитического действия.

• Отсутствие гипертензивного действия, в отличие от венлафаксина.

К недостаткам нефазодона относятся двукратный режим приема в течение суток и необходимость постепенного повышения дозировок в целях индивидуального подбора оптимальной дозировки. Последнее, как и в случае с венлафаксином, может являться маркетинговым недостатком. Кроме того, нефазодон, возможно, подавляет активность фермента GYP 3A3/4, что может привести к нежелательному фармакокинетическому взаимодействию и отдаленным осложнениям терапии.

ТРАЗОДОН

Обзор нескольких контролируемых, рандомизированных испытаний показал, что эффективность тразодона на 32% выше, чем у плацебо, и на 4% (статистически недостоверно) выше, чем у стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.4 и 7.6). Терапевтически эффективная дозировка составляет 200-600 мг/сут (существенно выше, чем у других гетероциклических антидепрессантов), но, хотя препарат имеет незначительный антихолинергический побочный эффект, чрезмерное седативное действие может ограничить его применение в этих дозировках.

К преимуществам тразодона относятся:

• Отсутствие антихолинергического действия.

• Седативное действие при применении у больных пожилого возраста с явлениями ажитации и агрессивности.

• Может использоваться как снотворное средство.

• Относительная безопасность при передозировке.

• Отсутствие квинидиноподобного действия.

К потенциальным недостаткам относятся:

• Отсутствие антиаритмического действия.

• Может вызывать или усиливать желудочковую аритмию (не доказано).

• Приапизм.

• Постуральная гипотензия.

БУПРОПИОН

В ходе нескольких двойных слепых исследованиях была подтверждена эффективность бупро-пиона как антидепрессанта (см. табл. 7.4 и 7.6) [56]. Это соединение не является ни ингибитором механизма обратного захвата, ни ингибитором моноаминоксидазы. Оно вызывает изме-нение активности постсинаптических р-норад-ренергических рецепторов, что показано при испытаниях на лабораторных животных [57]. Интерес к этому препарату, так же как к психостимуляторам, связан с тем, что он оказывает свое действие через катехоламиновую систему и часто вызывает улучшение клинического состояния у тех больных, которые терапевтически устойчивы к стандартным трициклическим антидепрессантам.

К преимуществам бупропиона относятся:

• Отсутствие седативного действия.

• Незначительность антихолинергических побочных эффектов.

• Не вызывает прибавки веса.

• Не вызывает гипотензии и изменений на ЭКГ.

• Низкая токсичность при передозировке.

К потенциальным недостаткам относятся:

• Чрезмерная стимуляция, бессонница, тремор.

• Может вызывать расстройства восприятия, психотическую симптоматику.

• Повышенный риск судорожных приступов, в особенности у больных с расстройствами приема пищи.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Интерес к препаратам, которые подавляют активность моноаминоксидазы, вызван не только объективными доказательствами их антидепрессивной активности (по материалам контролируемых испытаний), но также современными клиническими данными, подтверждающими их эффективность в терапии:

• Атипичных депрессивных состояний.

• Смешанных тревожных и депрессивных расстройствах.

• Панических расстройствах (с агорафобией или без).

• Расстройствах приема пищи, в особенности при булемии (из-за требуемых диетических ограничений они не всегда могут быть использованы при лечении таких больных).

Ипрониазид стал первым широко используемым ИМАО. Однако его выраженная гепато-токсичность стимулировала разработку других гидразиновых ИМАО (изокарбоксазид, ниаламид, фенилзин) и негидразиновых ИМАО (тра-нилципромин, паргилин).

Существуют два типа моноаминоксидазы (А и Б), которые представляют различные группы протеинов. МАО-А преимущественно деза-минирует серотонин и норадреналин, тогда как МАО-Б преимущественно разлагает дофамин, бензиламин и фенилэтиламин. Некоторые вещества (тирамин, триптамин) дезаминируются обоими типами фермента.

В веществе головного мзга человека в большей степени присутствует МАО-Б, тогда как у крыс — МАО-А. После назначения ИМАО повышается уровень внутриклеточного содержания эндогенных аминов (например, норадреналина), а также содержание неестественных для человека экзогенных аминов (триптамина и фенилэтиламина). Затем по механизму обратной связи следует компенсаторное снижение синтеза аминов. В везикулах начинает повышаться уровень содержания других аминов и их метаболитов (ложных медиаторов), которые могут замещать истинные медиаторы. Одновременно снижается уровень обмена в пресинаптических окончаниях нейронов. Спустя 3-6 недель уровень содержания серотонина в вещстве мозга приходит к обычным значениям, а уровень нор-адреналина снижается. При этом происходит компенсаторное уменьшение количества α2-и р-рецепторов, включая изменение функций р-адренергических рецепторов (опосредование влияния норадреналина на аденил циклазу).

Наиболее распространенными в настоящее время ИМАО являются необратимые ингибиторы фермента, образующие химическое соединение с частью фермента. После прекращения лечения процесс ингибирования продолжается до тех пор, пока синтез новых ферментов не приведет к восстановлению уровня содержания МАО. Таким образом, изокарбоксазид, фенил-зин и транилципромин являются необратимыми и неизбирательными ИМАО. Кяоргшшн, однако, является необратимым, избирательным МАО-А ингибитором; мокпобемид — обратимым, избирательным МАО-А ингибитором; L — депренил и паргилин — относительно избирательными, необратимыми МАО-Б ингибиторами. Период полувыведения ИМАО достаточно короткий (несколько часов), однако период снижения степени ингибирования МАО наполовину равняется приблизительно двум неделям, что связано с временем, необходимым для синтезирования новых ферментов. Существует теория, что обмен фенилзина осуществляется путем ацетилирования, однако объективных доказательств этому нет [58].

Избирательные и обратимые ингибиторы моноаминоксидазы

Позднее были разработаны избирательные и обратимые ИМАО, которые не обладают побочными свойствами, характерными для первых поколений этих препаратов [59]. В частности, они практически не взаимодействуют с тира-мтом, что снимает необходимость определенных ограничений в пищевом рационе. Совместные клинические испытания обратимых ингибиторов МАО-А проводились в Европе. Общая выборка составила 2000 больных, большинство из которых находились на стационарном лече-нии по поводу тяжелых эндогенных депрессивных состояний [60]. Лучше всего в этой группе изучен моклобемид, эффективность которого была выше, чем у плацебо, и эквивалентна эффективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.10 и 7.11). При сравнительных исследованиях в некоторых случаях скорость проявления терапевтической реакции при применении обратимых ИМАО-А была выше, чем у трициклических антидепрессантов.

Если будут получены неоспоримые доказательства того, что обратимые ингибиторы МАО-А столь же эффективны в лечении депрессивных расстройств, как другие ИМАО и антидепрессанты других классов, то совершенно очевидно, что многие врачи будут отдавать им предпочтение. Кроме того, если риск отрицательного взаимодействия с тирамином и другими веществами (например, симпатомиметиками) минимален, то это существенно уменьшит различные клинические и другие ограничения на использования этих препаратов.

В настоящее время проходят испытания ряд других обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа А:

• Брофаромин.

• Цимоксатон.

• Толоксатон.

• Отсутствие неспецифических биохимических или фармакологических эффектов.

• Антидепрессивное действие возникает только за счет действия на изоэнзим МАО типа А, следовательно, склонность вызывать реакцию потенцирования тирамина существенно снижена.

• Высокая эффективность при лечении эндогенных и атипичных депрессивных состояний.

•Возможность проводить мониторинг предполагаемого механизма действия препарата (ингибирование моноаминоксидазы) с измерением уровня концентрации действующего вещества в тромбоцитах как адекватных заместителей клеток вещества головного мозга.

К потенциальным недостаткам обратимых ингибиторов МАО-А относятся:

• Побочное действие — потеря аппетита, тошнота и других желудочно-кишечные расстройства; бессонница.

• Относительно непродолжительное действие.

• Возникающие время от времени аллергические реакции.

• Фармакодинамический профиль, существенно отличающийся от такового у ранних поколений ИМАО.

Эффективность при неотложной терапии

В свое время считалось, что эффективность три-циклических антидепрессантов выше, чем у ИМАО, однако современные исследования показывают, что по этому показателю оба класса препаратов равны между собой [61]. Недостаточные резуль-таты, полученные в ходе ранних исследований, были следствием использования субтерапевтических дозировок ИМАО при лечении терапевтически резистентных больных (например, психотические депрессии, которые обычно ус-тойчивы к любому виду монотерапии).

Эффективность фенилзина и транилци-промина к настоящему времени хорошо изучена во время проведения нескольких обширных двойных слепых исследований, в ходе которых было продемонстрировано, что она эквивалентна эффективности стандартных гетероциклических антидепрессантов (табл. 7.11 и 7.12) [62]. Результаты других исследований показали, что больные с атипичной депрессией лучше реагируют на терапию ИМАО, а больные с типичной депрессивной симптоматикой — на трицикли-ческие антидепрессанты [63]. Одна группа исследователей высказала предположение, что больные с анергическими состояниями в рамках биполярного расстройства наиболее хорошо поддаются лечению транилципроминам и другими ИМАО [64]. Накопленный клинический опыт позволяет утверждать, что ИМАО достаточно эффективны при лечении больных, устойчивых к назначениям гетероциклических антидепрессантов.

Миртазапин и миансерин

Миансерин и его аналог миртазапин (т.е. 6-азо-миансерин) являются тетрациклическими соединениями и отличаются от других антидепрессантов предполагаемым механизмом антидепрессивного действия [129]. Миансерин был разработан раньше и в настоящее время доступен клиническому применению в ряде стран, но не в США.

Результаты трех исследований с применением двойного слепого метода показали, что эффективность миансерина была значительно выше, чем эффективность плацебо, а в 15 работах отмечается, что он несколько уступает по эффективности стандартным гетероциклическим антидепрессантам (табл. 7.4 и 7.6).

Миртазапин доступен клиническому применению в США, начиная с 1996 г. Предполагается, что его антидепрессивное действие связано с блокадой нескольких типов серотонино-вых рецепторов (5-НТ2А и 5-НТ2с) и α2-адренергических рецепторов [130]. Прямое действие на пресинаптические α2-адренергические рецепторы вызывает дополнительное высво-бождение норадреналина, а повышение содержания серотонина связано с опосредованным влиянием препарата на адренергические чув-ствительные окончания нейронов ряда ядер пе-реднего мозга. В дополнение к этому также происходит блокада гистаминовых и определенных серотониновых (5-НТ^, 5-НТ2С и 5-НТ3) рецепторов. Препарат практически не обладает свойством связываться с мускариновыми ацетилхо-линовыми рецепторами, агадренергическими рецепторами и, в отличие от трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина и нефазодона, не подавляет механизм обратного захвата норадреналина и серотонина.

Регистрация препарата в США проводилась на основе результатов шести двойных слепых исследований, которые подтвердили, что эффективность миртазапина существенно выше, чем у плацебо, и сопоставима с эффективностью амитриптилина [131,132]. При перекрестном двойном слепом исследовании при назначении миртазапина клиническое состояние значительно улучшилось у 63% больных, у которых в течение шести недель не наблюдалась терапевтическая реакция на трициклические антидепрессанты [133]. Закончившееся совсем недавно исследование показало, что терапия миртазапином была более эффективной при лечении стационарных больных с меланхолическим синдромом (Pinder, устное сообщение).

К потенциальным преимуществам миртазапина относятся:

• Минимальное антихолинергическое действие.

• Седативное действие, что позволяет с успехом применять препарат при лечении ажитированных больных пожилого возраста.

• Безопасность при передозировке.

• Отсутствие квинидинподобного действия.

• Отсутствие гипотензивного действия.

К потенциальным недостаткам препарата

ОТНОСЯТСЯ:

• Седативное действие в дневное время.

• Повышение аппетита.

• Повышение веса.

• Преходящая нейтропения (обычно возникает и проходит в течение первых шести недель лечения).

• Преходящее умеренное повышение функций печени, в частности, повышение уровня трансаминаз (обычно возникает и проходит в течение первых 6 недель лечения).

• Редко возникающее побочное явление в виде выраженной нейтропении (у 3 из 2796 больных); причинная связь с миртазапином точно не установлена.

ДРУГИЕ ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Психостимуляторы

Кокаин, амфетамин, декстроамфетамин, метил-фенидат и пемолин относятся к классу психостимуляторов. Они могут вызывать различные реакции у психически больных и эйфорию в контрольной группе здоровых лиц. Действие этих стимуляторов проявляется также в предотвращении угнетения психомоторной активности при выраженных астенических состояниях. Существуют серьезные сомнения в том, что амфетамин и другие психостимуляторы могут применяться в качестве длительно действующих антидепрессантов, несмотря на то что они обладают эйфоризирующим эффектом. Так, кокаин вызывает эйфорию и тахикардию практически мгновенно при в/в введении и через несколько минут при вдыхании через нос, но уменьшение выраженности этих клинических явлений происходит быстрее, чем снижение уровня концентрации кокаина в крови. Повторное введение этого вещества спустя 1 час не вызывает в той же степени эйфорию и тахикардию. Следовательно, можно предположить, что этим препаратам присуща выраженная тахифилаксия — снижение клинического эффекта при повторном назначении препарата.

Амфетамины

По материалам различных исследований, амфетамин по своей эффективности не отличался от плацебо при амбулаторном лечении депрессивных больных [65]; был менее эффективен, чем фенелзин, и не превосходил плацебо [66]; не отличался от плацебо при стационарном лечении депрессивных больных [67]. Существуют некоторые клинические свидетельства (не проверенные), что назначение амфетамина может вызывать незначительный и быстропреходящий положительный эффект, но только у больных с легкой степенью выраженности депрессии.

Метилфонидат

Авторы наблюдали несколько больных, у которых на фоне резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии возникала быстрая и выраженная положительная реакции на назначение метилфенидата. В ходе одного исследования были получены положительные результаты при применении метилфенидата у амбулаторных больных с депрессивным состоянием умеренной степени выраженности, которые выпивали более трех чашек кофе в течение дня [68]. Однако повторное исследование на осно-вании объективных врачебных оценок не обнаружило существенной разницы между результатами применения препарата и плацебо в аналогичной группе больных, хотя сами больные субъективно отмечали значительное улучшение состояния [69]. В результате другого исследования с применением двойного слепого метода пришли к выводу, что применение метилфенидата вызвало улучшение состояния в группе амбулаторных больных [70]. И наконец, три исследования в группе больных с сенильной патологией и явлениями инактивности показали, что улучшение состояния было более значительным при применении метилфенидата, чем при назначении плацебо [71]. Но в целом до настоящего времени не получено никаких свидетельств того, что препарат может быть эффективен при лечении больных с выраженными депрессивными состояниями.

Осложнения

Все психостимуляторы способны вызывать состояния напряжения, сердцебиение и психическую зависимость. Депрессивная симптоматика возобновляется после прекращения их приема, а высокие дозировки препаратов приводят к появлению выраженной психотической симптоматики. У больных, имеющих определенную психопатологическую почву, даже небольшие дозы амфетаминов могут провоцировать обострение психотической симптоматики.

Резюме

В пяти контролированных исследованиях эффективность применения амфетамина при лечении депрессивных больных не отличалась от плацебо, а в одном была даже ниже.

Результаты применения метилфенидаты выглядят более впечатляюще. Данные нескольких исследований свидетельствуют о существенном положительном эффекте. Фармакологически амфетамин и метилфенидат очень похожи, но последний вызывает высвобождение дофамина из основных внутриклеточных мест хранения, а амфетамин — лишь из ограниченного числа везикул, куда поступает только что синтезированный медиатор. Возможно, это фармакологическое отличие и определяет большую клиническую эффективность метилфенидата.

Литий

Этот препарат обладал преимуществом по сравнению с плацебо при активной терапии больных, страдающих биполярным расстройством и находящихся в депрессивной фазе (табл. 7.13). Обзор Mendels и др. (1979) и статистический анализ Souza и др. (1991) большого числа работ подобного плана убедительно показали, что антидепрессивный эффект лития проявляется у больных, страдающих биполярным расстройством [72,73].

Необходимо также подчеркнуть, что сочетанное назначение антидепрессантов и препаратов лития было наиболее эффективной схемой лечения больных депрессивным расстройством с недостаточной терапевтической реакцией на предыдущую терапию (см. разд. "Альтернативные схемы лечения" этой гл.).

Антипсихотические препараты

Известно несколько ранних исследований по оценке возможного антидепрессивного действия нейролептиков (хлорпромазина, тиоридазина, хлорпротиксена). Однако трактовка результатов этих исследований осложняется тем, что в изучаемые выборки были включены больные с психотическими депрессивными состояниями, больные шизофренией с анергически-ми состояниями и больные с компенсаторными невротическими расстройствами (табл. 7.14) [74]. В целом, антипсихотические препараты скорее показаны больным с явлениями тревоги и агрессивности, а не заторможенным депрессивным больным, у которых эффективность имипрамина была существенно выше [75]. Пока нет четкого представления, каким образом использовать эти данные в практике терапии депрессивных состояний.

Бензодиазепины

Бензодиазепины (БЗД) использовались при лечении депрессивных состояний в связи с тем, что их седативное действие уменьшает проявления таких сопутствующих симптомов, как бессонница, беспокойство, тревога. Депрессивное расстройство также может сопровождать панические расстройства и состояние агорафобии [76-78]. Клинический опыт свидетельствует о том, что применение антидепрессантов более эффективно, чем БЗД, в тех случаях, когда депрессивная сгшптоматика предшествует развитию панического расстройства [79). И наоборот, имеются данные, что при возникновении депрессивной симптоматики на фоне уже существующего панического расстройства, назначение БЗД или трициклических антиде-прессантов положительно влияет как на депрессивную симптоматику, так и на явления тревоги [77, 80]. Тем не менее депрессивное состояние является одним из осложнений, возникающих при терапии бензодиазепинами.

По сравнению с гетероциклическими анти-депрессантами бензодиазепины обладают более быстрым началом клинического действия, меньшим количеством субъективно неприятных побочных свойств и существенно меньшей токсичностью. Однако, несмотря на эти пре-имущества, БЗД (за исключением разве что альпразолама, о котором речь пойдет позже) в целом не обладают истинным антидепрессивным действием. Обобщенные результаты не-скольких контролированных исследований (общее число больных — 1275) показали, что положительная клиническая реакция при терапии БЗД возникала у 51% больных, а при лечении стандартными антидепрессантами — у 73% больных. Различие было статистически значимым (/Х10~16), согласно методике Mantel-Ha-enzsel, в пользу антидепрессантов (табл. 7.15).

Schatzberg и Cole в своем обзоре 20 контролированных исследований применения БЗД при лечении смешанных депрессивных состояний также отмечают, что, несмотря на значительное уменьшение выраженности тревоги и бессонницы, основные признаки депрессии (например, двигательная заторможенность и суточные колебания настроения), по существу, оставались неизменными [81]. При этом при лечении типичных тяжелых депрессивных состояний без сопутствующих признаков тревоги терапевтический эффект практически отсутствовал.

Cassano и др. сделали обзор ряда исследований, в которых сравнивалась эффективность БЗД и трициклических антидепрессантов при лечении "невротической" и "эндогенной" депрессии и состояний тревоги [82]. Они также пришли к выводу, что БЗД были эффективны при купировании бессонницы, беспокойства и тревоги, а также положительно влияли на настроение больного и качество его социальной адаптации, но практически не влияли на основные депрессивные симптомы. У больных с "эндогенной" депрессией, которым проводилась терапия БЗД, в дальнейшем наблюдалась рези-дуальная симптоматика. Klerman предостерегает от широкого использования бензодиазепи-нов, несмотря на то что они могут быть полез-ны в сочетанной терапии с антидепрессантами, поскольку они могут усиливать депрессивную симптоматику, увеличивать риск суицидального поведения и увеличивать длительность депрессивного эпизода [83-87]. Fawcett и др., напротив, считают, что применение БЗД в терапии депрессивных больных с явлениями тревоги может снизить у них риск суицидального поведения [88]. По-видимому, частое применение БЗД при лечении больных с тревожно-депрессивной симптоматикой и позволяет связывать суицид и БЗД, однако скорее мы имеем дело со статистической ассоциацией, а не с причинной связью.

Применение бензодиазепинов, особенно с коротким периодом полувыведения (альпразо-лам и лоразепам), в сочетанной терапии с три-циклическими антидепрессантами для купирования бессонницы ведет к тому, что у больного на следующий день после снижения уровня концентрации препарата в крови возникают компенсаторные симптомы (дисфория, беспокойство, усиление бессонницы). В связи с этим возникает необходимость принимать на следующую ночь большую дозу препарата, что в дальнейшем ведет к формированию физической и психологической зависимости, пролонгированию депрессивного состояния и социальной дезадаптации.

Альпразолам

Во время ранних клинических испытаний аль-празолама было высказано предположение, что он может обладать антидепрессивным действием. После этого в ряде исследований альпразолам сравнивался со стандартными гетероцикличе-скими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином, доксепином, дезипрамином) [89-102]. Для исследований тщательно отбирались больные с депрессивным расстройством. Лечение в основном проводилось амбулаторно. Результаты большинства этих исследований (продолжительностью до шести недель) показали, что эффективность альпразолама была сопоставима с эффективностью антидепрессантов и превосходила эффективность плацебо. В одном из исследовании было показано, что эффективность альпразолама не зависела от наличия в клиническом состоянии больного признаков тревоги, от вида депрессии или степени выраженности двигательного торможения [93].

В большинстве этих работ отмечается, что серьезные сомнения вызывало то, что среднесуточная дозировка трициклических антидепрессантов была ниже 150 мг, а сравнивалась она с относительно высокими дозировками альпразолама (2,5-4 мг/сут, а иногда и более высокими). В одной из работ, где использовались терапевтические эффективные дозировки трициклических антидепрессантов (дезипрамин 229±60,5 мг/сут), также не было обнаружено значительных различий в антидепрессивной эффективности препаратов [99].

В трех других исследованиях при среднесуточных дозировках трициклических антидепрессантов от 190 до 243 мг эффективность амитриптилина и имипрамина была существенно выше, чем альпразолама [92,94,100]. Несмот-ря на то что у больных, принимавших альпразолам, в начале лечения отмечалось ослабление симптоматики, к концу исследования (от 24 дней до шести недель) более выраженное улучшение наблюдалось у больных, принимавших трицикли-ческие антидепресанты. В ходе другого исследования не обнаружилось статистическое различие между больными, принимавшими альпразолам, и больными, которым назначалось плацебо [103].

В связи с большим разбросом результатов в этих исследованиях остается нерешенным вопрос, является ли альпразолам целесообразной альтернативой по отношению к общепризнанным терапевтическим средствам при лечении депрессивных состояний. Именно отсутствие убедительных доказательств не позволило официально зарегистрировать альпразолам в FDA как средство для лечения депрессии.

Зачастую депрессивный эпизод длится несколько месяцев. Но в большинстве исследований эффективность альпразолама оценивалась на протяжении периода до шести недель и поэтому ничего нельзя сказать о его эффективности в долгосрочном плане. Раннее появление признаков улучшения клинического состояния больного не обязательно свидетельствует о последующей длительной положительной реакции на терапию альпразола-мом, однако отсутствие раннего ответа означает, что лечение альпразоламом не будет эффективно и в дальнейшем, поэтому его назначение следует прекратить.

Некоторые исследователи полагают, что приписываемый альпразоламу антидепрессивный эффект на самом деле является проявлением его анксиолитического действия [90, 104]. Potter и др. подчеркивают сложность дифференциальной диагностики между депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством и указывают, что неуточненный диагноз не является основанием для назначения альпразолама [105]. Кроме того, все полученные свидетельства об антидепрессивном действии альпразолама связаны с применением относительно высоких дозировок препарата, но до сих пор не было получено подтверждений антидепрессивного эффекта при применении малых доз препарата.

Авторы обнаружили, что высокие дозы альпразолама вызывают изменение активности р-адренергических рецепторов у лабораторных крыс, что может объяснить возможный антидепрессивный эффект препарата [106]. Для окончательного суждения о наличие антидепрессивных свойств у альпразолама требуется про-ведение исследований в популяции больных с типичными депрессивными расстройствами и с использованием специально разработанных шкал для оценки исключительно депрессивной симптоматики.

Адиназолам

Этот триазолобензодиазепин применяется в клинической практике в Европе и испытывался в США. Несмотря на то что по результатам нескольких исследований его терапевтическая эффективность была сопоставима со стандартными гетероциклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином), FDA не сочло возможным зарегистрировать его как средство для лечения депрессивных расстройств [107].

Осложнения

БЗД могут обострять депрессивную симптоматику и повышать риск суицидального поведения. Данные клинических наблюдений и испытаний свидетельствуют о том, что при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии [108-119]. В некоторых случаях эти депрессивные признаки соответствовали диагностическим критериям депрессивного расстройства [118,119]. Возникновение депрессивной симптоматики ассоциировалось с применением различных БЗД (альпразолам, бромазепам, клоназепам, диазепам, лоразепам), но при этом нельзя утверждать, что какой-либо из данных препаратов вызывал эти симптомы чаще, чем другие препараты.

Риск возникновения депрессивной симптоматики повышен у больных с признаками тревоги в преморбиде, а также при использовании в лечении высоких дозировок БЗД [112,115,116, 118,119]. При снижении дозировки БЗД интенсивность депрессивной симптоматики уменьшается, хотя в некоторых случаях требуется полное прекращение назначений БЗД или дополнительное назначение антидепрессантов [115,118,119].

Альпразолам не имеет значительного анти-холинергического действия и не влияет на сердечно-сосудистую систему, но почти во всех исследованиях отмечался вызываемый препаратом побочный седативный эффект, который был сопоставим с таковым у трициклических антидепрессантов. В одном из исследований указывалось на выраженную сонливость, вызываемую приемом альпразолама, которая даже привела к автодорожным инцидентам [96].

Риск формирования зависимости при приеме БЗД пропорционален продолжительности их использования и величине дозировок. Риск возникновения лекарственной зависимости и выраженность синдрома отмены зависит от фармакодинамических и фармакокинетичес-ких особенностей различных представителей класса БЗД. Фармакодинамически риск связан с относительной выраженностью способности препарата к связыванию с соответствующими рецепторами, что вызывает усиление нейро-трансмиттерного действия ГАМК. Фармкокинетически риск обратно пропорционален периоду полувыведения препарата. Быстрый клиренс препарата препятствует реадаптации больного. Таким образом, наибольший риск возникает при применении триазолобензодиа-зепинов (альпразолам) лекарственной зависимости, а наименьший — представителей более ранних поколений бензодиазепинов, менее потенцированных и обладающих более длительным периодом полувыведения (например, диазепам).

Явления синдрома отмены при использовании БЗД могут быть очень тяжелыми. Так, Goldberg и коллеги сообщали о возникновении судорожных приступов у больных, которые вопреки рекомендациям о постепенной отмене альпразолама прекращали его прием одномоментно [98]. Необходимо иметь в виду, что среди всех психотропных препаратов ве-роятность возникновения судорожных явлений в рамках синдрома отмены у три-азолобензодиазепинов наиболее высока.

Новейшие соединения Азапироны

Буспирон единственный представитель этого класса, применяемый в США. Еще несколько соединений этого класса находятся на этапе клинических испытаний (гепирон, ипсапирон и тандоспирон). В некоторых странах тандо-спирон используется как анксиолитик. Все эти препараты являются частичными агонистами 5-НТи рецепторов. У них также относительно короткий период полувыведения (3-6 ч), и при метаболизме они разлагаются на нейтральные вещества. Большинство из них при клинических испытаниях не проявили антидепрессивных свойств, что, вероятно, связано с их коротким периодом полувыведения, не позволяющим достичь достаточно стабильного уровня концентрации препаратов в крови. Эти результаты ставят под вопрос существование антидепрессивного эффекта при частичном агонистичес-ком действии на 5-НТ1А рецепторы.

5-аденозил-1.-метионин

5-аденозил-1-метионин (САМ) — это естественно существующее в организме вещество, которое является основным поставщиком метиловых соединений в ЦНС [120]. Оно участвует в обмене различных биогенных аминов, имеющих отношение к патогенезу депрессии. Результаты нескольких испытании показали, что оно может быть достаточно эффективным антидепрессивным средством с минимальным набором побочных свойств.

Мы провели статистическое обобщение результатов трех исследований, сравнивающих эффективность САМ и плацебо, с помощью метода Mantel-Haenszel. Эффективность САМ была существенно выше, чем у плацебо (среднее квадрати-ческое отклонение равно 2б,0,р<3х10~7) [121]. Затем с помощью того же статистического метода мы сопоставили результаты эффективности применения САМ и стандартных гетеро-циклических антидепрессантов (среднее квад-ратическое отклонение равно 6,76; р<0,01). В целом 109 больных из 142, получавших назначения САМ, были отнесены к катогрии больных с положительными результатами лечения, в сравнении с 80 из 124 больных, принимавших стандартные антидепрессанты (различие составило 12%).

Обзор литературных данных также подтвердил результаты наших предварительных исследований. Побочное действие этого препарата было незначительным по сравнению с побочным действием гетероциклических антидепрессантов. Однако, в связи с незначительностью выборок больных в большинстве исследований, можно было говорить только о тенденции в пользу эффективности САМ по сравнению с гетероциклическими антидепрессантами. К сожалению, сложности в разработке устойчивой формы препарата для перорального применения препятствуют дальнейшим планам по его внедрению в клинику.

ВЫБОР АНТИДЕПРЕССАНТА

При выборе антидепрессанта необходимо учитывать следующие факторы:

• Предпочтительность монотерапии во всех случаях, когда это возможно.

• Безопасность и переносимость препарата (следует иметь в виду, что это разные понятия: препарат может быть безопасен в применении, но плохо переносится больным, и, наоборот, препарат может хорошо переноситься больным, но обладать очень низким порогом токсичности дозировки).

• Принадлежность конкретного препарата к определенному классу лекарственных веществ и спектр его действия.

• Вероятность фармакокинетического и фар-макодинамтеского взаимодействий в целях максимально возможного снижения отрицательного лекарственного взаимодействия с другими средствами и различными патологическими процессами.

• Удобство в применении (с точки зрения легкости достижения оптимальной дозировки и соблюдения больным терапевтического режима).

• Уверенность в целесообразности его применения, которая в свою очередь основана на следующих факторах:

• Продолжительность (месяцы, годы) предыдущего приема этого препарата.

• Сведения о числе и качестве проведенных контролируемых испытаний данного препарата, включая информацию о его эффективности при лечении тяжелого или умеренного депрессивного эпизода.

• Общее число больных, принимавших этот препарат, а также их возрастные характеристики, соматический статус и применение сопутствующих назначений.

• Стоимость препарата и экономическая эффективность его применения.

• Наличие сопутствующей психотической симптоматики, предполагающей дополнительное назначение антипсихотических препаратов или электросудорожной терапии

При первичном выборе препарата полезно учитывать определенные клинические показатели:

• Если больной или его родственники уже имеют положительный опыт приема какого-либо антидепрессанта, то именно этот препарат следует рассматривать как средство первого выбора

• Назначение препаратов с выраженным седа-тивным действием (амитриптилин, доксепин или тразодон) в случае преобладания в клиническом состоянии больного бессонницы и ажитации может быть предпочтительным в начале процесса лечения, однако в дальнейшем, после нормализации сна, эти препараты могут вызывать нежелательную чрезмерную седацию больных

• Некоторые специалисты советуют при лечении заторможенных больных использовать препараты, обладающие незначительным седативным действием (протриптилин, дезип-рамин, бупропион, флуоксетин, сертралин), но другие считают подобные рекомендации не столь очевидными

• У больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или предрасположенных к возникновению антихолинергических побочных явлений (больные пожилого возраста или страдающие диабетом) целесо-образнее применять препараты, не оказывающие значительного действия подобного плана (дезипрамин, тразодон, бупропион, СИОСЗ, венлафаксин, нефазодон)

• Депрессивным больным с расстройствами приема пищи (анорексия или булимия) или с указаниями в анамнезе на судорожные приступы не следует назначать бупропион или мапротилин в связи с повышенным риском возникновения судорожных явлений

• Больным с высоким риском суицидального поведения следует назначать препараты с минимальным риском летального исхода при их передозировке или при взаимодействии с чрезмерными дозировками других препаратов (например, сертралин, венлафаксин)

Классы антидепрессивных препаратов

С учетом вышесказанного врач должен вырабатывать определенную логику и схему в своих подходах к назначению антидепрессивной терапии. В настоящее время по признаку механизма действия выделяются несколько классов антидепрессантов (табл. 7.16).

Различные механизмы антидепрессивного действия и соответственно их разные клинические проявления, а также различия в показателях безопасности и переносимости препаратов являются несомненным преимуществом при выборе лечения. Подобная информация позволяет подобрать наиболее оптимальный терапевтический режим конкретному больному.

При клиническом подборе индивидуальной дозировки гетероциклических антидепрессантов можно рассчитывать на формирование положительной терапевтической реакции у 60-70% депрессивных больных, а картины полной ремиссии — у 20-40% больных. Если же подбор дозировки осуществляется с помощью лекарственного мониторинга, то этот процент может быть еще выше [122].

Применение избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина вызывает у больных такой же процент положительных терапевтических реакций и качественной ремиссии, что и гетероциклические антидепрессанты. При этом большая часть кривой зависимости дозировки и клинической реакции больного является плоской. Это означает, что применение более высоких начальных дозировок не ведет к более быстрому и интенсивному улучшению состояния больного.

Больные, устойчивые к терапии СИОСЗ, хорошо реагируют на назначения гетероциклических антидепрессантов и наоборот. Таким образом, эти два обширных класса препаратов могут последовательно использоваться для адекватной терапии большинства больных с депрессивными расстройствами.

К сожалению, в этом плане исследования с использованием в качестве контрольной группы больных, которые на протяжении всего периода лечения оставались бы на первоначальных назначениях, не проводились. Побочные действия препаратов этих двух классов также существенно различаются, поэтому больные, испытывающие осложнения при лечении одними препаратами, хорошо переносят лечение препаратами другого класса.

Препараты, влияющие одновременно на обратный захват серотонина и норадреналина (венлафаксин), теоретически обладают более широким спектром действия, чем СИОСЗ, и отличаются большей безопасностью и переносимостью, чем трициклические антидепрессанты. Preskorn SH предложил международный исследовательский проект по оценке данного предположения. Другие классы антидепрессантов в целом используются в терапии значительно меньшего числа больных отчасти потому, что процент положительных реакций больных на лечение первыми двумя основными классами антидепрессантов несколько выше. Исключение составляют больные с атипичными депрессивными состояниями, которые в большей степени поддаются первичному лечению ИМАО.

Гетероциклические антидепрессанты

Начальная дозировка стандартного гетероциклического антидепрессанта такого, как имипра-мин, составляет 25 мг три раза в день с последующим возможным повышением при хорошей переносимости на 25 мг каждые 2-3 дня. К концу первой недели лечения дозировка для взрослого может составить 150 мг/сут. Более низкие дозировки или более постепенный характер их наращивания следует применять больным пожилого возраста, соматически ослабленным, больным с повышенной чувствительностью к побочному действию препаратов и больным с сопутствующим паническим расстройством (см. обсуждение в гл. 6).

Подбор оптимальной дозировки этого класса препаратов предполагает хотя бы однократное проведение лекарственного мониторинга в целях определения индивидуальных особенностей в скорости выведения этих лекарственных веществ. Данные различия связаны с генетически заложенным уровнем активности ферментов Р450 (CYP), в частности CYP 2D6, который в основном ответствен за обмен этих препаратов, что является важным этапом в процессе полного выведения лекарственного средства из организма. В связи с этими различиями окончательные значения оптимальных индивидуализированных дозировок могут колебаться от 50 до 300 мг/сут или более. Уровень концентрации препарат в крови обычно про-веряют спустя неделю стандартного лечения (50 мг/сут). Затем дозировку приводят в соответствие с тем уровнем концентрации, который находился бы в пределах диапазона оптимального клинического реагирования, в смысле безопасности, переносимости и терапевтической эффективности (см. разд. "Лекарственный мониторинг" данной гл.).

Обычно повторный лекарственный мониторинг проводят в случае необходимости (при подозрении на несоблюдение больным терапевтического режима; при дополнительном назначении препаратов, которые могут подавлять ферменты Р450 (CYP), ответственные за метаболизм основных препаратов; при развитии ослож-нений со стороны сердечно-сосудистой системы, нарушении функций почек или печени). Врач может прибегнуть к повторному лекарственному мониторингу также в том случае, если больному необходимо увеличить дозировку выше рекомендуемых пределов. После достижения необходимой дозировки большинство препаратов могут назначаться один раз в день за час до сна. Исключение составляют больные пожилого возраста и больные с кардиологическими заболеваниями, которым не рекомендуются дозы свыше 150-200 мг за один прием и желателен режим приема дробными дозами в течение дня.

Иной подход к началу лечения связан с применением представителей других классов антидепрессантов. Для многих врачей СИОСЗ и, возможно, венлафаксин стали средствами первого выбора благодаря их большей, чем у ТЦА, безопасности и лучшей переносимости. Другим преимуществом новых антидепрессантов (за исключением фенилпиперазинов — нефазодона и тразодона) является возможность начинать лечение сразу с терапевтически эффективной для большинства больных дозировки, а не с субтерапевтической дозы с последующим постепенным ее повышением как при назначении ТЦА.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина

Все представители этого класса, зарегистрированные в США как средства для лечения депрессивного расстройства (флуоксетин, пароксетин и сертралин), могут назначаться с самого начала лечения в обычной терапевтически эффек-тивной дозировке (табл. 7.17). То же самое пока нельзя утверждать по поводу циталопрама и флувоксамина. По данным контрованых двойных слепых исследований с использованием фиксированных дозировок препаратов, кривая зависимости дозировки и антидепрессивного эффекта для флуоксетина, пароксетина и серт-ралина имеет плоский характер. Это означает, что величина антидепрессивного эффекта не повышается с увеличением дозировки препарата, а, с другой стороны, при более высоких стартовых дозировках повышается частота прерывания лечения в связи с побочными явлениями. Более того, величина антидепрессивного эффекта флуоксетина и пароксетина при испытаниях с использованием фиксированных дози-ровок была ниже на высоких дозировках, чем при назначении обычных дозировок. Это связано с тем, что часть больных прерывают лечение еще до того, как у них появляются признаки терапевтической реакции.

Тем не менее в отличие от трициклических антидепрессантов метаболизм СИОСЗ зависит от индивидуальных особенностей больного. Следовательно, больные с более быстрым или более медленным процессом выведения лекарственного вещества будут нуждаться в назначении соответственно более высокой или более низкой дозировки препарата, чем обычные терапевтически эффективные дозировки. Далее мы еще будем обсуждать этот вопрос.

Определенные сложности могут возникать в тех случаях, когда больной нуждается в повышении дозировки флуоксетина сверх обычно принятой 20 мг/сут. Эта проблема связана с длительным периодом полувыведения активного метаболита флуоксетина—норфлуоксетина (7-15 дней). Возникающий на высоких дозировках препарата процесс самоподавления метаболизма делает этот период полувыведения еще более продолжительным. Таким образом, период достижения равновесной концентрации норфлуоксетина может составить 1-2 месяца, что и затрудняет определение оптимальной терапевтически эффективной дозировки препа-рата у конкретного больного.

Фактически серотонинергические антидепрессанты можно давать всем больным один раз в день. Этот прием обычно назначают в утренние часы, до еды или вместе с едой. При этом прием вместе с едой позволяет снизить вероятность возникновения тошноты, которая обычно может появляться в начале лечения. С учетом длительности периода полувыведения норфлуоксетина флуоксетин может назначаться даже один раз в неделю, и при этом все равно будет достигаться состояние устойчивой концентрации препарата в крови. Таким образом, данный препарат может использоваться как своеобразная "депо"-форма для перорального приема, что позволяет контролировать прием назначений один раз в неделю у больных, склонных к нарушению терапевтического режима и не находящихся на стационарном лечении. Это напоминает использование депо нейролептиков у психотических больных, склонных к нарушению режима приема лекарств.

Венлафаксин

Венлафаксин по своей схеме назначения оптимальной дозировки отличается от ТЦА и СИОСЗ. Так же, как и у других СИОСЗ (и в противоположность ТЦА), начальная дозировка (75 мг/сут) является терапевтически эффективной. Но в отличие от тех же селективных серотонинергических антидепрессантов дальнейшее повышение дозировки венлафаксина вызывает нарастание величины антидепрессивного эффекта. Это наблюдение оправдывает тактику наращивания дозировки препарата в случае отсутствияклинической реакции на его начальную дозировку (см. табл. 7.9).

Венлафаксин, в отличие от ТЦА и СИОСЗ, в нынешней форме выпуска требует двукратного назначения в течение дня, поэтому прием препарата относительно неудобен. В настоящее время проводятся исследования по разработке ретардированной формы, которая позволяла бы принимать препарат один раз в день.

Нефазодон

Нефазодон, в отличие от венлафаксина и СИОСЗ, назначается взрослым в начальной дозировке 200 мг/сут и для достижения эффективной дозировки требует как минимум одноразового увеличения до 300 мг/сут. Так же, как и венла-факсин, нефазодон в нынешней форме выпуска требует двукратного назначения в течение дня и может вызвать большую терапевтическую реакцию при дальнейшем наращивании дозировок у тех больных, состояние которых было устойчивым по отношению к начальным дозировкам препарата. Таким образом, подобно венлафаксину нефазодон, похоже, обладает двойным механизмом действия, хотя особенности этого механизма у обоих препаратов различны. При низких дозировках наиболее активное действие нефазодона проявляется в блокаде 5-НТ2А рецепторов, тогда как при более высокой концентрации препарата в крови более активно происходит подавление механизма обратного захвата серотонина [28,29,123-125].

Этот препарат имеет, возможно, наиболее сложную среди всех антидепрессантов схему назначения, хотя разрабатываемая в настоящее время ретардированная форма выпуска, вероятно, упростит эту ситуацию.

Бупропион

Терапевтический диапазон бупропиона равен 225-450 мг/сут. Последнее значение является максимально рекомендованной суточной дозировкой, потому что выше этого уровня риск появления судорожных приступов нарастает по экспоненциальной кривой. Начинать лечение рекомендуется с 50 мг препарата дважды в день с постепенным еженедельным повышением дозировки. Для снижения риска появления судорожных приступов целесообразно использовать наименьшую терапевтическую эффективность суточной дозировки, которая не должна превышать 450 мг/сут, однократная доза не должна быть больше 150 мг, а время между приемами должно быть не меньше 4 ч.

Ингибиторы моноаминоксидазы

ИМАО являются средствами выбора при лечении атипичных депрессивных расстройств. Как уже отмечалось в гл. 6, для больных этой группы характерны следующие особенности:

• Суточные колебания настроения (ухудшения по утрам или вечером)

• Лабильность настроения и изменение эмоционального реагирования в рамках одного депрессивного эпизода, колеблющиеся от раздражительности и умеренной дисфории до выраженной депрессии

• Сонливость, повышенный аппетит

• Соматшация

• Повышенное отрицательное реагирование

• Тревога, в том числе эпизоды панического расстройства

Начальные дозировки различных ИМАО препаратов составляют:

• Фенелзин — по 15 мг два раза в день; диапазон суточной дозировки составляет 45-90 мг

• Транилципромин — по 10 мг два раза в день; диапазон суточной дозировки составляет 20-40мг

• Изокарбоксазид — по 10 мг два раза в день; диапазон суточной дозировки составляет 20-60 мг

• Моклобемид — суточная дозировка 100-200 мг, разделенная на два приема (максимальная дозировка для амбулаторных больных составляет 450 мг).

Препараты ИМАО, в особенности неизбирательные и необратимые, являются средствами последнего выбора при лечении больных с депрессивным расстройством, состояние которых было устойчивым по отношению ко всем другим антидепрессантам и которым не была показана электросудорожная терапия.

Эти препараты могутх также использоваться при лечении больных пожилого возраста, хотя при этом следует применять более низкие дозировки (см. разд. "Лечение больных пожилого возраста" гл. 14). Обычно начальная дозировка препаратов для больных гериатрического профиля составляет половину дозировки для больного зрелого возраста. Так, обычная начальная дозировка фенелзина для соматически бла-гополучного больного относительно молодого возраста равняется 15 мг, назначаемых 2-3 раза в день, а больному пожилого возраста препарат назначается в дозе 15 мг один раз в день. Изменение дозировки должно проводится более осторожно и не так часто, как у больных молодого возраста. У больных этой возрастной категории дозировки ИМАО не должны превосходить 60 мг/сут. Новое поколение обратимых ИМАО препаратов обладает преимуществами в плане раннего развития положительной реакции и большей безопасности.

Дистнмия

ИМАО могут улучшать эмоциональное состояние и купировать вегетативные расстройства. Однако судить об относительных достоинствах ИМАО или гетероциклических антидепрессантов в лечении дистимических состояний очень трудно. В целом эффективность фармакологического воздействия на состояние больных с дистимическими расстройствами ниже, чем при лечении больных с типичным депрессивным состоянием.

Циклотимия является периодическим расстройством, характеризующимся чередованием эпизодов дистимии и гипомании. Как и в случае с биполярным расстройством, препаратом выбора может являться литий. Тем не менее при обострении депрессивных эпизодов требуется дополнительное назначение ИМАО или гетероциклических препаратов. На сегодняшний день мы не обладаем систематическими данными о преимуществах ИМАО при лечении циклотими-ческих состояний.

Противопоказания для использования ингибиторов моноаминоксидазы

Некоторые соматические заболевания являются противопоказаниями для применения ИМАО, например:

• Выраженная почечная патология.

• Феохромоцитома.

• Выраженная артериальная гипертензия.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препаратов при заболеваниях:

• Печени.

• Сердечно-сосудистой системы.

• Органов дыхания (например, астма, хронический бронхит).

• Органов зрения (например, глаукома).

Назначение другого препарата этой же группы может оказаться целесообразным в случае отсутствия терапевтической реакции на ИМАО или ее ослаблении в процессе лечения. При переключении с гидразиновых ИМАО (фенел-зин, изокарбоксазид) на негидразиновые ИМАО (Транилципромин) необходимо делать двухнедельный перерыв. Это связано с тем, что транилципромин, негидразиновый ИМАО, может вызывать подавление обратного захвата норадреналина и различные сим-патомиметические эффекты, подобно дей-ствию декстроамфетамина, что может привести к токсическому эффекту при назначении препарата раньше, чем через 2 недели после ингибирования моноамин-оксидазы предыдущим препаратом этой группы [126].

Назначение препаратов ИМАО должно быть прекращено за две недели до перевода больного на лечение гетероциклическими антидепрессантами. Назначение симпатомимети-ческих препаратов в течение этого двухнедельного периода может привести к токсическому эффекту, поскольку именно этот срок требуется для восстановления моноаминоксидазы после ее необратимого ингибирования. Особая осторожность должна соблюдаться при изменении назначений больного с препаратов — ингибиторов обратного захвата серотонина на ИМАО или наоборот. К наиболее потенцированным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся все СИОСЗ, венлафаксин и кломипрамин. В инструкции по применению нефазодона также содержится подобное предупреждение.

Использование ИМАО и ингибиторов обратного захвата серотонина без соответствующего временного промежутка ведет к угрозе развития серотонинового синдрома (см. разд. "Побочные эффекты" этой главы). Всегда необходимо соблюдать двухнедельный перерыв между прекращением назначения ИМАО и назначением ингибиторов захвата серотонина. Это время требуется не для выведения препарата из организма, а для восстановления фермента моноаминоксидазы. Напротив, интервал, требуемый для переключения назначений с ингибиторов обратного захвата серотонина на ИМАО, связан с полным выведением первых препаратов из организма и поэтому зависит от периода полувыведения конкретного препарата. Двухнедельный период вполне достаточен для большинства из этих препаратов, за исключением флуоксетина. В связи с продолжительным периодом полувыведения норфлуоксетина требуется период минимум в 5 недель меж ду прекращением назначений флуоксетина (20 мг/сут) и началом терапии препаратами ИМАО. С более высокими суточными дозировками этот интервал должен быть более продолжительным. Серотониновый синдром наблюдался у больной, получавшей флуоксетин в дозировке 80 мг/сут, после 6-недельного перерыва [127]. Только в течение последующих двух месяцев произошло полное восстановление состояния этой больной. Серьезность проблемы подобного лекарственного взаимодействия подкрепляется сообщением о трех случаях летального исхода, когда транилципромин был назначен больным сразу после прекращения назначений флуоксетина [128].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Очень важно следить за качеством улучшения состояния больного по динамике определенных ключевых симптомов вне зависимости от конкретно назначаемого препарата. В первую очередь можно наблюдать изменение таких симптомов, как ажитация или двигательная заторможенность. Затем улучшается качество концентрации и способности больного к межличностному общению. Близкие больному люди (или медицинский персонал) могут отметить признаки улучшения состояния раньше, чем сам больной. К сожалению, субъективные депрессивные переживания, ангедония и чувство безнадежности могут сохраняться у больного, несмотря на проводимое лечение, до 4-6 недель. Это часто заставляет врача преждевременно отказаться от потенциально успешного назначения выбранного антидепрессанта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Davis JM. Janicak PG, Wang Z, Gibbons R, Sharma R. The efficacy of psychotropic drugs. Psy-chopharmacol Bull 1992; 28:151-155.

2. Appleton WS, Davis JM. Practical clinical psycho-pharmacology. New York: Medcomb Publishing, 1973.

3. Burt CG, Gordon WF, Holt NF, Hordern A. Ami-triptyline in depressive states: a controlled trial. J Mem Sci 1962; 108: 711-730.

4. Hordern A, Holt NF, Burt CG, Gordon WF. Ami-triptyline in depressive states: phenomenology and prognostic considerations. Br J Psychiatry 1963; 109: 815-825.

5. Hasan KZ, Akhtar ML Double blind clinical study comparing doxepin and imipramine in depression. Curr Ther Res 1971; 13: 327-336.

6. Grof P, Saxena B, Cantor R, Daigle L, Hethering-ton D, Haines T. Doxepin versus amitriptyline in depression: a sequential double-blind study. Curr Ther Res 1974; 16:470-476.

7. Linnoila M, Seppala T, Mattila M, Vihko R, Paka-rinen A, Skinner T. Clomipramine and doxepin in depressive neurosis: plasma levels and therapeutic response. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:1295-1299.

8. Rickels K, Gordon PE, Weiss CC, Bazilian SE, Feid-man HS, Wilson DA. Amitriptyline and trimi-pramine in neurotic depressed patients: a collaborative study. Am J Psychiatry 1970; 127:208-218.

9. Wilson C, et al. A double-blind clinical comparison of amoxapine, imipramine and placebo in the treatment of depression. Curr Ther Res 1977; 22: 620-627.

10. Fann WE, Davis JM, Domino E, Smith RC. Tardive dyskinesia: research and treatment. New York: Spectrum Medical, 1980.

11. VanDer Velde C. Maprotiline versus imipramine and placebo in neurotic depressioa J Gin Psychiatry 1981; 42:138-141.

12. Rouillon F, Phillips R, Serrurier D, et al. Rechutes de depression unipolaire et efficacite de la ma-protiline. L'Encephale 1989; 15: 527-534.

13. Jukes AM. A comparison of maprotiline (Ludi-omil) and placebo in the treatment of depression. J Int Med Res 1975; 3 (Suppl 2): 84-88.

14. McCallum P, Meares R. A controlled trial of maprotiline (Ludiomil) in depressed outpatients. Med JAust 1975; 2: 392-394.

15. d'Elia G, Borg S, Hermann L, et al. Comparative clinical evaluation of lofepramine and imipramine. Psychiatric aspects. Acta Psychiatr Scand 1977; 55(1): 10-20.

16. Bj6rk K. The efficacy of zimeldine in preventing de-pressive episodes in recurrent major depressive disorders — a double-blind placebo-controlled study. Acta Psychiatr Scand 1983; 68 (Suppl): 82-189.

17. Lemberger L, Bergstrom RF, Wolen RL, Farid NA, Enas GG, Aronoff GR. Fluoxetine: clinical pharmacology and physiologic disposition. J Clin Psychiatry 1985; 46:14-19.

18. Marsden C, Tyrer P, Casey P, et al. Changes in human whole blood 5-hydroxytryptamine (5-HT) and platelet 5-HT uptake during treatment with paroxetine, a selective 5-HT uptake inhibitor. Psy-chopharmacology 1987; 1: 244-250.

19. Preskorn S, Lane R. 50 mg/day as the optimum dose for sertraline. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10(3): 129-141.

20. De Wilde J, Spiers R, Mertens C, Barthlome F, Schotte G, Leyman S. A double-blind, comparative, multicentre study comparing paroxetine with fluoxetine in depressed patients. Acta Psychiatr Scand 1993; 87:141-145.

21. Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 2): 21-26.

22. Danish University Antidepressant Group. Citalo-pram: clinical effect profile in comparison with clomipramine: a controlled multicenter study. Psychopharmacol 1986; 90:131-138.

23. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multi-center study. J Affective Disord 1990; 18: 289-299.

24. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB Jr, Jatlow PI. A preliminary, open study of the combination of fluoxetine and desipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 303-307.

25. Weilburg JB, Rosenbaum JF, Biederman J, Sachs GS, Pollack MH, Kelly K. Fluoxetine added to non-MA01 antidepressants converts nonresponders to responders: a preliminary report. J Clin Psychiatry 1989: 50:447-449.

26. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-143.

27. Preskorn S, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepres-sant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

28. Bolden-Watson C, Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci 1993; 52:1023-1029.

29. Cusack B, Nelson A, Richelson E. Binding of anti-depressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psychopharmaco-logy 1994; 114: 559-565.

30. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwi-ne SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active 0-desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716-724.

31. Troy S, Piergies A, Lucki I, Parker V, Chiang S. Venlafaxine pharmacokinetics and pharmacody-namics. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (Suppl 1): 324B.

32. Preskorn SH. Pharmacokinetic profile of Effexor (venlafaxine HCI) [Unpublished], 1994.

33. Haskins JT, Moyer JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45,030, WY-45,881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115:139-146.

34. Guelfi JD, White C, Magni G. A randomized, double-blind comparison of venlafaxine and placebo in inpatients with major depression and melancholia [Abstract]. Clin Neuropharmacol 1992; 15 (Suppl 1):323B.

35. Preskorn S. Antidepressant drug selection: criteria and options.) Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl 9A): 6-22.

36. Rudolph R, Entsuah R, Derivan A. Early clinical response in depression to venlafaxine hydrochlo-ride [Abstract]. Biol Psychiatry 1991; 29 (Suppl 11):630S.

37. Rickels K, Derivan A, Rudolph RL. Venlafaxine: rapid onset of antidepressant activity. American College of Neuropsychopharmacology 29th An-nual Meeting, Dec. 10-14, 1990, San Juan, PR. 1990; 141.

38. Derivan A, Entsuah R, Rudolph R, Rickels K. Early response to venlafaxine hydrochloride, a novel anti-depressant. American Psychiatric Association 145th Annual Meeting, May 2-7,1992, Washington, DC. 1992: 82-83.

39. Venlafaxine presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington DC, April 1993.

40. Baron B, Ogden A, Siegel B, et al. Rapid down regulation of adrenoceptors by coadministration of desipramine and fluoxetine. Pharmacol 1988; 154:125-134.

41. Nierenberg AA, Feighner JF, Rudolph RR, Cole JO, Sullivan J. Venlafaxine for treatment-resistant depression. Neuropsychopharmacology 1994; 10 (Suppl 2): 85S.

42. Fontaine R, Ontiveros A, Faludi G, Elie R, Roberts D, Ecker J. A study of nefazodone, imipramine, and placebo in depressed outpatients. Biol Psychiatry 1991; 29: П8А.

43. Feighner JP, Pambakian R, Fowler RC, Boyler WF, D'Amico ME A comparison of nefazodone, imi-pramine and placebo in patients with moderate to severe depression. Psychopharmacol Bull 1989; 25:219-221.

44. Fontaine R, Ontiveros A, Faludi G, Elie R, Roberts D, Ecker J. A study of nefazodone, imipramine, and placebo in depressed outpatients. Biol Psychiatry 1991; 29: И8А.

45. Weise C, Fox I, Clary C, Schweizer E, Rickels K. Nefazodone in the treatment of outpatient major depression. Biol Psychiatry 1991; 29: 363S.

46. Yocca FD, Hyslop DK, Taylor DP. Nefazodone: a potential broad spectrum antidepressant. Trans Am Soc Neurochem 1985; 16:115.

47. Robinson D, Roberts D, Archibald D, Anton S, Kensler T, Gammans R. Therapeutic dose range of nefazodone for the treatment of major depression. J Clin Psychiatr 1996; 57 (Suppl 2): 6-9.

48. Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1994; 55:6: 234-241.

49. Nafazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington DC, July 1993.

50. Mendels J, Reimherr F, Marcus R, Roberts D, Francis R, Anton S. A double-blind, placebo-controlled trial of two dose ranges of nefazodone in the treatment of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Suppl 6): 30-36.

51. D'Amico M, Roberts D, Robinson D, et al. Place-bo-controlled dose-ranging trial designs in phase 11 development of nefazodone. Psychopharmacol Bull 1990; 26:147-150.

52. Feighner J, Pambakian R, Fowler R, et al. A comparison of nefazodone, imipramine and placebo in patients with moderate to severe depression. Psychopharmacol Bull 1989; 25: 219-221.

53. Rickels К, Schweizer E, Clary С, et al. Nefazodone and imipramine in major depression: a placebo-con-trolled trial Br J Psychiatry 1994; 164:802-805.

54. Weise C, Fox I, Clary C, et al. Nefazodone in the treatment of outpatient major depression. Biol Psychiatry 1991; 29= 363S.

55. Fawcett J, Marcus R, Anton S, O'Brien K, Schwi-derski U. Response of anxiety and agitation symptoms during nefazodone treatment of major depression. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Suppl 6): 37-42.

56. Musso DL, Mehta NB, Soroko FE, Ferns RM, Holl-ingsworth EB, Kenney ВТ. Synthesis and evaluation of the antidepressant activity of the enantio-mers of bupropion. Chirality 1993; 5 (7): 495-500.

57. Pandey GN, Davis JM. Treatment with antidepres-sants, sensitivity of beta receptors and affective illness. New York: John Wiley, 1980.

58. Johnstone EC. The relationship between acetyla-tor status and inhibition of monoamine oxidase, excretion of free drug and antidepressant response in depressed patients on phenelzine. Psy-chopharmacologia 1976; 46: 289-294.

59. Lecrubies Y, Guelfi JD. Efficacy of reversible inhibitors of monoamine oxidase-A in various forms of depression. Acta Psychiatr Scand 1990; 360 (Suppl): 18-23.

60. Berwish NJ, Amsterdam JD. An overview of in-vestigational antidepressants. Psychosomatics 1989; 30: 1-17.

61. Greenblatt M, Grosser GH, Wechsler H. Differential response of hospitalized depressed patients to somatic therapy. Am J Psychiatry 1964; 120: 935-943.

62. Quitkin F, Rifkin A, Klein DF. Monoamine oxidase inhibitors: a review of antidepressant effectiveness. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 749-760.

63. Rowan PR, Paykel ES, Parker RR. Phenelzine and amitriptyline: effects on symptoms of neurotic depression. Br J Psychiatry 1982; 140:475-483.

64. Thase ME, Mallinger AG, McKnight D, Himmel-hoch JM. Treatment of imipramine-resistant recurrent depression, IV: a double-blind crossover study of tranylcypromine for anergic bipolar depression. Am J Psychiatry 1992; 149:195-198.

65. Wheatley D. Amphetamines in general practice: their use in depression and anxiety. Semin Psychiatry 1969; 1:163-173.

66. Hare RH, Dominian J, Sharpe L. Phenelzine and dexamphetamine in depressive illness. Br Med J 1962; 1:9-12.

67. Overall JE, Hollister LE, Pokorny AD, Casey JF, Katz G. Drug therapy in depressions. Clin Phar-macol Ther 1961; 3:16-22.

68. Hesbacher PT. Pemoline and methylphenidate in mildly depressed outpatients. Clin Pharmacol Ther 1970; 11:698-710.

69. Rickels K, Ginrich RL Jr, McLaughlin W, et al. Methylphenidate in mildly depressed outpatients. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 595-601.

70. Robin AA, Wiseberg S. A controlled trial of methylphenidate (Ritalin) in the treatment of depressive states. J Neural Neurosurg Psychiatry 1958; 21: 55-57.

71. Kaplitz SE. Withdrawn apathetic geriatric patients responsive to methylphenidate. J Am Geriatr Soc 1975: 23: 271-276.

72. Mendels J, Ramsey ТА, Dyson WL, Frazer A. Lithium as an antidepressant. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 845-846.

73. Souza FGM, Goodwin GM. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-ana-lysis. Br J Psychiatry 1991; 158:666-675.

74. Hollister LE, Overall JE, Shelton J, Pennington V, Kimbell I, Johnson M. Drug therapy of depression. Amitriptyline, perphenazine, and their combination in different syndromes. Arch Gen Psychiatry 1967; 17: 486-493-

75. Overall JE, Hollister LE, Meyer F, Kimball I Jr, Shelton J. Imipramine and thioridazine in depressed and schizophrenic patients. Are there specific antidepressant drugs? JAMA 1964; 189:605-608.

76. Lesser IM. The relationship between panic disorder and depression. J Anxiety Disord 1988; 2: 2-16.

77. Lesser IM, Rubin RT, Pecknold JC, et al. Secondary depression in panic disorder and agoraphobia. I. Frequency, severity, and response to treatment. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:437-443.

78. Grunhaus L, Harel Y, Krugler T, Pande AC, Has-kett RF. Major depressive disorder and panic disorder. Clin Neuropharmacol 1988; 11:454-461.

79. Lesser IM. The treatment of panic disorders: pharmacologic aspects. Psychiatr Ann 1991; 21: 341-346.

80. Keller MB, Lavori PW, Goldenberg IM, et al. In-fluence of depression on the treatment of panic disorder with imipramine, alprazolam and place-bo. J Affective Disord 1993; 28 (1): 27-38.

81. Schatzberg AF, Cole JO. Benzodiazepines in depressive disorders. Arch Gen Psychiatry 1978; 24: 509-514.

82. Cassano GB, Castrogiovanni P, Conti I. Drug responses in different anxiety states under benzo-diazepine treatment: some multivariate analyses for evaluation of Rating Scale for Depression scores. In: Garratini E, Mussini S, Randall LO, eds. The benzodiazapines. New York: Raven Press, 1973.

83. Klerman GL The use of benzodiazepines in the treatment of depression. Int Drug Ther News 1986; 21: 37-38.

84. Baldessarini RJ. Drugs and the treatment of psy-chiatric disorders. In: Gilman AG, Goodman LS, Gilman A, eds. The pharmacological basis of ther-apeutics. New York: Macmillan, 1980.

85. Ryan HW, Merrill FB, Scott GE, et al. Increase in suicidal thoughts and tendencies. JAMA 1968; 203:135-137.

86. Weissman MM, Klerman GL The chronic depressive in the community: unrecognized and poorly treated. Compr Psychiatry 1977; 18: 523-531.

87. Weissman MM, Myers JK, Thompson WD. Depression and its treatment in a US urban community. Arch Gen Psychiatry 1981; 38:417-421.

88. Fawcett J. Targeting treatment in patients with mixed symptoms of anxiety and depression. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 11): 40-43.

89. Fabre LF, McLendon DM. A double-blind study comparing the efficacy and safety of alprazolam with imipramine and placebo in primary depres-sion. Curr Ther Res 1980; 27:474-482.

90. Feighner JP, Aden GC. Fabre LF, et al. Comparison of alprazolam, imipramine and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249:3057-3064.

91. Ansseau M, Ansoms C, Beckers G, et al. Double-blind clinical study comparing alprazolam and doxepin in primary unipolar depression. J Affective Disord 1984; 7: 287-296.

92. Lenox RH, Shipley JE, Peyser JM, et al. Double-blind comparison of alprazolam versus imipramine in the inpatient treatment of major depressive illness. Psychopharmacol Bull 1984; 20: 79-82.

93. Rickels K, Feighner JP, Smith WT. Alprazolam, amitriptyline, doxepin and placebo in the treatment of depression. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:134-141.

94. Rush AJ, Erman MK, Schlesser MA, et al. Alprazolam vs. amitriptyline in depressions with reduced REM latencies. Arch Gen Psychiatry 1985; 42:1154-1159.

95. Imlah NW. An evaluation of alprazolam in the treatment of reactive or neurotic (secondary) depression. Br J Psychiatry 1985; 146: 515-519.

96. Remick RA, Fleming JAE, Buchanan RA, et al. A comparison of the safety and efficacy of alprazolam and desipramine in moderately severe depression. Can J Psychiatry 1985; 30: 597-601.

97. Weissman MM, Prusoff BA, Kleber HD, et al. Alprazolam (Xanax) in the treatment of major depression. In: Burrows GD, ed. Clinical and phar-macological studies in psychiatric disorders. London: John Libbey, 1985.

98. Goldberg SC, Ettigi P, Schuiz PM, et al. Alprazolam versus imipramine in depressed out-patients with neurovegetative signs. J Affective Disord 1986; 11: 139-145.

99. Rickels K, Chung HR, Csanalosi IB, et al. Alprazolam, diazepam, imipramine, and placebo in outpatients with major depression. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 862-866.

100. Fawcett J, Edwards JH, Kravitz HM, Jeffries H. Alprazolam: an antidepressant? Alprazolam, de-sipramine, and an alprazolam-desipramine combination in the treatment of adult depressed outpatients. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: 295-310.

101. Overall JE, Biggs J, Jacobs M, Holden K. Comparison of alprazolam and imipramine for treat-ment of outpatient depression. J Clin Psychiatry 1987; 48:15-19.

102. Eriksson B, Nagy A, Starmark JE, Thelander U. Alprazolam compared to amitriptyline in the treatment of major depression. Acta Psychiatr Scand 1987; 75:656-663.

103. Borison RL, Sinha D, Geber S, et al. Double-blind evaluation of alprazolam versus placebo in out-patients with major depression. Biol Psychiatry 1989; 25: 54A.

104. O'Shea B. Alprazolam: just another benzodia-zepine? Ir J Psychol Med 1989; 6:89-94.

105. Potter WZ, Rudorfer MV, Manji H. The pharma-cologic treatment of depression. N Engl J Med 1991; 325:633-642.

106. Hu H-Y, Davis JM, Heinze WJ, Pandey GN. Effect of chronic treatment with antidepressants on beta-adrenergic receptor binding in guinea pig brain. Biochem Pharmacol 1980; 29: 2895-2896.

107. Feighner JP. A review of controlled studies of adinazolam mesylate in patients with major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 1986; 22 (1): 186-191.

108. Hicks F, Robins E, Murphy G. Comparison of adinazolam, amitriptyline, and placebo in the treatment of melancholic depression. Psychiatry Res 1987; 23: 221-227.

109. Gundlach R, Engelhardt DM, Hankoff L, et al. A double-blind outpatient study of diazepam (Va-lium) and placebo. Psychopharmacologia 1966; 9:81-92.

110. McDowall A, Owen S, Robin AA. A controlled comparison of diazepam and amylobarbitone in anxiety states. BrJ Psychiatry 1966; 112:629-631.

111. Rao AV. A controlled trial with "Valium" in obsessive compulsive state. J Indian Med Assoc 1967; 42: 564-567.

112. Hall RCW, Joffe JR. Aberrant response to diazepam: a new syndrome. Am J Psychiatry 1972; 129:738-742.

113. Lader MH, Petursson. Benzodiazepine derivatives-side effects and dangers. Biol Psychiatry 1981; 16:1195-1201.

114. Fontaine R, Annable L, Chouinard G, et al. Bro-mazepam and diazepam in generalized anxiety: a placebo-controlled study with measurement of drug plasma concentrations. J Clin Psychopharmacol 1983; 3: 80-87.

115. Wilkinson CJ. Effects of diazepam (Valium) and trait anxiety on human physical aggression and emotional state. J Behav Med 1985; 8: 101-114.

116. Fontaine R, Mercier P, Beaudry P, et al. Broma-zepam and lorazepam in generalized anxiety: a placebo-controlled study with measurement of drug plasma concentrations. Acta Psychiatr Scand 1986; 74: 451-458.

117. Pollack MH, Tesar GE, Rosenbaum JF, et al. Clo-nazepam in the treatment of panic disorder and agoraphobia: a one-year follow-up. J Clin Psy-chopharmacol 1986; 47: 475-476.

118. Lydiard RB, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF. Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 664-665.

119. Lydiard RB, Howell EF, Laraia MT, et al. Depression in patients receiving lorazepam for panic. Am J Psychiatry 1989; 146; 629-631.

120. Stramentinoli G, Caho E, Alger S. The increase in SAMe concentration in rat brain after its systemic administration. Comm Psychopharmacol 1977; 1: 89-97.

121. Janicak P, Lipinski J, Davis JM, Altman E, Shar-ma RP. Parenteral SAMe in depression: literature review and preliminary data. Psychopharmacol Bull 1989; 25(2): 238-242.

122. Perry PJ, Pfohl BM, Holstad SG. The relationship between antidepressant response and TCA plasma concentrations. Clin Pharmacokinet 1987; 13:381-392.

123. Taylor D, Carter R, Eison A, et al. Pharmacology and neurochemistry of nefazodone, a novel anti-depressant drug. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Sup-pi 6): 3-Й.

124. Eison A, Eison M, Torrente J, et al. Nefazodone: preclinical pharmacology of a new antidepressant. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 311-315.

125. Salazar D, Chaikin P, Swanson B, et al. The effects of nefazodone and fluoxetme on platelet serotonin uptake and whole blood serotonin. Clin Pharmacol Ther 1994; 55:137.

126. Nies A. Monoamine oxidase inhibitors. In: Paykel ES, ed. Handbook of affective disorders. New York: Guilford Press, 1982.

127. Coplan JD, Gorman JM. Detectable levels of fluoxetine metabolites after discontinuation: an unexpected serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1993; 150 (5): 837.

128. Feighner JP, Boyer WE, Tyler DL, Nebrosky RJ. Adverse consequences of fluoxetine-MAOl com-bination therapy. J Clin Psychiatry 1990; 51(6): 222-225.

129. Preskorn SH. Selection of an antidepressant: Mir-tazapine. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

130. Frazer A, Antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

131. Zivkov M, Roes KCB, Pols AB. Efficacy of Org 3770 (mirtazapine) vs. amitriptyline in patients with major depressive disorder: a meta-analysis. Hum Psychopharmacology 1995; 10: S135-S145.

132. Fawcett JA, Barkin R. Efficacy issues with anti-depressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

133. Catterson M, Preskorn SH. Double-blind crossover study of mirtazapine, amitriptyline, and placebo in patients with major depression. In: New Research Program and Abstracts of the 149th annual meeting of the American Psychiatric Association; May 6,1996; NewYork, NY. Abstract NR157.

Поддерживающее и профилактическое лечение

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Гетероциклические антидепрессанты

К настоящему времени накоплен значительный объем информации о поддерживающем анти-депрессивном лечении, хотя в большинстве стран для регистрации препаратов подобная информация не является необходимой. Учитывая рекуррентный характер депрессивного расстройства, в последнее время все больше привлекает внимание специалистов проблема использования антидепрессантов для предотвращения обострения (поддерживающая терапия) и возникновения нового (профилактическая терапия) депрессивного эпизода. Этим объясняется пародоксальное, на первый взгляд, явление — больший объем информации об эффективности поддерживающего лечения СИОСЗ и последующими антидепрессантами, чем о любом из антидепрессантов, появившихся ранее, за исключением имипрамина и амитриптилина.

Существует два типа исследований проблемы предотвращения обострения в течение первого года после формирования состояния ремиссии — перекрестные и продолжающиеся. При перекрестном исследовании больные получают ле-карственные назначения в течение депрессивного эпизода и продолжают принимать эти назначения еще 2-3 месяца после формирования состояния ремиссии. После этого те больные, которые продолжают находиться в состоянии ремиссии, рандомизированно разделяются на две группы для проведения двойного слепого исследования. В одной группе больные продолжают получать лекарственный препарат, в другой — переводятся на плацебо. Все больные наблюдаются чаще всего на протяжении одного года. Результат измеряется числом обострений депрессивного состояния в обеих группах. Исследование с продолжающимся лечением отличается тем, что больным во время острого де-прессивного эпизода рандомизированно назначают активное лекарственное вещество либо плацебо. Только те больные, у которых проявилась положительная клиническая реакция вне зависимости от получаемых назначений, включаются в исследование с продолжающимся лечением. Эти больные продолжают получать первоначальные назначения, не нарушая при этом принципа слепого исследования. Обычный период наблюдения в этих исследованиях также составляет 1 год. Результаты также оцениваются по сравнительной частоте обострений в группе больных, положительно реагировавших на медикаментозное лечение, и в группе больных, реагировавших на плацебо. При такой схеме удается избежать возникновения признаков синдрома отмены, которые могут влиять на вероятность формирования обострения, а также точнее соблюдать принцип двойного слепого исследования. Несмотря на то что эти схемы как бы дополняют друг друга, нам не известны случаи исследования одного и того же антидепрессанта согласно обеим схемам. По одной из схем исследовались следующие препараты: два представителя группы третичных аминов ТЦА (имипрамин и амитриптилин); все препараты СИОСЗ (за исключением флувоксамина); венлафаксин и нефазодон (табл. 7.19-7.21).

Решение о применении профилактической терапии должно основываться на следующем:

• Тяжесть депрессивного эпизода.

• Частота возникновения депрессивных состояний.

• Риск суицидального поведения.

• Риск возникновения побочных явлений.

Антидепрессанты не предотвращают обострения маниакальных состояний и даже могут провоцировать его развитие. В связи с этим для профилактики депрессивных состояний в рамках биполярного расстройства применяются препараты стабилизаторы настроения, самостоятельно или в сочетании с антидепрессантами.

Прогноз динамики депрессивного рас-стройства в значительной сгепени связан с возможностью предотвращения обострения, и врачу следует предпринимать все возможное для того, чтобы больной смог соблюдать терапевтические рекомендации. Продолжительность поддерживающей терапии (т.е. продолжение лечения) составляет 6-12 месяцев после перенесенного острого депрессивного эпизода. Современные данные свидетельствуют о том, что для поддерживающей терапии оптимально использование дози-ровок антидепрессанта эквивалентных 200 мг имипрамина [1,2].

Отмена назначений спустя 6-12 месяцев проводится путем постепенного, на протяжении нескольких недель, снижения дозировки. Это необходимо делать для того, чтобы предотвратить появление вегетативной реакции. При возникновении подобной симптоматики следует возобновить поддерживающее лечение еще на 3-6 месяцев, после чего можно повторить попытку постепенной отмены назначений. Для больных с рекуррентной униполярной депрессией требуется дальнейшее профилактическое лечение.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина

Еще около 20 лет назад были высказаны предположения о необходимости поддерживающей терапии для некоторых категорий депрессивных больных [3].

Наибольшая вероятность обострения депрессивного эпизода соответствует периоду в 4-6 месяцев после формирования картины ремиссии. Риск такого обострения особенно велик при прекращении антидепрессивной терапии в этот период. В этом плане результаты двойных слепых перекрестных исследований с использованием плацебо контроля позволяют утверждать, что применение СИОСЗ предотвращает возникновение обострения после достижения состояния ремиссии [4,5] (см. табл. 7.20). В ходе этих исследований больные в состоянии стабильной ремиссии рандомизированно распределяются на две группы, в первой из которых они продолжают получать те же серотони-нергические препараты, а во второй — плаце-бо. Уже в течение первых месяцев наблюдается статистически значимое повышение уровня обострений во второй группе больных по сравнению с первой группой. К концу первого года наблюдения эта разница составляет 30% (т.е. значительно меньше в группе больных, продолжающих принимать СИОСЗ).

Венлафаксин

Эффективность венлафаксина при поддерживающем лечении изучалась в одном исследовании, которое по своему проекту отличалось от аналогичных испытаний СИОСЗ (см. табл. 7.21). Ддя одногодичного двойного слепого исследования отбирались больные, которые проявили положительную реакцию в рамках двойного слепого контролированного испытания препарата в терапии острого депрессивного эпизода [6]. В различных группах больных терапия осуществлялась ванлафаксином, тразодоном, имипрамином и плацебо. К концу года обострение возникло у 18% больных, принимавших венлафаксин (по сравнению с 32% на плацебо), что было несколько ниже результатов сравни-тельного исследования СИОСЗ и плацебо (см. табл. 7.20). Это можно объяснить различиями в схемах исследований. В исследовании СИОСЗ большинство больных до периода формирования устойчивой ремиссии получали активное лекарственное вещество и только затем методом случайной выборки часть больных была пере-ведена на назначения плацебо. Напротив, в исследовании венлафаксина больные, которые проявили положительную реакцию на плацебо в фазе испытания препарата при лечении острого депрессивного эпизода, продолжали оставаться на плацебо (не нарушая принципа двойного слепого метода) и в следующей фазе ис-следования при поддерживающем лечении. Вполне вероятно, что существенный процент больных, переключенных в первом исследовании с серотонинергических препаратов на плацебо, нуждался в продолжении активного лечения, чего нельзя было сказать о больных в группе плацебо во втором исследовании. Следовательно, больные в группах плацебо в этих исследованиях могли различаться по показателям динамики болезненного процесса, что и влияло на частоту обострений.

Изложенное выше и составляет суть методологической проблемы схемы исследования, которая была воплощена при испытаниях СИОСЗ. При этом явления отмены активного лекарственного назначения могут быть ошибочно приняты за признаки обострения в рамках естественной динамики болезни. Несмотря на это, результаты обоих исследований сходны и для значительной части больных подтверждают необходимость продолжения лечения на протяжении нескольких месяцев после первичного проявления положительной терапевтической реакции.

Неожиданным в этом исследовании оказалось также то, что уровень обострений у больных, принимавших тразодон или имипрамин, приблизительно равнялся уровню обострений у больных, принимавших плацебо (см. табл. 7.21). Возможно, это связано с незначительным числом больных в этих группах, а также с тем, что большая частота побочных явлений у этих препаратов делает их прием для больных неудобным, что в конечном счете и отражается на частоте обострений.

Нефазодон

До настоящего времени исследования по применению нефазодона для поддерживающего лечения проводились по схеме, аналогичной со схемой испытания венлафаксина (см. табл. 7.21). Больным, у которых при лечении острого состояния проявилась положительная реакция на нафазодон, имипрамин или плацебо, было предложено продолжить лечение тем же препаратом еще на один год (не нарушая принципа двойного слепого метода) [7]. Оценка со-стояния больных проводилась ежемесячно. Частота обострений в группе плацебо была в три раза выше, чем у больных, получавших активные лекарственные препараты (22% — плацебо, 10% - нефазодон, 7% — имипрамин). Результаты этого исследования напоминали результаты испытания с венлафаксином (абсолютная разница между уровнем обострений на плацебо и при назначении лекарства составила 12% и 14% соответственно). Таким образом, поддерживающее лечение с использованием нефа-зодона, венлафаксина и СИОСЗ уменьшает риск обострения при сравнении с плацебо, даже несмотря на то, что больные во всех сравниваемых группах первоначально положительно реагировали на назначения, которые они получали в процессе поддерживающей терапии.

Снова сравнивая различные схемы испытаний с препаратами СИОСЗ и с нефазодоном и вен-лафаксином, можно отметить, что в последних двух исследованиях число обострений в группах плацебо было меньше, чем в группе плацебо при исследованиях СИОСЗ. Также можно отметить, что в случае исследований СИОСЗ в группу плацебо, возможно, вошли больные, которые нуждались в активном лечении (т.е. нельзя было с уверенностью говорить, что острый эпизод окончен). Кроме того, у части этих больных изменение назначений на плацебо могло вызвать появление признаков отмены, что ошибочно можно принять за признаки обострения состо-яния. В любом случае обе группы испытаний продемонстрировали важность поддерживающей терапии в снижении риска возникновения обострения депрессивной симптоматики после формирования первичной терапевтической реакции.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Поддерживающая терапия препаратами ИМАО назначается больным сроком не менее шести месяцев. При наличии в анамнезе больного указаний на случаи возобновления депрессивных эпизодов вслед за прекращением лечения поддерживающую терапию ИМАО можно продолжать до двух лет и более при условии отсутствия побочных явлений. Имеются данные, что у нескольких больных отмечалось снижение терапевтического эффекта препаратов ИМАО после шести месяцев поддерживающего лечения с одновременным уменьшением побочных явлений (анорексия и бессонница) [8]. К гипотен-зивному эффекту толерантность, по всей видимости, не вырабатывается. Это снижение эффективности можно компенсировать увели-чением дозировки, но степень увеличения ограничивается выраженностью побочных явлений, в особенности гипотензии.

Миртазапин

С миртазапином проводилось двойное слепое неперекрестное исследование по типу продолжающегося лечения. Так же, как и в случае с венлафаксином и нефазодоном, больные после 6-недельного исследования эффективности препарата при лечении острого состояния могли продолжить получаемые назначения на период до одного года. В процессе исследования было продемонстрировано, что миртазапин является эффективным средством при проведении поддерживающей терапии. Частота обострений в группе больных, принимавших миртазапин, составила 18%, амитриптилин — 28% и плацебо - 53% [9].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Профилактическое лечение направлено на предотвращение возможного развития нового депрессивного эпизода, что отличает его от поддерживающего лечения, которое препятствует рецидиву симптомов текущего эпизода. Число исследований профилактической эффективности антидепрессивных препаратов достаточно ограничено. К тому же эти работы отличаются друг от друга методически и тщательностью выполнения. В одном обширном двойном слепом сравнительном исследовании больные были рандомизированно распределены на несколько групп. В первой с профилактической целью назначался имипрамин, во второй проводилась интерперсональная психотерапия, в третьей назначалась комбинация методов лечения двух первых групп, в четвертой и пятой больные получали плацебо, отдельно или в комбинации с психотерапией [1, 2]. Было показано, что у больных с высоким риском возможного обострения профилактическая эффективность имипрамина была выше, чем у больных, которым назначалась психотерапия или плацебо. Однако клинически интерпретировать эти данные трудно. Дело в том, что величина выборки больных в данном исследовании, достаточная, с одной стороны, для определения разницы в эффективности разных способов лечения, с другой стороны, не позволяла оценивать безопасность этих видов терапии в долгосрочной перспективе. Незначительность выборки и критерии отбора больных невольно заставляют задуматься о достоверности результатов этого исследования, которое, возможно, поддерживает популярную среди некоторых психиатров теорию "антидепрессанты навсегда".

В ходе другого, менее строго спланированного, но тем не менее убедительного британского совместного исследования одна часть больных, положительно реагировавших на лечение амитриптилином или имипрамином, продолжала получать ТЦА (75-100 мг/сут), другая часть была переключена на назначения плацебо. После 15 месяцев наблюдения в группе больных, получавших ТЦА, уровень обострений составил 22%, а у больных, принимавших плацебо, — 50% [10]. Помимо этой работы, известны исследования фенелзина с плацебо контролем [8] и сравнительное плацебо контро-лированное исследование фенелзина и норт-риптилина, проводившееся среди больных пожилого возраста [11,12]. Остальные данные сводятся к результатам сравнения эффективности профилактического лечения трицикличес-кими (или родственными им) антидепрессантами с профилактикой препаратами лития кар-боната [10,13-21].

До настоящего времени исследований эффективности профилактического использования новых антидепрессивных препаратов (СИОСЗ, бупропиона, нефазодона, венлафаксина, мирта-запина) не проводилось.

ЛИТИЙ

У больных с депрессивным состоянием в рамках биполярного расстройства препараты лития (в сочетании с антидепрессиантами или без них) являются средством выбора для проведения поддерживающего лечения. Альтернативой этому выбору могут служить карбамазепин и вальпроаты (см. разд. "Поддерживающее и про-филактическое лечение" гл. 10). Поддерживающее лечение литием может быть также эффективным в предотвращении обострений у больных с униполярной депрессией (см. табл. 7.22).

Souza и Goodwill (1991), оценивая профилактическое значение лития, объединили данные как контролированных, так и неконтролированных исследований эффективности лития при назначении его сроком от трех месяцев до пяти лет [22]. По данным восьми контролированных исследований у 263 больных, страдаю-щих униполярным депрессивным расстройством, эффективность лития была значительно выше, чем плацебо. Незначительная тенденция в пользу лития отмечалась при его сопоставлении в качестве средства профилактического лечения с другими антидепрессивными препаратами. В двух исследованиях указывалось на преимущество в профилактической эффективности комбинации лития и имипрамина по отношению к монотерапии литием (р<0,02).

В одном раннем исследовании показано, что совокупная вероятность обострения в течение двух лет у 40 больных униполярным депрессивным расстройством составила при применении лития 0,08, а без него — 0,58 [23]. В ходе этого исследования был сделан вывод о ценности лития как профилактического средства при униполярном депрессивном расстройстве в отличие от его малой эффективности как средства для лечения острого депрессивного состояния.

ПСИХОТЕРАПИЯ

Как уже отмечалось, согласно данным Frank и др., применение интерперсональной психотерапии как в комбинации с плацебо, так и в комбинации с имипрамином не влияет на вероятность возникновения обострений [1, 2]. Эти данные подтверждают результаты более ранних исследований 1974 г., в которых был сделан вывод о неэффективности психотерапии в плане предотвращения обострения депрессии, несмотря на положительную роль в улучшении социальной адаптации больных [24]. Эти данные указывают, что различные виды терапии создают оптимальные лечебные условия для некоторых больных с депрессивными расстройствами, хотя они и направлены на выполнение различных задач. Такой подход противоположен старым взглядам, противопоставляющим психотерапию и медикаментозное лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Литературные данные о поддерживающем лечении депрессивных расстройств позволяют сделать два основных вывода. Первое — это заболевание по своей природе часто является рекуррентным. Второе — антидепрессанты (в до-зировках, сопоставимых с принятыми при лечении острых состояний) в сочетании с психотерапией или без нее могут иметь положительное значение в долгосрочной перспективе. На рис. 7.2 мы предлагаем наши рекомендации по выбору профилактического лечения, которые как для лечения острых состояний, так и для поддерживающей терапии совпадают с правилами Американской ассоциации психиат-ров по лечению депрессивных расстройств у больных зрелого возраста [25].

ЛИТЕРАТУРА

1. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM, et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:1093-1099.

2. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM, et al. Five year outcome for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:769-773.

3. Davis JM. Overview: maintenance therapy in psy-chiatry. II. Affective disorders. Am J Psychiatry 1976; 133:1-13.

4. Montgomery SA, Dufour H, Brion S, et al. The pro-phylactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 69-76.

5. Eric L A prospective, double-blind, comparative, multicentre study of paroxetine and placebo in preventing recurrent major depressive episodes [Abstract]. Biol Psychiatry 1991; 29 (Suppl 11): 254S-255S.

6. Entsuah R, Rudolph R, Dervian A, et al. A low relapse rate confirms the long-term efficacy of ven-lafaxine in the treatment of major depression [Abstract]. Abstracts of Panels and Posters, Poster Session II. ACNP Meeting, Hawaii, Dec. 1993; 129.

7. Anton S, Robinson D, Roberts D, et al. Long-term treatment with nefazodone. Psychopharmacol Bull 1994; 30:165-169.

8. Robinson D, Lerfald SC, Binnett B, et al. Continuation and maintenance treatment of major depression with the monoamine oxidase inhibitor phenelzine: a double-blind placebo-controlled study. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 31-40.

9. Bremner JD, Smith WT. Org 3770 vs. amitripty-line in the continuation treatment of depression: a placebo controlled trial. Eur J Psychiatry 1996; 10(1): 5-15.

10. Mindham RHS, Howland C, Shepherd M. An evaluation of continuation therapy with tricyclic antidepressants in depressive illness. Psychol Med 1973; 3: 5-17.

11. Georgotas A, McCue RE. Relapse of depressed patients after effective continuation therapy. J Affective Disord 1989; 17:159-164.

12. Georgotas A, McCue RE, Cooper ТВ. A placebo controlled comparison of nortriptyline and phenelzine in maintenance therapy of elderly de-pressed patients. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 783-786.

13. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, et al. Lithium car-bonate and imiprarmne in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:1065-1069.

14. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, et al. Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Arch Gen Psy-chiatry 1984; 41:1096-1104.

15. Coppen A, Montgomery SA, Gupta RK., Bailey JE. A double-blind comparison of lithium carbonate and maprotiline in the prophylaxis of the affective disorders. Br J Psychiatry 1976; 128:479-485.

16. Coppen A, Ghose K, Rama Rao VA, Bailey J, Peet M. Mianserin and lithium in the prophylaxis of depression. Br J Psychiatry' 1978; 133: 206-210.

17. Bialos D, Giller E, Jatlow P, Docherty J, Harkness L Recurrence of depression after discontinuation of long-term amitriptyiine treatment. Am J Psychiatry 1982; 139: 325-329.

18. Coppen A, Gupta R, Montgomery S, Bailey J. A double blind comparison of lithium carbonate and Ludiomil in the prophylaxis of unipolar affective illness. Pharmacopsychiatry 1976; 9:94-99.

19. Quitkin FM, Kane J, Rifkin A, etal. Lithium and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II depression: a prospective, placebo-controlled comparison. Psychopharmacol Bull 1981; 17: 142-144.

20. Stein MK, Rickels K, Weise CC. Maintenance therapy with amitriptyiine: a controlled trial. Am J Psychiatry 1980; 137: 370-371.

21. Kay DWK, Fahy Y, Garside RF. A seven-month double-blind trial of amitriptyiine and diazepam in ECT-treated depressed patients. Br J Psychiatry 1970; 117: 667-671.

22. Souza FGM, Goodwin GM. Lithium treatment and prophylaxis in unipolar depression: a meta-ana-lysis. Br J Psychiatry 1991; 158:666-675.

23. Souza FGM, Mander AJ, Goodwin GM. The efficacy of lithium in prophylaxis of unipolar depression: evidence from its discontinuation. Br J Psychiatry 1990; 157: 718-722.

24. Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for major depressive episodes: how long should it be maintained? Am J Psychiatry 1986; 143: 18-23.

25. American Psychiatric Association. Practice guidelines for MDD in adults. Am J Psychiatry 1993; 150(Suppl4):l-26.

ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Трициклические антидепрессанты — фармакологически достаточно сложные образования. Они медленно, но полностью всасываются в тонком кишечнике, включаются в портальный кровоток и проходят через печень (с достаточно значительным уровнем первичного метаболизма — 40-70%), а затем включаются в общий кровоток, где и осуществляется дистрибуция. У этих веществ большой объем распределения, они яляются высоко липофильными и обладают свойством интенсивно связываться (75-95%) с белковыми комплексами. Период полувыведения колеблется от 16 до 126 часов. Обмен ТЦА в печени осуществляется тремя пу-тями:

• N-деметилированием.

• N-окислением.

• Ароматическим гидроксилированием.

Обычное соотношение между изначальным веществом и деметилированным метаболитом в состоянии устойчивой концентрации в крови составляет от 0,47 до 0,70 для имипрамина/ дезипрамина и от 0,83 до 1,16 для амитрипти-лина/нортриптилина. Эти типичные соотношения могут быть использованы для определения острой передозировки, при которой данное соотношение увеличивается.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАТЕЙКА СЕРОТОНИНА

Все представители этого класса имеют достаточно одинаковые фармакодинамические свойства, но различаются по фармакокинетическим [1]. Клинически наиболее значимыми различиями ЯВЛЯЮТСЯ:

• Период полувыведения.

• Линейная или нелинейная фармакотнетика.

• Возрастные и половые различия уровней кон-центрации препарата в плазме крови.

Все СИОСЗ (за исключением флуоксетина) имеют период полувыведения 15-30 ч. Флуоксетин и его активный метаболит норфлуоксетин имеют период полувыведения 2-4 и 7-15 дней соответственно. При таком периоде полувыведения необходимо несколько недель для достижения состояния устойчивой концентрации и соответственно такой же период для полного выведения препарата из организма при прекращении лечения. Иными словами, максимальный клинический эффект препарата может проявиться через несколько недель после начала его приема и длиться достаточно продолжительное время после прекращения его назначения. Это необходимо учитывать при изменении дозировки препарата или переключении на другое лекарственное средство. Пароксетин и флуоксетин имеют нелинейную фармакокинетику, что означает непропорцио-нально высокое нарастание уровня концентрации этих препаратов в крови при повышении дозировок. Флувоксамин имеет слабо выраженную нелинейную фармакокинетику, а циталоп-рам и сертралин отличаются линейной фармакокинетикой. Поэтому даже незначительное увеличение дозировки флуоксетина и пароксе-тина ведет к непропорционально выраженному клиническому действию, которое связано с уровнем концентрации препарата в крови, что в равной степени относится и к проявлению побочного действия.

На уровень концентрации пароксетина в большей степени, чем у других СИОСЗ, влияет воз-раст больного. У больных, старше 65 лет, соматически благополучных, уровень его концентрации может быть на 50-100% выше, чем у больных более молодого возраста. Ограниченные данные указывают на возможность существования таких же возрастных влияний и на концентрацию в крови флуоксетина. Возрастные отличия в уровнях концентрации различных СИОСЗ имеют большое значение, потому что больные пожилого возраста часто принимают комплексные медика-ментозные назначения, а действие конкретного СИОСЗ на определенные энзимы системы цитохром Р450 зависит от концентрации препарата.

Уровень концентрации флувоксамина в крови не зависит от возрастных особенностей больного, но зато у женщин концентрация всегда на 40-50% выше, чем у мужчин. Уровень концентрации сертралина у мужчин юношеского возраста на 35% ниже, чем у молодых жен-щин и у людей пожилого возраста. Возрастные или половые особенности не влияют на уровень концентрации флуоксетина в крови.

ВЕНЛАФАКСИН

Превращение венлафаксина в активный метаболит 0-дисметилвенлафаксин (ОДВ) зависит от энзима CYP 2D6 [2, 3]. Дальнейшее выведе-ние ОДВ зависит от энзима CYP 3A3/4. Период полувыведения венлафаксина и ОДВ составляет приблизительно 5 и 11 ч соответственно. Фармакологический профиль венлафаксина и ОДВ практически одинаков, а клиническая реакция больного на препарат зависит в равной степени от обоих соединений [4]. 11-часовый период полувыведения ОДВ соответствует тому, что эффективное действие венлафаксина предполагает двукратный прием препарата в течение суток.

Сумма концентраций этих двух соединений в крови, по всей видимости, более важна, чем их соотношение. Так, недостаточность фермента GYP 2D6 практически не сказывается на кли-нических проявлениях действия венлафаксина, так как повышение концентрации препарата компенсируется снижением уровня ОДВ, в результате чего суммарное значение концентрации остается неизменным. Подавление же фермента CYP 3A3/4 может приводить к существенному увеличению уровней концентрации венлафаксина и ОДВ, в результате чего побочные явления возникают более часто или усили-вается степень их выраженности.

НЕФАЗОДОН И ТРАЗОДОН

Эти препараты обладают достаточно сложной фармакокинетикой [5-7]. Нефазодон в этом смысле изучен несколько лучше, чем тразодон. Оба исходных лекарственных средства имеют короткий период полувыведения (4 ч) и с помощью фермента CYP 3A3/4 превращаются в активный метаболит мета-хлорфенилпипера-зин (мХФП), который имеет фармакологический профиль, отличный от такового у нефазо-дона и тразодона. Этот метаболит является 5-НТ2с агонистом и, в отличие от исходных веществ, может вызывать явления тревоги при самостоятельном назначении [8, 9]. Таким образом, значительный сдвиг в соотношении мХФП к исходному лекарственному средству в сторону первого может парадоксально вызывать тревогу и беспокойство вместо ожидаемого седа-тивного эффекта и уменьшения этих признаков. Процесс выведение мХФП из организма зависит от энзима CYP 2D6. Сдвиг соотношения концентраций в сторону преобладания активного метаболита может возникнуть как следствие недостаточности этого фермента, которая может иметь наследственное происхождение или стать результатом лекарственного взаимодействия. Так, увеличение содержания метаболита в организме может произойти при резком переключении назначений с флуоксе-тина на нефазодон, что клинически проявится в неожиданном отрицательном реагировании на антидепрессивную терапию.

Нефазодон, в отличие от тразодона, образует также два других метаболита — гидрокси-нефазодон и триазолодион [10], фармакологический профиль которых сходен с профилем нефазодона. Следовательно, общая клиническая реакция состояния больного на назначение нефазодона в равной степени зависит также от активности этих метаболитов. Один из них — гидроксинефазодон — не уступает в активности исходному веществу и имеет такой же период полувыведения. Второй метаболит — триазолодион, менее активен, но его свойство накапливаться в организме в 10 раз выше, чем у нефазодона в связи с длительным периодом полувы-ведения (18-33 ч). Следовательно, он может оказывать не менее важное клиническое действие, чем другие родственные соединения.

Фармакокинетика нефазодона носит нелинейный характер [5,11]. При дозировке нефазодона в 200 мг/сут его биодоступность составляет только 20% вследствие значительного объема первичного метаболизма. Однако при дозировке в 400 мг/сут наступает ощутимое подавление эффекта первичного метаболизма за счет активности энзима CYP ЗА/4, в результате чего увеличивается биодоступность препарата. Поэтому клиническая реакция на этот препарат нелинейно зависит от дозировки.

БУПРОПИОН

Фармакокинетические свойства бупропиона изучены недостаточно [6, 12]. Исходное вещество имеет период полураспада 8-10 ч и при окислении образует три активных метаболита:

• Тридроксибупропион.

• Триогидробупропион.

• Эритрогидробупропион.

Все эти метаболиты имеют период полувыведения 24 ч и более и поэтому могут накапливаться в большей степени, чем исходное вещество. Доклинические исследования показали, что эти метаболиты являются фармакологически активными. Клиническое воплощение этой активности было проверено в ходе одного небольшого исследования, которое продемонстрировало, что результаты лечения были хуже у больных с более высоким уровнем концентрации в крови этих метаболитов [13]. CYP ферменты, которые отвечают за процесс обмена бупропиона и его метаболитов, к настоящему времени еще не определены. До сих пор не известно, связано ли столь большое индивидуаль-ное различие в уровнях концентрации бупропиона и его метаболитов с известными проявлениями наследственного полиморфизма (например, в функции CYP 2C19, CYP 2D6) и коррелируют ли соответственно эти генетические факторы с риском возникновения судорожных приступов при проведении терапии бупропио-ном. По этой же причине остается неизвестным, будет ли дополнительное назначение пре-паратов, действующих на определенные CYP ферменты (например, карбамазепин), влиять на клиренс бупропиона и его метаболитов и тем самым изменять клиническую эффективность и безопасность препарата [12].

МИРТАЗАПИН

Период полувыведения миртазапина составляет 20-40 ч [14]. Его выведение зависит от обязательного процесса биотрансформации с участием CYP ферментов. Т)эи CYP фермента — CYP IA2, CYP 2D6 и CYP 3A3/4 - в равной степени участвуют в процессе биотрансформации миртазапина [15]. Около 25% миртазапина выводится также в процессе II фазы реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Миртазапин отличается линейной фарма-кокинетикой при клинически применимых дозировках. Это предполагает, что миртазапин не угнетает три CYP фермента, которые отвечают за процесс его биотрансформации. Подобное заключение подтверждается исследованиями in vitro, в которых миртазапин проявлял себя как слабый ингибитор CYP ферментов [16]. Таким образом, назначение миртазапина в дополнение к другим психотропным препаратам не должно влиять на процесс выведения последнего, возможно, зависящий от CYP ферментов. Тем не менее для окончательных выводов необходимо проведение соответственно спланированных исследований применения миртазапина in vivo, при которых можно оценить его влияние на субстрат этих ферментов.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Информация о фармакокинетике традиционных ИМАО (например, фенелзин, транилципро-мин) достаточно ограничена [6]. Такие данные, вероятно, менее значимы, чем для других антидепрессантов, поскольку ИМАО трансформируются с помощью своего же механизма действия (необратимое ингибирование МАО при кова-лентном связывании препарата с ферментом). Именно поэтому, несмотря на короткий период полувыведения (2-4 ч) действие препарата более продолжительно в связи с инактивацией ферментной системы. На биодоступность и со-ответственно на эффективность ИМАО может влиять приобретенное или наследственное изменение процесса первичного метаболизма.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OKI-Professional Communications, 1996.

2. Preskorn SH, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antide-pressant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

3. Klamerus KJ, Maloney K, Rudolph RL, Sisenwine SF, Jusko WJ, Chiang ST. Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of ven-lafaxine and its active 0-desmethyl metabolite. J Clin Pharmacol 1992; 32: 716-724.

4. Haskins JT, Mover JA, Muth EA, Sigg EB. DMI, WY-45,030, WY-45,881 and ciramadol inhibit locus coeruleus neuronal activity. Eur J Pharmacol 1985; 115:139-146.

5. Feighner JP, Aden GC, Fabre LF, Rickels K, Smith WT. Comparison of alprazolam, imipramine, and placebo in the treatment of depression. JAMA 1983; 249: 3057-3064.

6. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54 (Suppl 9): 14-34.

7. Preskorn S. Pharmacodynamics and pharmaco-kinetics of nefazodone. Wallingford Academy Meeting, London, England, April 1993.

8. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryp-tamine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharrn Pharmacol 1981; 33:477-478.

9. Kahn R, Asiris G, Wetzler S, et al. Neuroendocrine evidence for serotonin receptor hypersensitivity in panic disorder. Psychopharmacology 1988; 96: 360-364.

10. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug ne-fazodone in human urine and plasma. Drug Me-tabDispos 1994; 22: 304-311.

11. Kaul S, Shukla UA, Barbhaiya R Nonlinear phar-macokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35: 830-839.

12. Preskorn S. Should bupropion dosage be adjus-ted based upon therapeutic drug monitoring. Psy-chopharmacol Bull 1991; 27:637-643.

13. Golden R, DeVane C, Laizure S, et al, Bupropion in depression: the role of metabolites in clinical outcome. Arch Gen Psychiatry 1985; 45:145-149.

14. Timmer C, Voortman G, Delbressin L Pharmaco-kinetic profile of mirtazapinc. European Neurop-harmacology 1996; 6 (Suppl 3): 41.

15. Verhoeven CHJ, Vos RME, Bogaards JP. Characterization and inhibition of human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro metabolism of mirtazapine. Presentation at International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations. July 21-24,1996; UCLA.

16. Delbressin LP, Preskorn S, Horst D. Characterization and inhibition of P450 enzymes involved in the metabolism of mirtazapine. In: New Research Program and Abstracts of the 150th annual meeting of the American Psychiatric Asso-ciation, May 17-22,1997; San Diego, CA.

Лекарственный мониторинг

Принцип использования лекарственного мониторинга (ЛМ), как было показано в гл. 1 и 3, основывается на взаимоотношении между уровнем концентрации лекарственного вещества и величиной клинического эффекта. Впервые этот принцип был сформулирован при исследованиях с фиксированными дозировками препаратов, в которых определялись средние значения соотношения между дозировкой препарата и величиной клинической реакции в определенной группе больных. Однако резуль-таты этих исследований не учитывали возможных индивидуальных различий в уровнях концентрации лекарственного средства в крови у отдельных больных при одинаковой дозе одного и того же препарата.

По существу, ЛМ является средством определения индивидуальных физиологических особенностей больного по выведению лекарственного вещества из организма. Взаимоотно-шение между уровнем устойчивой концентрации лекарственного вещества в крови, дозировкой и скоростью его выведения из организма выражается следующим уравнением:

Уровень концентрации лекарственного средства в плазме крови

Уровень дозировки

Скорость выведения лекарства из организма

Врач может оценить скорость выведения лекарства, разделив значение уровня концентрации препарата в крови на величину суточной дозировки препарата.

Например, при применении ТЦА больные могут быть подразделены на три группы [1]. Большинство (т. е. более чем 90%) имеют "нормальный" интенсивный уровень метаболизма, составляющий 0,5-1,5 нг/мл/(мг/сут). Меньшая группа больных (т. е. 5-10%), имеющая наслед-ственную недостаточность в энзиме CYP 2D6, отличается низким уровнем метаболизма 4,0-6,0 нг/мл/(мг/сут). И еще меньшая группа больных (т.е. 0,5%) отличается "сверхбыстрым" уровнем метаболизма ТЦА — 0,5 нг/мл/(мг/сут). Существует линейная зависимость между дозировкой и уровнем концентрации препарата в крови (т. е. линейная фармакокинетика или фар-макокинетика первого порядка) у больных первых двух групп (т. е. с "нормальным" и "сверх-быстрым" уровнем метаболизма). У больных этих групп после определения уровня выведения препарата с помощью ЛМ, можно вычислить, согласно выше приведенному уравнению, суточную дозировку препарата, необходимую для достижения определенного уровня его концентрации в крови. В последней группе больных (т. е. с низким уровнем метаболизма) ТЦА имеют нелинейную фармакокинетику (т. е. непропорциональное увеличение уровня концентрации лекарственного средства в крови при увеличении дозировки) в связи с недостаточностью фермента GYP 2D6 и соответствующим использованием в процессе метаболизма энзимов с меньшей аффинностью.

Таким образом, ЛМ дает возможность врачу рационально корректировать дозировки препаратов в целях компенсации индивидуальных различий в скорости выведения их из организма больного. Это и является практическим воплощением принципа взаимоотношения между уровнем концентрации лекарственного вещества и величиной клинического эффекта, при котором учитываются индивидуальные различия в выведении препарата. Можно утверждать, что ЛМ является шагом вперед по отношению к традиционному, но малоэффективному и часто ошибочному способу подбора дозировки препарата, основанному на оценке клинической реакции.

Значение лекарственного мониторинга для выбора дозировки антидепрессантов может быть различным - от установленного стандарта для ТЦА до возможного, по усмотрению врача, лабораторного теста при назначении большинства препаратов новых поколений. Это связано в первую очередь с токсическими свойствами различных классов антидепрессантов. ЛМ очень важен для безопасного применения ТЦА в связи с тем, что эти препараты имеют очень узкий терапевтический индекс, и тем, что у многих больных отмечаются выраженные индивидуальные различия в скорости их выведения. Эти обстоятельства могут привести к тому, что у больных с низким уровнем метаболизма при обычных дозировках препаратов могут развиться признаки тяжелого отравления. В отличие от ТЦА, большинство новых антидепрессантов имеют широкий терапевтический индекс, при котором не возникает опасений по поводу возможного токсического эффекта. В случае с новыми ан-тидепрессантами лекарственный мониторинг используется для повышения эффективности их применения. В этом разделе мы рассмотрим различные аспекты взаимоотношения между уровнем концентрации препаратов и клинической реакцией больного на их применение.

Взаимоотношение между концентрацией лекарства и клинической антидепрессивной реакцией изучалось для следующих препаратов:

• Нортриптилина.

• Дезипрамина.

• Амитриптилина.

• Имипрамина.

Perry и др. (1987) обобщили имеющиеся ли-тературные данные в отношении ТЦА, используя регрессионный анализ [2]. Ниже мы обсудим результаты этой работы.

Нортриптилин. Исследования показали, что оптимальный диапазон концентрации препарата составляет 50-150 (170) нг/мл. В рамках этого диапазона у 70% больных истинным депрессивным расстройством формируется полная ремиссия (окончательная оценка по шкале Га-мильтона составляет 6 единиц) по сравнению с 29% больных, имевших уровень концентрации препарата за пределами этого диапазона. Кстати, частота положительных реакций у больных была выше в нижней части этого диапазона. Данное наблюдение имеет отношение к часто задаваемому врачами вопросу: "Если моему больному стало уже лучше при концентрации препарата, не достигающей середины рекомендуемого диапазона, то почему я должен дальше повышать дозировку препарата?". В этих случаях мы рекомендуем дополнительное назначение лития, а не обязательное дальнейшее повышение дозировки препарата. Если же врач желает изменить дозировку препарата, то, со-гласно имеющимся данным, наилучшим решением будет как раз незначительное уменьшение дозировки, а не ее увеличение.

Дезипрамин. Согласно проведенному анализу, терапевтический диапазон для дезипрами-на был около И 0-160 нг/мл. В рамках этого диапазона частота случаев формирования ремиссии составила 59%, вне его — 20%.

Амитриптилин. Результаты исследования этого третичного трициклического амина были достаточно надежны в плане оценки его токсического действия и менее убедительны в отношении его клинической эффективности. Определение оптимального диапазона этого препарата может основываться как на показателях эффективности, так и на данных о его токсическом действии на ЦНС и сердечно-сосудистую систему, а также на частоте прекращения лечения больными в связи с возникновением непереносимых побочных явлений. Во всех этих случаях можно обнаружить связь с уровнем концентрации препарата в крови. С учетом этого, оптимальный диапазон для терапии амитриптилином 80-150 нг/мл. В плане клинической эффективности было показано, что частота формирования ремиссии в пределах указанного диапазона составила 48%, вне его — 29%. Вопросы безопасности его применения в соотношении с уровнем концентрации в крови мы обсудим ниже в этом разделе.

Имипрамин. Нарастающая криволинейная зависимость между концентрацией имипрами-на и антидепрессивной клинической реакцией у больных детского возраста была описана Pres-korn и др. [3]. У больных зрелого возраста такой криволинейной зависимости обнаружено не было, но при этом можно было говорить о пороговом значении концентрации препарата в плане проявления терапевтического ответа.

Данные анализа, проведенного Perry, показывают, что верхняя граница оптимального терапевтического эффекта имипрамина совпадала с порогом возникновения проявлений его токсического действия на ЦНС и сердце. Таким образом, в отличие от других ТЦА, пределы терапевтического диапазона имипрамина определялись не столько изменением его эффективности, сколько выраженностью токсического действия. Порогом терапевтической эффективности было предложено считать величину концентрации препарата в 265 нг/мл. Частота формирования ремиссий выше этого порога составила 42%, ниже 15%.

Мы отчасти не согласны с анализом Perry. По нашему мнению, понятие порога терапевтической эффективности в большей степени относится к дезипрамину и амитриптилину. Но эта разница в толковании особого практического значения не имеет. При уровне концентрации препарата в крови ниже значения терапевтического порога (или терапевтического окна) можно говорить о несоблюдении больным терапевтического режима или об ускоренном метаболизме у данного больного. Соответственно, необходимо изменить отношение больного к лечению или увеличить дозировку препарата. Можно рекомендовать увеличение дозировки в тех случаях, когда клинически от-сутствует терапевтическая реакция и проявления побочных эффектов терапии незначительны, в этих случаях уровень концентрации препарата в крови равняется или слегка выше порогового значения (или нижней части тера-певтического окна). В случае, когда отсутствие клинической реакции сочетается с высоким уровнем концентрации препарата в крови, мы предлагаем перевести больного на назначения другого препарата, дополнительно использовать назначение лития или тиреоидное потенцирование, или снизить используемую дозировку того же препарата. У больных с уровнем концентрации препарата выше обычного терапевтического диапазона следует опасаться проявлений токсического действия, что предотвращается снижением дозировки.

Perry высказал предположение, что отсут-ствию клинической реакции на проводимую терапию соответствует слишком высокий уровень концентрации препарата. Если бы пороговая модель отвечала действительности, то мы бы опасались даже незначительного превышения порогового уровня концентрации препарата, вызывающего появление побочных признаков, и, вероятно, поменяли ли бы вид назначаемых антидепрессантов. Другие в этой ситуации рекомендуют пробное снижение дозировки сроком на неделю.

В итоге можно сделать вывод о положительном значении лекарственного мониторинга в случае его рутинного использования (хотя бы однократно) при назначении этих четырех трициклических антидепрессантов в рамках терапии депрессивного расстройства. Для трех из этих препаратов существуют данные о том, что соблюдение оптимальных уровней концентрации при их назначении соответствует большей вероятности формирования полной ремиссии после первых четырех недель лечения. Клинически это означает 1,7-3-кратное увеличение клинической реакции на на-значения трициклических антидепрессантов в случае, если их концентрация в крови депрессивного больного соответствует оптимальному уровню [2].

Использование лекарственного мониторинга в целях повышения безопасности применения трициклических антидепрессантов

Использование ЛМ изучалось также в плане повышения безопасности применения ТЦА и возможности предупреждения токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему, а также других неотложных состояний.

Токсическое действие на центральную нервную систему

Установлено, что токсическое действие на ЦНС зависит от уровня концентрации ТЦА в плазме крови. Частота возникновения делириозных расстройств, вызванных применением ТЦА в дозировках 300-450 мг/сут (без соответствующего приспособления дозировки под контролем ЛМ), составляет среди стационарных больных 1,5-13,3% (в среднем 6%) [4]. Первоначально подспудно могут развиваться признаки, напоминающие проявления депрессивного расстройства, по поводу которого и назначались антидепрессанты [5]. Усиление аффективной симптоматики (например, ухудшение настроения, невнимательность, ограничение социальных контактов, признаки летаргии) может оказаться ранним предупреждением о нарастающем центральном токсическом эффекте. Следующими развиваются двигательные рас-стройства (тремор и атаксия), а затем могут развиться психотические симптомы (например, нарушения мышления, бредовые идеи и галлюцинации). Все эти признаки могут привести врача к ошибочному выводу об ухудшении депрессивного состояния, о необходимости по-вышения дозировки ТЦА и дополнительного назначения антипсихотических препаратов. Последние, в свою очередь, подавляют метаболизм антидепрессантов и вызывают повышение уровня концентрации, приводя к дальнейшему нарастанию центрального токсического эффекта. Последней стадией в развитии интоксикационного синдрома, вызванного действием трициклических антидепрессантов, являются признаки расстроенного сознания (например, нарушения памяти, ажитация, дезориентировка и растерянность) и/или судорожные приступы. Использование ЛМ позволяет вовремя обнаружить замедление метаболизма у тех больных, которые подвергаются наибольшему риску развития подобной патологии.

Preskorn и Jerkovich (1990), используя мета-анализ, показали, что токсическое действие ТЦА на центральную нервную систему зависит от концентрации препаратов в крови [4]. При превышении уровня концентрации ТЦА в крови выше 300 нг/мл риск развития токсического эффекта повышается в 13 раз, а свыше уровня 450 нг/мл — в 37 раз. Интересно, что периферические антихолинергические явления (например, расстройство зрения, сухость во рту, запоры) как симптомы выраженной интоксикации наблюдаются только в 8% случаев от общего количества больных, у которых отмечаются признаки токсического действия трициклических антидепрессантов.

При концентрации ТЦА до 250 нг/мл редко возникают побочные явления со стороны ЦНС у депрессивных больных без какой-либо органической патологии. Однако при превышении этого порога у больных появляются асим-птоматические, неспецифические изменения на электроэнцефалограмме [6]. При уровне концентрации свыше 450 нг/мл возрастает риск развития расстройств сознания и судорожных явлений [7].

Судорожная реакция, вызванная действием ТЦА, обычно возникает как однократный гене-рализованный приступ, не сопровождающийся продромальными симптомами. Частота появления судорожных приступов при назначении стандартных дозировок препаратов у больных без сопутствующей эпилептической патологии оценивается в 0,5% [8]. При оценке восьми случаев судорожных приступов, вызванных действием ТЦА, в течение стандартной химиотерапии ни у одного больного не выявлялось никаких дополнительных факторов риска, кроме высокого уровня концентрации препаратов в крови при среднем значении 734±249 нг/мл [7]. Аналогично, Tamayo и др. сообщили о двух случаях судорожных приступов у больных на фоне лечения ТЦА, уровень концентрации которых составил 1209±485 нг/мл [9].

Коматозный синдром, в отличие от судорожных приступов и делириозных расстройств сознания, редко развивается как осложнение терапии трициклическими антидепрессантами. Это объясняется медленным нарастанием токсических концентраций препаратов и своевременная отмена препаратов при появлении у больного признаков выраженной сомнолент-ности. Тем не менее оценка случаев острой передозировки трициклических антидепрессантов позволяет предположить, что порог концентрации препарата, необходимый для развития признаков коматозного расстройства, составляет 1000 нг/мл [10]. Следует учитывать, что при таких значениях концентрация препарата не является равновесной. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что центральное токсическое действие ТЦА зависит от уровня концентрации препарата. Можно также указать на значение раннего выявления и предотвращение описанных осложнений.

Токсическое действие на сердечно-сосудистую систему

Действие ТЦА на сердечно-сосудистую систему достаточно полно изучалось в ходе исследований in vitro и in vivo на лабораторных животных [11]. Лекарственный мониторинг позволяет предотвратить ятрогенное кардиотокси-ческое действие, поскольку ТЦА влияют на внутрисердечную проводимость при уровне концентрации, выше верхнего уровня терапевтического порога.

Нарушения сердечной проводимости чаще возникают у больных с предрасположенностью к сердечным заболеваниям, однако они также могут возникнуть и у соматически благополучных больных при уровне концентрации антидепрес-сантов, превышающем терапевтический порог. При уровне концентрации ТЦА в 200 нг/мл обычно возникает асимптоматическое, клинически незначительное замедление проводимости в пучке Шса [12]. При уровне концентрации де-зипрамина и имипрамина свыше 350 нг/мл у 70% соматически благополучных больных были обнаружены явления предсердие-желудочковой блокады I степени [13-14]. Данные о случаях передозировки ТЦА свидетельствуют, что тяжелая аритмия наступает при средней концентрации препарата в 1275±290 нг/мл, а остановка сердца — 1700±150 нг/мл [10]. Это кардиоток-сическое действие может возникать и при меньших значениях концентрации препарата, когда она достигает равновесного состояния в крови, поскольку при острой передозировке не успевает установиться равновесие между концентрацией лекарственного вещества в крови и функциональной ткани.

Резюме

Комплексный анализ результатов терапевтических исследований позволяет лучше представить характер возникновения побочных влияний терапии трициклическими антидепрессантами на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы, связанный с уровнем концентрации препаратов в крови. Таким образом:

• Это побочное действие обычно не проявляется при обычных терапевтических концентрациях.

• Частота и тяжесть побочных эффектов увеличиваются по мере превышения терапевтически допустимого уровня концентрации препарата в крови.

• Эти токсические эффекты при высоких концентрациях препаратов могут стать причиной повышения заболеваемости и смертности среди больных, принимающих лечение антидепрессантами.

• Эти токсические эффекты могут в течение определенного времени носить асимптома-тический характер, и обычный расспрос больного не всегда позволяет их выявить.

• У больных пожилого возраста оба типа токсического действия в большей степени соответствуют левой части кривой соотношения между концентрацией препарата в крови и клинической реакцией (см. гл. 3).

Внезапная смерть

В целом ряде случаев внезапной смерти больных ее причиной, по данным патологоанатоми-ческих исследований, стала внезапная остановка сердца, которая сочеталась с высоким уровнем содержания ТЦА в крови и тканях тела. Это подчеркивает важность применения лекарственного мониторинга при антидепрессивной терапии. Авторам к настоящему времени известно 20 случаев внезапной смерти, при которых причиной называлась острая передозировка трициклических антидепрессантов, однако результаты аутопсии не указывали при этом на причинную связь. Известны случаи судебных разбирательств, в ходе которых пытались доказать, что отказ от проведения ЛМ не позволил вовремя компенсировать опасные дозировки препаратов. Однако врачи должны иметь в виду, что изменение уровня концентрации лекарственных веществ в крови и тканях может наступать уже после смерти пациента. Поэтому требуется особая осторожность при трактовке результатов лечения исключительно на материале постмортальных аутопсий. Вполне возможно, что случаи внезапной смерти больного могут только случайно совпадать со временем приема антидепрессантов. Все же обнаружение чрезмерно высокого уровня концентрации антидепрессантов при постмортальной аутопсии у больного без других явных причин смерти может стать основанием для серьезных юридических проблем, если врач не проводил лекарственный мониторинг хотя бы однократно в начале курса лечения.

Методики проведения лекарственного мониторинга

Терапия соматически благополучного больного начинается со стандартных дозировок ТЦА (например, 50-75 мг/сут нортриптилина). Спустя неделю у большинства больных формируется равновесная концентрация препарата в крови. Для того чтобы быть уверенным в полной абсорбции и распределении лекарственного вещества, забор крови производится спустя 10-12 ч после последнего приема. Большинство данных об оптимальных значениях концент-рации препаратов были получены в аналогичных временных интервалах.

При невозможности проведения забора крови в обозначенное время, предпочтительнее это сделать позже, а не раньше этого срока, поскольку большинство "ЩА имеют период полувыведения около 24 ч. Практически разница в уровнях концентрации препарата спустя 10-12 ч и 16 ч не будет очень значительна.

Для нортриптилина существует методика определения дозировки, необходимой для достижения оптимальной концентрации в крови, по оценке однократного введения 25 мг препарата [16]. Значения достигнутых уровней концентрации препарата в крови по анализам крови, взятой спустя 24, 36 или 48 ч сопоставляются с номограммой с последующим вычислением необходимой для данного больного дозировки. Однако возможности применения этого подхода ограничены, так как ошибки в применении методики (например, несвоевременный забор крови) часто приводят к неправильному вычислению требуемой дозировки.

КЛИНИЧЕСКАЯ АНТИДЕПРЕССИВНАЯ РЕАКЦИЯ И УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА

В связи с широким терапевтическим индексом СИОСЗ вопрос безопасного их применения и обязательного лекарственного мониторинга не является столь актуальным, как в случае с ТЦА. Типичные побочные явления при использовании СИОСЗ (например, тошнота) могут усиливаться при увеличении дозировки, однако они ни-когда не будут представлять серьезной угрозы для жизни больного, и врач может чувствовать себя достаточно уверенно при повышении дозировок этих препаратов. Поэтому использование лекарственного мониторинга при назначении СИОСЗ скорее определяется возможностью увеличения числа больных, у которых бы формировалась клинически оптимальная антидепрессивная реакция.

Соотношения терапевтической эффективности и уровня концентрации в плазме крови было изучено практически для всех антидепрессантов—СИОСЗ. Однако четких корреляций между этими показателями обнаружено не было [17-24]. Те же отрицательные результаты были получены при проведении исследований с использованием фиксированных дозировок препаратов. Видимо, отрицательные результаты этих исследований связаны с тем, что они осуществлялись только в пределах плато на кривой соотношения между концентрацией препаратов в крови и клинической реакцией.

Экспериментальные данные подтверждают и объясняют полученные клинические данные. Было показано, что все серотонинергические антидепрессанты в обычных терапевтических дозировках вызывают подавление механизма обратного захвата серотонина на 70-80%, а дальнейшее наращивание дозировки препаратов лишь в незначительной степени дополняет этот эффект [25].

Может показаться, что использование лекарственного мониторинга бесполезно при назначении СИОСЗ. Однако это не так, потому что в процессе исследований с использованием фиксированных дозировок было показано, что клинический эффект при обычных дозировках препаратов равен или даже выше эффекта, производимого более высокими дозировками. Определенная концентрация препарата в крови, вызывающая положительную клиническую реакцию, соответствует минимально эффективной дозировке препарата. ЛМ может быть использован для выявления тех больных, у которых при этих дозировках уровень концентрации препарата в крови может быть или зна-чительно выше (в связи с замедленным процессом выведения), или значительно ниже (в связи с ускоренным процессом выведения). У таких больных качество клинической реакции будет ниже оптимальной (т. е. при повышенном уровне метаболизма терапевтический эффект может быть низким, а при сниженном метаболизме — формируются выраженные побочные явления). Применение ЛМ позволит врачу в лучшей степени приспособить дозировки препаратов для компенсации этих различий в процессе клиренса. Однако имеющиеся к настоящему времени данные не позволяют с определенностью говорить о том, когда именно при назначении СИОСЗ требуется применять ЛМ. Отсутствие данных об относительном числе больных, у которых не проявляется ожидаемый оптимальный терапевтический эффект при использовании стандартных дозировок серотонинергических препаратов, ставит под вопрос экономическую эффективность использования ЛМ в сравнении с существующими практическими схемами повышения дозировки, дополнительного назначения других препаратов или переключения на антидепрессанты других групп.

ДРУГИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ Венлафаксин

Существенных данных о значении ЛМ при применении этого антидепрессанта пока нет. Данные о соотношении между дозировкой препарата и клинической реакцией на него по типу восходящей кривой говорят о большой вероятности существования корреляции между уровнем концентрации препарата в крови и антидепрессивной реакцией. В настоящее время ведутся исследования взаимосвязи между уровнем концентрации венлафаксина и его активного метаболита в организме и их ингибирующим действием на систему обратного захвата серо-тонина и норадреналина. В целом рассуждения о применении ЛМ при назначении СИОСЗ будут справедливы и в отношении венлафаксина.

Нефазодон и тразодон

Фармакокинетика этих двух фенилпиперазино-вых препаратов делает применение ЛМ технически достаточно затруднительным. Короткий период полувыведения исходных веществ (4 ч) означает, что даже минимальные отклонения во времени забора крови вызовут значительные изменения в показателях концентрации препаратов в крови [26]. Дополнительные сложности связаны с наличием у этих препаратов нескольких активных метаболитов и то, что даже незначительные нарушения режима приема пре-паратов, имеющих нелинейную фармакокине-тику, также вызовут значительные колебания их уровня концентрации в крови [27-29]. Спектр фармакологических свойств активных метаболитов этих препаратов очень неоднороден, и соответственно они по разному участвуют в формировании клинической реакции [30, 31]. Таким образом, очень трудно соотнести уровень концентрации отдельных метаболитов с особенностями клинического состояния. По этим причинам использование лекарственного мониторинга вряд ли будет иметь существенное клиническое значение при назначении нефазодона и тразодона.

Бупропион

Уровень концентрации бупропиона может иметь значительные индивидуальные различия, даже у соматически благополучных больных. Однако экспериментальные данные указывают на связь между уровнем устойчивой концентрации в 50-100 нг/мл и оптимальной клинической реакцией, тогда как более высокие уровни концентрации исходного вещества и его метаболитов ассоциируются с менее благоприятным терапевтическим результатом [32, 33].

При дозировке препарата в 450 мг/сут риск возникновения судорожных явлений оценивается как 4 на 1000 больных, и при дальнейшем увеличении дозировки он возрастает экспоненциально [34]. Это наблюдение, а также перечисленные ниже данные свидетельствуют, что возникновение судорожных приступов как побочного действия бупропиона связано с уровнем концентрации препарата:

• Частота возникновения судорожных приступов зависит от величины дозировки препарата (и поэтому, вероятно, связана с уровнем концентрации препарата в крови).

• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких дней после изменения дозировки препарата и спустя несколько часов после последнего по времени его приема, что предполагает возможное значение дости-жения пика концентрации препарата в механизме формирования этого осложнения.

• У больных со сниженной массой тела (например; больных с нервной анорексией) риск возникновения судорожных приступов значительно выше.

К сожалению, в ранних исследованиях соотношения дозировки бупропиона и судорожной активности не учитывались его три активных метаболита, у которых уровень концентрации в плазме крови может быть в 2-10 раз выше, чем у исходного вещества, что, возможно, означает первоочередное значение этих метаболитов в развитии судорожных явлений [35]. С учетом этого лекарственный мониторинг бупропиона имел бы большое значение для оценки соответствия назначений и предотвращения (или как минимум уменьшения риска) судорожных явлений. Однако недостаток соответствующих данных, в том числе и об оптимальном времени забора крови, не позволяет рекомендовать ЛМ для практического применения при терапии бупропионом. При проведении ЛМ у отдельных больных лабораторные данные должны содержать сведения о концентрации как исходного вещества, так и трех его активных метаболитов — гидроксибупропиона, триогидробупропиона, эритрогидробупропиона.

Ингибиторы оноаминоксидазы

Фенелзин испытывался как средство для лечения состояний тревоги, панических и обсессивно-компульсивных расстройств, а также как препарат для терапии типичных и атипичных депрессивных состояний. Антидепрессивная эффективность препарата коррелирует с подавлением активности фермента МАО на 80-85%. Исследования Ravaris, повторенные также авто-рами этой книги, указывают, что для ингибиро-вания 80% МАО обычно необходима дозировка фенелзинфенелзина в 60 мг/сут [36, 37]. Оптимальный подбор дозировки препарата был бы возможен при проведении мониторинга уровня подавления МАО в тромбоцитах крови больного, однако данная методика не очень доступна ввиду дороговизны. Тем более, что ее распространение было бы весьма ограничено в связи с тем, что врачи сейчас редко прибегают к назначению ИМАО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Существует 4 возможных варианта взаимоотношений между уровнем концентрации препарата в крови и его эффективностью:

• Отсутствие или слабая корреляция между уровнем концентрации препарата в крови и терапевтическим ответом.

• Существование порогового значения концентрации препарата для формирования терапевтической реакции, когда концентрация препарата ниже определенного уровня не вызывает ответа, а выше этого уровня совпадает с высокой вероятностью положительной те-рапевтической реакции.

• Существование порогового значения концентрации препарата для проявления токсического действия, свыше которого потенциальное увеличение риска побочных явлений перевешивает значение потенциального повышения терапевтического эффекта.

Все эти взаимоотношения касаются циклических антидепрессантов. В связи с результатами ЛМ возможны следующие действия:

• Уровень концентрации препарата в крови адекватен, но клиническая реакция недостаточна: необходимо перейти на назначения другого препарата, или назначение дополнительного препарата, или электросудорожную терапию (см. также разд. "Альтернативные схемы лечения" в этой главе).

• Уровень концентрации препарата в крови низок и клинический ответ недостаточен: увеличение дозировки.

• Уровень концентрации препарата в крови высокий, но клиническая реакция недостаточная или наблюдаются тяжелые побочные явления: уменьшение дозировки или назначение другого препарата.

• Отсутствие клинической реакции в состоянии больного с ведущей обсессивно-компульсив-ной симптоматикой при адекватном уровне концентрации препарата в крови: рассмотреть возможность назначения кломипрамина или СИОСЗ (флуоксетин, сертралин, пароксетин).

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn SH. Pharmacokmetics of antidepres-sants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54(Suppl 9): 14-34.

2. Perry PJ, Pfohl BM, Holstad SG. The relationship between antidepressant response and tricyclic antidepressant plasma concentrations. Clin Phar-macokinet 1987; 13: 381-392.

3. Preskorn S, Weller E, Hughes C, Weller R, Bolte K. Depression in prepubertal children: DST nonsup-pression predicts differential response to imipra-mine versus placebo. Psychopharmacology Bull 1987; 23: 128-133.

4. Preskorn SH, Jerkovich GS. Central nervous system toxicity of tricyclic antidepressants: phenomenology, course, risk factors, and role of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 88-94.

5. Preskorn SH. Therapeutic drug monitoring of tri-cyclic antidepressants: a means of avoiding toxicity. Psychopharmacol Bull 1989; 7: 237-243.

6. Preskorn SH, Othmer S, Lai C, et al. Tricyclic anti-depressants and delirium. J Clin Psychiatry 1982; 139:822-823.

7. Preskorn SH, Fast GA Tricyclic antidepressant-in-duced seizures and plasma drug concentration. J Clin Psychiatry 1992; 53.

8. Lowry MR, Dunner FJ. Seizures during tricyclic therapy. Am J Psychiatry 1980; 127:1461-1462.

9. Tamayo M, deGatta F, Gutierrez JR, et al. High levels of tricyclic antidepressants in conventional therapy: determinant factors. Int J Clin Pharma-col Ther Toxicol 1988; 26 (10): 495-499-

10. Petit JM, Spiker DG, Ruwitch JF, et al. Tricyclic antidepressant plasma levels and adverse effects after overdose. Clin Pharmacol Ther 1977; 21: 47-51.

11. Preskorn SH, Irwin H. Toxicity of tricyclic anti-depressants: kinetics, mechanisms, intervention: a review. Clin Psychiatry 1982; 143:151-156.

12. Vohra J, Burrows G, Hunt D, et al. The effects of toxic and therapeutic doses of tricyclic antidepressant drugs on intracardiac conduction. Eur J Cardiol 1975; 3:219-227.

13. Rudorfer MB, Young RG. Desipramine: cardiovascular effects and plasma levels. Am J Psychiatry 1980; 137:984-986.

14. Veith RC, Friedel RO, Bloom B, et al. Electrocar-diogram changes and plasma desipramine levels during treatment. Clin Pharmacol Ther 1980:27: 796-802.

15. Preskorn SH, Weller E, Weller R, et al. Plasma levels of imipramine and adverse effects in childrea Am J Psychiatry 1983; 140:1332-1335.

16. Katz IR, Simpson GMJetanandoni V, et al. Steady-state pharmacokinetics of nortriptyline in the frail elderly. Neuropsychopharmacology 1989; 2 (3): 229-236.

17. Bjerkenstedt L, Flyckt L, Overo KF, Lingjaerde 0. Relationship between clinical effects, serum drug concentration and serotonin uptake inhibition in depressed patients treated with citalopram. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28: 553-557.

18. Dufour H, Bouchacourt M, Thermoz P, et al. Cita-lopram — a highly selective 5-HT reuptake inhibitor — in the treatment of depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2: 225-237.

19. Kelly M, Perry P, Holstad S, Garvey M. Serum fiuo-xetine and norfluoxetine concentrations and antidepressant response. Ther Drug Monit 1989; 11:165-170.

20. Preskorn SH, Silkey B, Beber J, Dorey C. Antidep-ressant response and plasma concentratipris of fluo-xetine. Ann Clin Psychiatry 1991; 3 (2): 147-151.

21. Kasper S, Dotsch M, Vieira A, Kick H, Moller HJ. Plasma concentration of fluvoxamine and mapro-tiline in major depression: implications on therapeutic efficacy and side effects. Eur Neuropsy-chopharmacol 1992; 3:13-21.

22. Laursen AL, Mikkelsen PL, Rasmussen S, ie Fevre HP. Paroxetine in the treatment of depression— a randomized comparison with amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1985; 71: 249-255.

23. Tasker TCG, Kaye CM, Zussman BD, Link CG. Paroxetine plasma levels: lack of correlation with efficacy or adverse events. Acta Psychiatr Scand 1989; 80:152-155.

24. Preskorn S, Harvey A. Biochemical and clinical dose-response curves with sertraline. Clin Pharmacol Ther 1996; 59 (2): 180.

25. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors, 1st ed. Caddo, OK Professional Communications, 1996.

26. Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory (PDA) Committee. Washington, DC, July, 1993-

27. Kaul S, Shukia UA, Barbhaiya R. Nonlinear pharmacokinetics of nefazodone after escalating single and multiple oral doses. J Clin Pharmacol 1995; 35:830-839.

28. Mayol R, Cole C, Luke G, et al. Characterization of the metabolites of the antidepressant drug nefazodone in human urine and plasma. Drug Metab Dispos 1994; 22: 304-311.

29. Franc J, Duncan G, Farmen R, et al. High-perfo-mance liquid chromatographic method for the determination of nefazodone and its metabolites in human plasma using laboratory robotics. J Chromatogr Biomed Appl 1991; 570:129-138.

30. Maitre L, Baumann PA, Jaekel J, Waldmeier PC. 5-HT uptake inhibitors: psy-chopharmacological and neurobiochemical criteria of selectivity. In: Ho ВТ, Schoolar J, Usdin E, eds. Serotonin in biological psychiatry. New York Raven Press, 1982; 229-246.

31. Caccia S, Ballabio M, Samanin R, et al. (-)-m-Chlo-rophenyl-piperazine, a central 5-hydroxytryptar-nine agonist, is a metabolite of trazodone. J Pharm Pharmacol 1981; 33:477-478.

32. Preskorn SH. Antidepressant response and plasma concentrations of bupropion. J Clin Psychiatry 1983; 44(5): 137-139.

33. Golden RN, DeVane CL, Laizure SC, et al. Bupropion in depression, II: The roles of metabolites in cli-nical outcome. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:145-149.

34. Davidson J. Seizures and bupropion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.

35. Preskorn SH, Fleck RJ, Schroeder DH. Therapeutic drug monitoring of bupropion. Am J Psychiatry 1990; 147:12,1690-1691.

36. Ravaris CL, Nies A, Robinson DS, et al. A multiple-dose, controlled study of phenelzine in depression-anxiety states. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 347-350.

37. Bresnahan DB, Pandey GN, Janicak PG, Sharma R, Boshes RA. MAO inhibition and clinical response in depressed patients treated with phe-nelzine. J Clin Psychiatry 1990; 51:47-50.

Альтернативные схемы лечения

ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ, РЕЗИСТЕНТНЫЕ К ТЕРАПИИ

На практике проблему депрессивных со-стояний, резистентных к терапии, осложняют две основные погрешности — несоответствие диагноза и неадекватное лечение. Согласно исследовательским данным, только незначительное число больных с первично диагностированным депрессивным со-стоянием (<15%) получает адекватное антидепрессивное лечение в смысле дозировки и продолжительности [1, 2]. Значительное число случаев "терапевтической резистентности" является на самом деле результатом неадекватности терапии (так называемая относительная ре-зистентность). Например, в ходе исследования MacEwan и Remick (1988) 70% тех больных, которые были отнесены к категории терапевтически резистентных, достигли состояния полной ремиссии после адекватного лечения трициклическими антидепрессантами, ИМАО или электросудорожной терапией [3]. У больных, состояние которых при проведении традиционной антидепрессивной терапии в достаточной степени не изменилось, можно ожи-дать положительной реакции при назначении препаратов нового поколения (СИОСЗ, венлафак-син, нефазодон), действие которых не обязательно совпадает с действием предыдущих видов антидепрессантов.

Guscott и Grof (1991) перечисляют ряд моментов, важных для понимания и преодоления устойчивости депрессивных состояний к терапии [4]:

• Правильно ли выставлен диагноз (неправильный диагноз как основного состояния, так и его разновидностей, таких как атипич-ное депрессивное состояние)?

• Нет ли у больного в клинической картине депрессии психотических признаков'?

• Достаточно ли адекватным было лечение больного (величина дозировки и продолжительность терапии)?

• Не препятствовали ли побочные явления достижению адекватного уровня дозировки препарата?

• Соблюдал ли больной рекомендуемый режим приема препарата?

• Достаточно ли схема лечения была продумана и последовательна?

• Каким образом оценивался результат?

• Не было ли у больного сопутствующей соматической или психической патологии (например, токсикомания), которая могла влиять на терапевтическую реакцию?

• Существуют ли другие факторы стационарного лечения больного, которые могли бы влиять на результаты лечения?

Необходимо также опасаться, что отношение врача к своему больному может способствовать формированию терапевтической устойчивости, включая:

• Избегание больного (как проявление контртрансфера).

• Эмоциональная неуравновешенность самого врача, которая может проявляться в дисфори-ческом реагировании, гневливости и недовольстве жалобами больного.

• Стремление врача к дополнительной диагностике или пересмотру основного диагноза в сторону расстройства личности в рамках диагностической оси II.

Guscott и Grof считают большую часть таких больных только относительно устойчивыми к лечению, так же, как больные с недиагностированными или недолеченными астматическими расстройствами в соматической практике. И так же, как и в случае с астматическими расстройствами, заболеваемость и смертность, ассоциируемые с депрессией, имеют тенденцию к увеличению во всем мире. Как ни странно, эти осложнения происходят в те же два десятилетия, когда наше понимание патофизиологии депрессивных расстройств значительно продвинулось вперед и когда правильно поставленный диагноз и интенсивная лекарственная терапия обеспечивают более благоприятный прогноз, чем когда-либо при этих состояниях. Guscott и Grof рекомендуют с большей ответственностью относиться к схеме подбора (в плане ее рациональности и последовательности) адекватной терапии, так, как это осуществляют в соматической практике при лечении астмы, первичной гипертонии и ревматоидного артрита.

Клиническое состояние больных с непереносимостью гетероциклических антидепрессантов White и Simpson (1987) предлагают не считать терапевтически резистентной депрессией, так как применение антидепрессантов с другим профилем фармакологических свойств (например, СИОСЗ) может привести к формированию признаков ремиссии [5]. Изредка прибегают к пробному применению другого гете-роциклического антидепрессанта, отличающегося по своим биохимическим свойствам от первого. В заключение Paykel и др. (1987) подчеркивают, что в дополнение к фармакотерапии могут применяться другие лечебные воздействия, включая семейную и когнитивную психо-терапию, социотерапию, которые часто являются полезными в ведении таких больных [6].

Необходимо также отметить, что выраженность депрессивной симптоматики может колебаться в течение определенного периода времени и дополнительное назначение второго антидепрессивного препарата может совпасть со временем такого улучшения. Достаточно сложно также составить гомогенную группу больных, устойчивых к определенному виду антидепрессивной терапии, потому что существует большое число различных комбинаций лекарственных средств, используемых при ле-чении депрессивных состояний.

Схемы лечения, используемые для преодоления терапевтической резистентности

Существует три основных варианта преодоления устойчивости к терапии [7]:

• При отсутствии терапевтической реакции следует перейти к пробному назначению антидепрессантов других классов (например, с назначений гетероциклических антидепрессантов на назначения СИОСЗ, венлафак-сина, нефазодона, миртазапина или ИМАО).

• При наличии частичной терапевтической реакции:

• Полученный эффект от применяемого препарата потенцируют дополнительным назначением лития, тиреоидного гормона (Т3) или антиконвульсантов (препаратами вальпроевой кислоты или карбамазепина); или

• Одновременно используют два антидепрессанта различных классов (например, гетероциклические антидепрессанты плюс ИМАО).

Мы вновь хотели бы подчеркнуть нежелательность использования комбинации ИМАО с СИОСЗ, венлафаксином, нефазодоном или мирта-запином.

Последовательный выбор антидепрессантов

Возможно, самая большая потребность в при-нятии решений в области антидепрессивной терапии возникает в связи с выбором дальнейших действий при недостаточном терапевтическом эффекте (или его отсутствии) после применения первого антидепрессанта. Действительно, в клинических испытаниях какого-либо антидепрессанта у 35-40% больных уменьшение выраженности клинического состояния не достигает и 50%, а у большинства больных не формируется картина полной ремиссии. Таким образом, эта проблема касается большинства больных, страдающих депрессивным расстройством.

Несмотря на свою актуальность, исследования в этой области очень разрозненны. Существующие работы на эту тему имеют существенные недостатки: незначительность выборки и методические ошибки, несоблюдение принципов слепого исследования и рандомизации, а также отсутствие адекватных контрольных групп.

В то время как многие врачи пробуют по-следовательно назначать больным с недоста-точной терапевтической реакцией препараты одного и того же класса антидепрессантов (например, серотонинергических антидепрессантов), мы рекомендуем переключение на антидепрессанты другого класса с другим предполагаемым механизмом действия. Мы полагаем, что в отсутствие строго научно обоснованных данных, это является более рациональной и, вероятно, более продуктивной стратегией. Имеющиеся свидетельства, что одни и те же больные могут по разному реагировать на последовательные назначения разных серотонинергических антидепрессантов, получены в результате испытаний, которые имели серьезные методические недостатки. Самое обширное из этих исследований было клинически открытым и субсидировалось производителем второго СИОСЗ, откровенно заинтересованным в доказательстве того, что препарат отличается большей эффективностью. Если производители желают поощрить практику переключения назначений в рамках одного класса препаратов, то они должны в первую очередь провести строгие исследования, подтверждающие целесообразность такого подхода.

Тактика дополнительного потенцирования

Согласно некоторым публикациям, значительные преимущества имеет методика потенцирования, такая как добавление лития к назначению стандартных антидепрессантов у больных, клиническое состояние которых отличалось терапевтической резистентностью или характеризовалось дополнительной психотической симптоматикой (особенно при биполярном расстройстве) [8,9]. Так, накоплены обширные клинические данные о том, что у многих больных, принимавших трициклические антидепрессанты, дополнительное назначение лития приводило к значительному улучшению клинического состояния, которое наступало достаточно быстро и даже на незначительных дополнительных дозировках препаратов лития. Результаты контролированных испытаний под-тверждают эти наблюдения, хотя и не выглядят столь впечатляюще. Все это говорит в пользу такого подхода при лечении больных с терапевтически резистентными депрессивными расстройствами. В одном из сообщений указывается также на усиление терапевтической реакции при дополнительном назначении малых доз лития к СИОСЗ [10], Существуют также данные нескольких контролированных исследований о потенцирующем эффекте, в частности у женщин, дополнительного назначения тиреоидно-го гормона Т3, что способствовало формированию картины ремиссии.

И, наконец, врач, имеющий опыт применения трициклических антидепрессантов и ИМАО, а также знающий особенности их лекарственного взаимодействия и побочные симптомы, может использовать комбинацию этих препаратов. Так, дезипрамин не рекомендуется применять в комбинации с ИМАО, однако дополнительное назначение ИМАО к другим гетероциклическим антидепрессантам может оказаться высокоэффективным и безопасным при лечении определенных больных с явлениями терапевтической устойчивости или частичной терапевтической реакции. В этих случаях по-степенное, медленное добавление ИМАО производят после установления дозировки гетероциклического препарата. Никогда не следует пытаться назначать эту комбинацию в обратном порядке без соответствующего 2-недельного перерыва в назначениях. Будет вполне оправданным также незначительное снижение дозировки гетероциклических антидепрессантов перед добавлением ИМАО. Примером может служить добавление фенелзина к амитриптилину, начиная с 15 мг/сут с последующим, при необходимости, еженедельным увеличением дозировки. Конечная дозировка ИМАО, используемого в комбинации с гетероциклическими препаратами, обычно может быть ниже, чем при монотерапии этими препаратами (например, 30-60 мг/сут). При прекращении комбинированного назначения препараты ИМАО отменяются первыми.

Схемы комбинированной терапии

Если у больного по-прежнему отмечается недостаточная реакция на проводимую терапию, то, согласно некоторым данным, полезными могут оказаться следующие схемы комбинированного лечения:

• Трициклические препараты плюс СИОСЗ [11,12].

• Антидепрессанты плюс бензодиазепины.

• Антидепрессанты плюс антипсихотические препараты.

• Антидепрессанты плюс психостимуляторы (например, амфетамин, метилфенидат).

• Гетероциклические антидепрессанты, ИМАО или СИОСЗ плюс предшественники (напр., L-триптофан, который в настоящее время снят с производства в связи с некоторыми побочными свойствами).

• Литий плюс вальпроат или карбамазепин.

Обычно монотерапия гетероциклическими препаратами или ингибиторами МАО недостаточна для лечения больных, страдающих психотическим вариантом депрессивного состояния. Таким больным требуется комбинированное назначение антидепрессанта с антипсихо-тическим препаратом или электросудорожной терапией. Существуют свидетельства, что в этих случаях с успехом может применяться монотерапия амоксапином, активный метаболит которого (8-гидроксиамоксапин) обладает антипсихотическими свойствами [13].

Депрессивные состояния в сочетании с приступами паники могут хорошо купироваться при комбинированном назначении антидепрессанта и анксиолитика или при монотерапии одним из СИОСЗ (флуоксетин, сертралин или па-роксетин), которые помимо антидепрессивного действия могут обладать самостоятельными антипаническими свойствами.

Post и Kramlinger (1989) предложили использование комбинации лития и карбамазе-пина при лечении депрессивных больных с явлениями терапевтической резистентности [14]. Возможно, терапевтическое действие в этом случае связано с тем, что карбамазепин, имеющий трициклическую структуру, напоминающую структуру имипрамина, вызывает повыше-ние чувствительности постсинаптических серо-тониновых рецепторов по типу того, как это происходит в случае со стандартными препаратами (имипрамин). Сочетанное применение стабилизаторов настроения (литий, вальпроа-ты, карбамазепин) и антидепрессантов вызывает положительную терапевтическую реакцию у аффективных больных с быстрой сменой фаз или со смешанными состояниями в рамках биполярного расстройства, значительно снижая при этом склонность к переключению с одной фазы на другую.

Альтернативные способы монотерапии

Основными альтернативными средствами монотерапии являются:

• Электросудорожная терапия.

• Литий.

• Вероятно, противосудорожное средство ла-мотриджин.

• Буспирон.

• Психостимуляторы.

• Стереотактическая хирургия.

Назначение электросудорожной терапии должно рассматриваться для наиболее тяжелых депрессивных состояний (т.е. тех, которые ассоциируются с наличием меланхолических или психотических признаков, когда резко возрастает вероятность аутоагрессивного поведения) или в случаях резистентности или непереносимости медикаментозной терапии в прошлом. Существуют ограниченные свидетельства того, что назначение стандартных гетероциклических антидепрессантов депрессивным больным, страдающими биполярным расстройством, может способствовать возникновению противоположной аффективной фазы, У таких больных препаратами выбора могут являться стабилизаторы настроения (литий, вальпроаты, карбамазепин) как в виде монотерапии, так и в комбинации с антидепрессантами. Монотерапия психостимуляторами (например, метилфенидат) может иметь положительный эффект у некоторых больных пожилого возраста и у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита (см. также гл.14). Некоторым тяжелым депрессивным больным, устойчивым к любому из видов биологической терапии, может быть показана стереотактйческая трактотомия в об-ласти хвостатого ядра [15]. На рис. 7.1 представлена обобщенная схема ведения депрессивных больных, состояние которых в недостаточной степени купируется стандартными видами терапии.

ДЕПРЕССИВНЫЕ СИНДРОМЫ, ВЫЗВАННЫЕ ПРИМЕНЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Терапия подобных расстройств в первую очередь предполагает выявление вызвавшего его лекарственного средства, (например, резерпин, а-метилдопа). Во многих случаях отмена такого препарата и назначение общеукрепляющего лечения приводит к улучшению состояния в течение нескольких дней. В тех же случаях, когда это не приносит ожидаемых результатов, многие врачи прибегают к назначению антидепрессантов.

Если депрессивные состояния возникают в результате длительного применения психоактивных веществ (например, алкоголя), помимо общеукрепляющего лечения и методов, направленных на преодоление лекарственной зависимости, следует провести дезинтоксикацию. У большинства больных алкоголизмом депрессивные признаки формируются сразу после прекращения длительного и тяжелого запоя. Эта депрессивная симптоматика в большинстве случаев купируется в течение двух недель пос-ле проведения дезинтоксикации и назначения общеукрепляющей терапии (см. разд. "Больные алкоголизмом" гл. 14). В тех случаях, когда этого не происходит, можно предполагать наличие раннее существовавшего депрессивного расстройства, которое само по себе могло привести к формированию явлений зависимости, поскольку такие больные часто прибегают к самолечению, прежде чем обратиться к врачу. Эту возможность всегда необходимо учитывать при сборе анамнестических сведений. Если у больного после соответствующей терапии абстинентного состояния по-прежнему сохраняются признаки депрессии, то следует перейти к пробному назначению антидепрессантов, при котором необходимо учитывать особенности соматического состояния больного, в частности, насколько фармакодинамические и фарма-кокинетические свойства выбранного препарата могут влиять на него (см. гл. 3).

ЛИТЕРАТУРА

1. McCombs JS, Nichol MB, Stimmei GL, Sclar DA, Beasley CM Jr, Gross LS. The cost of antidepressant drug therapy failure: a study of antidepres-sant use patterns in a Medicaid population. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Supp 16): 60-69.

2. Wells KB, Katon W, Rogers B, Camp P. Use of minor tranquilizers and antidepressant medications by depressed outpatients: results from the medical outcomes study. Am J Psychiatry 1994; 151 (5): 694-700.

3. MacEwan WG, Remick RA. Treatment-resistant depression: a clinical perspective. Can J Psychiatry 1988; 33: 788-792.

4. Guscott R, Grof P. The clinical meaning of refractory depression: a review for the clinician. Am J Psychiatry 1991; 148:695-704.

5. White K, Simpson G. Treatment resistant depression. Psychiatr Ann 1987; 17: 274-278.

6. Paykel ES, Van Waerkom AE. Pharmacologic treat-ment of resistant depression. Psychiatr Ann 1987; 17: 327-331.

7. Nemeroff CB. Augmentation regimens for Depres-sion. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 5): 21-27.

8. Heninger GR, Charney DS, Sternberg DE. Lithium carbonate augmentation of antidepressant treatment. Arch Gen Psychiatry 1983; 40:1335-1342.

9. Nelson JC, Mazure CM. Lithium augmentation in psychotic depression refractory to combined drug treatment. Am J Psychiatry 1986; 143: 363-366.

10. Pope HG, McElroy SL, Nixon RA. Possible syner-gism between fluoxetine and lithium in refractory depressioa AmJ Psychiatry 1988; 145= 1292-1294.

11. Nelson JC, Mazure CM, Bowers MB Jatlow PL A preliminary open study of the combination of fluoxetine and desirnipramine for rapid treatment of major depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 303-307.

12. Weiberg JB, Rosenbaum JF, Biederman J, Sachs GS, Pollack MH, Kelly K. Fluoxetine added to non-MAOI antidepressants converts nonresponders to responders: a preliminary report. J Clin Psychiatry 1989; 50:447-449.

13. Anton RF, Burch EA. Amoxapine versus amitripty-line combined with perphenazine in the treatment of psychotic depression. Am J Psychiatry 1990; 147: 1203-1208.

14. Post RM, Kramlinger KG. The addition of lithium to carbamazepine. Antidepressant efficacy in treatment-resistant depression. Arch Gen Psychi-atry 1989; 46: 794-800.

15. Poynton A, Bridges PK, Bartlett JR Resistant bipolar affective disorder treated by stereotactic subcaudate tractotomy. Br J Psychiatry 1988; 152: 354-358.

Значение социо- и психотерапии

Поскольку целью данной книги в основном является рассмотрение психофармакотерапии, мы не ставим перед собой задачу сделать исчерпывающий обзор значения психотерапии. Тем не менее нам бы хотелось высказать определенные рекомендации по поводу ее применения при лечении депрессивных расстройств. В широком понимании психотерапия подразумевает как элементарное разъяснение сути болезненного состояния и психологическую поддержку, так и психодинамическую, ориентированную на инсайт терапию.

Поскольку ни об одной болезни нельзя сказать, что она протекает в абсолютно изолированной среде, постольку предпи-сываемые медикаментозные назначения не являются самодостаточными. Можно говорить о тонком взаимодействии между личностью и индивидуальными особенностями болезни (т.е. социально-психологические жизненные факторы больного могут усиливать или, наоборот, смягчать проявления болезни). Болезненное состояние может влиять на способ самооценки больных и на их представление об отношении к ним окружающих. Это особенно важно помнить при ведении больных с тяжелой психической патологией, потому что именно эти больные не в состоянии провести грань между собой и собственным страданием, а также сопутствующей социальной стигматизацией. Подобное утверждение в первую очередь относится к депрессивным больным, со-стояние которых отличается такими переживаниями, как чувство вины, самоуничижения, безнадежности и беспомощности. Эти ощущения больных, а также отсроченное начало действия медикаментозной терапии и обусловливают обязательность разъяснительной психоте-рапии.

В ходе ряда контролированных исследований нескольким группам амбулаторных больных проводилась соответственно только медикаментозная терапия, только психотерапия, комбинация медикаментозной и психотерапии и плацебо [1-4]. По определенным показателям комбинированная медикаментозная и психотерапия имела более высокую эффективность (потенцируя друг друга), чем каждая из них самостоятельно. В других исследованиях не смогли обнаружить положительный эффект от применения групповой психотерапии [5].

Первым шагом в любом терапевтическом процессе является разъяснение. Информация должна быть предоставлена больному в благосклонной манере с учетом жизненной ситуации, которая может влиять на его состояние. Больной должен знать, почему ему показана медикаментозная терапия и чего следует ожидать в результате ее применения. Это предполагает разъяснение следующего:

• Каким образом предположительно лекарство воздействует на состояние больного?

• Как следует принимать лекарства?

• Какой образ жизни можно вести при приеме лекарств, и от каких привычек и занятий следует отказаться на это время?

• Какие можно ожидать побочные явления лечения, и что следует в таком случае делать?

Однако разъяснительные мероприятия на этом не заканчиваются и их следует проводить на протяжении всего курса лечения. Поскольку при депрессии возникает расстройство концентрации и внимания, желательно эти пояснения повторять при последующих встречах с боль-ным и, в свою очередь, просить больного повторить эти пояснения и постараться вызвать у него вопросы в целях уточнения уточнения тех или иных моментов лечения. Принципиально важно не допустить разочарования больного, поддерживая его оптимизм и информированность об отсроченном терапевтическом действии антидепрессантов.

Также правильным будет объяснение существующих возможностей терапии. Больной должен быть заверен в том, что в случае недостаточного эффекта при назначении одного антидепрессанта существует большая вероятность успешного лечения с применением другого препарата. Разъяснение и вовлечение больного в процесс принятия решения о назначении медикаментозного лечения и выбора препарата является не только "политически правильным", но и имеет самостоятельное терапевтическое значение, поскольку:

• Адресуется к таким переживаниям, как потеря контроля над собой и собственной несостоятельности.

• Делает больного непосредственным участником лечебного процесса.

• Укрепляет готовность больного к соблюдению терапевтического режима.

Разъяснительные мероприятия следует продолжать даже после формирования картины ремиссии. Важно, чтобы больной понимал цели поддерживающей и профилактической терапии, а также знал предположительные сроки лечения. Больной и его близкие должны также уметь распознать ранние признаки возможно-го обострения. Это связано с тем, что раннее обнаружение обострения позволит раньше возобновить лечение, что может сократить длительность самого эпизода и соответствующей медикаментозной терапии [6].

Более формально понимаемая психо-терапия назначается в более сложных слу-чаях или при наличии длительно сущест-вующих характерологических нарушений. Такое решение должно быть принято с учетом особенностей жизненной ситуации данного больного. По возможности интенсивную психотерапию назначают после того, как оценена терапевтическая реакция на медикаментозную терапию и проведены разъяснительные мероприятия. Многие проблемы, кажущиеся непреодолимыми, после купирования депрессии выглядят вполне разрешимыми. Это особенно следует иметь в виду при терапии больного с первичным депрессивным эпизодом, без выраженных преморбидных личностных особенностей и с длительностью болезни до одного года. Это также относится к больным с рекуррентным депрессивным расстройством, которые в межприступный период отличаются хорошим уровнем социальной реабилитации.

ЛИТЕРАТУРА

1. Klerman GL, Dimascio A, Weissman M, Prusoff В, Paykel ES. Treatment of depression by drugs and psychotherapy. Am JPsychiatry 1974; 131:186-191.

2. Weissman MM, Klerman GL, Paykel ES, Prusoff B, Hanson B. Treatment effects on the social adjustment of depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 771-778.

3. Klerman GL, Weissman MM, Rounsaville BJ, Chevron ES. Interpersonal psychotherapy of depression. New York: Basic Books, 1984.

4. Weissman MM, Jarrett RB, Rush JA. Psychotherapy and its relevance to the pharmacotherapy of major depression: a decade later (1976-1985). In: Meltzer HV, ed. Psycho-pharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987; 1059-Ю69.

5. Coui L, Lipman RS, Derogatis LR, Smith JE III, Pat-tison JH. Drugs and group psychotherapy in neurotic depression. Am J Psychiatry 1974; 131:191-198.

6. Kupfer DJ, Frank E, Perel JM. The advantage of early treatment intervention in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1989; 46: 771-775.

Осложнения антидепрессивной терапии

Поскольку большинство антидепрессантов практически не отличаются друг от друга по своей антидепрессивной эффективности, то одним из наиболее сложных аспектов проведения антидепрессивной терапии является проблема выбора лекарственного препарата на основе оценки профиля побочных свойств. Одним из основных достижений в фармакологии антидепрессантов является создание препаратов с более благоприятным профилем побочных свойств, чем у традиционных трициклических антидепрессантов и ИМАО, вне зависимости от их сравнительной эффективности [1]. Это стало возможным благодаря созданию веществ, которые сохранили способность воздействовать на те рецепторные зоны, которые опосредуют антидепрессивный эффект (например, структуры обратного захвата серотонина), но при этом лишены свойств действовать на нежелательные рецепторные зоны (например, ацетилхолино-вые рецепторы, натриевые канальцы). Такой подход обеспечил лучшую переносимость и большую безопасность новых антидепрессивных препаратов. В табл. 7.23 перечислены наиболее общие возможные побочные эффекты некоторых антидепрессантов, а также их относительную тяжесть.

Точное определение побочных явлений, вызванных лекарственными средствами, осложняется тем, что часто жалобы на них (например, головная боль, утомляемость, сухость во рту, головокружение) бывают проявлением деп-рессии и могут возникать у больных, принимающих плацебо препараты [1]. Некоторые из этих признаков возникают еще до начала лечения, другие проявляются спонтанно, но в любом случае они не имеют отношения к действию лекарств. Все это указывает на важность проведения исследований с налаженным конт-ролем, что позволяет определять побочные явления, чаще возникающие в группе с активными медикаментозными назначениями.

Наиболее изучены в плане побочного действия трициклические антидепрессанты, затем фенилпиперазины (тразодон, нефазодон), СИОСЗ и венлафаксин. Хотя СИОСЗ применяются в кли-нической практике непродолжительный период времени, их широкое распространение позволило накопить значительный массив данных о побочном действии.

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Вторичные трициклические амины (например, нортриптилин, дезипрамин) лучше переносятся больными и до некоторой степени безопаснее третичных родоначальных соединений (ами-триптилина, имипрамина) [2, 3]. Это связано с различием в фармакологических свойствах, которые включают способность последних связывать:

• Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, которые опосредуют их атропиноподобное действие.

• Пктаминовые рецепторы, которые опосредуют их седативное действие, что, возможно, связано с увеличением веса.

• а-адренергические рецепторы, которые опосредуют их ортостатическое гипотензив-ное действие [4].

Дополнительно необходимо отметить, что одни из наиболее важных побочных эффектов — кардиотоксичность и нейротоксичность — зависят от свойства препаратов стабилизировать клеточные мембраны путем подавления активности натриевых канальцев [5].

Вышеперечисленное действие третичных аминов ТЦА более интенсивно, чем вторичных аминов ТЦА. Следовательно, последние в целом лучше переносятся больными и более безопасны в применении. Кроме того, исследования уровней концентрации препаратов в крови показали, что вторичные амины обладают более мощным антидепрессивным действием, чем их родоначальные вещества. Таким образом, они могут применяться в более низких концент-рациях, что увеличивает их переносимость и безопасность [6]. Это объясняет, почему вторичные амины получают все большее распространение в клинической практике, а применение третичных аминов сокращается.

Мы желали бы подчеркнуть, что вто-ричные амины ТЦА при передозировке могут быть весьма токсичными, что всегда необходимо учитывать при их назначении больным с высоким риском совершения суицидальных поступков. Также, несмотря на менее выраженное побочное действие, они могут вызывать антихолинергическую, антигистастаминовую и ортостатическую симптоматику, что в некоторых случаях требует прекращения их приема. У таких больных для до-стижения оптимальной терапевтической реакции и снижения вероятности развития побочных эффектов необходимо контролировать уровень концентрации лекарственного вещества в крови.

Наиболее сложные проблемы применения гетероциклических антидепрессантов связаны:

• С действием на сердечно-сосудистую систему.

• С действием на центральную нервную систему.

• С действием на периферическую нервную систему.

• С различными аспектами передозировки препаратов.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Вскоре после введения ТЦА в клиническую практику выяснилось, что понятие передозировки таких препаратов часто является вторичным по отношению к таким явлениям, как сердечная блокада и желудочковые аритмии [7]. Это выз-вало опасения, что у больных с подверженным подобным сердечным заболеваниям ТЦА даже в пределах терапевтически оптимальной концентрации в крови могут вызвать данные осложнения. Однако к настоящему времени сформировалось более четкое представление о действии этих антидепрессантов на сердечно-сосудистую систему. Это действие можно разделить на следующие категории:

• Ортостатическая гипотензия (значительная, даже в пределах терапевтических дозировок).

• Нарушения проводимости, аритмии (значительные во многих случаях передозировки).

• Нарушения сократительной способности миокарда (незначительные за редким исключением определенных случаев передозировки).

Ортостатнчоская гипотензия

Одним из наиболее частых и потенциально наиболее опасных побочных явлений при применении гетероциклических ан-тидепрессантов (также как и ИМАО) является ортостатическая гипотензия. Это явление ведет к отмене антидепрессантов приблизительно у 10% соматически благополучных больных с депрессивными расстройствами. С этим осложнением также связывают учащения, особенно у больных пожилого возраста, таких явлений, как переломы, раны мягких тканей, инфаркт миокарда и внезапная смерть.

К настоящему времени наиболее изученным в этом плане препаратом является имип-рамин. Данные исследований свидетельствуют, что гипотензия возникает также в результате действия амитриптилина и десметилимипра-мина. В меньшей степени известно о действии на артериальное давление доксепина, хотя этот препарат очень широко используется. Единственным трициклическим антидепрессантом, о котором известно, что он в значительно меньшей степени вызывает гипотензию, является нортриптилин [8].

У больных, подверженным сердечно-сосудистым заболеваниям, частота воз-никновения и выраженность лекарственной гипотензии значительно выше. При назначении имипрамина 25 депрессивным больным, страдающим сердечной недостаточностью, ортостатический криз возник в 50% случаев [9]. Напротив, при назначении нортриптилина (в пределах терапевтической концентрации препарата в крови) это осложнение проявилось только у одного из 21 депрессивного больного без явлений сердечной недостаточности. 19 больных из этой группы ранее принимали имипра-мин, что привело к развитию у 8 больных обморочных состоянии.

Механизм действия

Механизм, лежащий в основе гипотензивного эффекта неясен, но различные авторы предполагают участие следующих процессов:

• Блокада периферических α-адренергических рецепторов.

• Усиление стимуляции центральных α-адренергических рецепторов.

• Непосредственная адренергическая вазодилятация.

Тразодон, активность которого в этом плане аналогична, также вызывает постуральную гипотензию. Но нортриптилин, действие которого в этом отношении является более благоприятным, блокирует а!-рецепторы в той же степени, что и другие препараты. Вероятное объяснение заключается в том, что терапевтический уровень концентрации нортриптилина в крови намного ниже, чем тразодона.

Однако эта биохимическая характеристика отнюдь не означает, что терапевтическое или побочное действие препарата зависит именно от этого свойства. Необходимо еще иметь доказательство, что постуральная гипотензия у больных, принимающих антидепрессанты, связана со свойством этих препаратов блокировать а-адренергическую систему.

Интересно, что существенным фактором риска развития ортостатических явлений при терапии имипрамином является само депрессивное состояние. Так, в одном из исследований 22 кардиологическим больным с явлениями сердечной недостаточности и без признаков депрессии назначали имипрамин для купирования аритмии. Только у одного больного (4%) препарат был отменен в связи с развитием ортостатических явлений [10,11]. Это контрастирует с 50%-й частотой возникновения гипотензии у депрессивных больных с аналогичной степенью выраженности сердечной недостаточности и сопоставимым уровнем концентрации имипрамина в крови. Muller и др. (1961) также обнаруживают явления гипотензии у 24 из 37 кардиологических больных с признаками депрессивного расстройства и ни у одного из кардиологических больных без сопутствующей депрессивной симптоматики [12].

Лечение

Больной всегда должен быть предупрежден о возможных побочных явлениях и проинструктирован о том, что вставать с постели он должен постепенно, сначала садясь и спуская ноги на пол. При возникновении чувства слабости он должен немедленно лечь в постель. Эти элементарные инструкции очень важны, потому что результатом возможного падения могут быть переломы конечностей и сотрясения головного мозга.

В случае длительного существования гипотензии рекомендуют использовать костыли, инфузию жидкости, а также назначение в некоторых случаях минералокортикоида флуоро-гидрокортизона (Florinef, 0,025-0,05 мг два раза в день).

Нарушения сердечной проводимости; аритмии

Случаи внезапной смерти возможны среди больных с сопутствующими сердечными заболеваниями, принимающих антидепрессанты. Однако в этих случаях достаточно сложно установить причинную связь с приемом психо-тропных препаратов. Более того, Roose (1992), обобщив литературные данные, указал, что де-прессивное расстройство часто сопутствует инфаркту миокарда, осложняя процесс восстановления кардиологических больных [13].

В самом начале клинического применения имипрамина было установлено, .что у некоторых больных развиваются признаки сердечной блокады первой степени, но только спустя 15 лет удалось подтвердить, что эти явления могут представлять собой побочное действие антидепрессанта при уровне концентрации, не превышающем терапевтического диапазона, В настоящее время точно установлено, что все стандартные гетероциклические антидепрессанты при терапевтических (или немного выше) уровнях концентрации препаратов в крови вызывают увеличение интервалов PR, QRS или QT.

Электрофизиологические исследования подтвердили, что гетероциклические антидепрессанты проявляют свое действие в основном на ритмику в ножках пучка Писа. Хотя в результате их действия у депрессивных больных с нормальной до лечения электрокардиограммой и увеличиваются интервалы PR и QRS, необходимо иметь в виду, что сами по себе такие умеренные изменения ЭКГ клинического значения не имеют. Тем не менее эта способность лекарств снижать сердечную проводимость вызывает вопрос, не влечет ли это возрастания риска атриовентрикулярной блокады у больных с предрасположенностью к подобной патологии. Подобные опасения подкреплялись данными о частоте атриовентрикулярной блокады при передозировке ТЦА, в частности имипрамина.

Roose и др. (1987) исследовали 41 больного с депрессивной симптоматикой, у которых наблюдались признаки атриовентрикулярной блокады первой степени или блокады ножки пучка Гиса. Эта группа больных сравнивалась со 151 больным, у которых до проведения антидепрессивной терапии электрокардиограмма была в пределах нормы [14]. Все больные получали назначения имипрамина или нортрипти-лина с уровнем концентрации препарата, не превышающим терапевтического порога. Частота возникновения атриовентрикулярной блокады первой и второй степени в первой группе была значительно выше (9%), чем у больных с нормальной ЭКГ (0,7%) (£<0,05, по методу Фишера). Кстати, у больного во второй группе, у которого развилась атриовентрикулярная блокада, при обследовании с помощью катетеризации обнаружилось нарушение проводимости пучка Гиса.

Установлено, что ТЦА при терапевти-ческих уровнях концентрации в крови оказывают клинически выраженное про-тивоаритмическое действие [15]. Имипра-мин и нортриптилин (и, вероятно, остальные гетероциклические антидепрессанты) имеют такие же электрофизиологические характеристики, что и соединения I типа (А, В) (квини-дин, прокаинамид, дизопирамид). Эти ТЦА даже могут быть использованы при лечении аритмий у кардиологических больных без признаков депрессии [16].

Прежде считалось, что эти препараты про-тивопоказаны больным, пе;ренесшим кардиологические заболевания, так как ТЦА при передозировке вызывали тяжелые аритмии. Однако не обязательно, что их кардиологическое действие при терапевтическом уровне концентрации в крови и при токсическом уровне одинаково. В одном из исследований у 17 из 22 кардиологических больных с желудочковыми аритмиями без признаков депрессии на фоне лечения ими-прамином подавлялось до 75% преждевременных вентрикулярных сокращений [17]. С позиции врачей-кардиологов особенно важно, что применение имипрамина позволяет купировать сложные типы нарушения ритма, а также подавляет различные варианты тахикардии (99%±2%). Необходимо отметить, что совместное назначение аналогичных по действию веществ (например, имипрамина и квинидина) может привести к эффекту усиления аритмии.

Проблемы, связанные с сократительной способностью миокарда

До недавнего времени было принято считать, что гетероциклические антидепрессанты не-благоприятно действуют на функцию левого желудочка (ЛЖФ). Для оценки ЛЖФ использовался метод измерения времени систолы, который частично зависел от длительности интервала QRS. Поскольку гетероциклические антидепрессанты увеличивают интервал QRS, то связанный с этим явлением метод измерения времени систолы может показать преувеличенный эффект ТЦА на функцию левого желудочка.

Появление метода радиоизотопной ангиографии обеспечило более надежную оценку действия лекарственных средств на ЛЖФ. При использовании этой методики было показано, что относительно низкие дозы имипрамина и доксепина не влияли на ЛЖФ у 17 депрессивных больных. Вслед за этим Glassman и др. (1983) сообщили о данных радиоизотопной ангиографии в процессе применения имипрамина при терапевтических уровнях концентрации препарата в крови у 15 депрессивных больных с признаками нарушения ЛЖФ средней и тяжелой степени [18]. Действие имипрамина никоим образом не отразилось на показателях измерения ЛЖФ, но в 50% случаев привело к тяжело переносимой ортостатической гипотензии. Таким образом, ТЦА в связи с их свойством вызывать ортостатическую гипотензию и замедление внутрисердечной проводимости следует применять особенно осторожно у больных с сердечной недостаточностью.

Roose и Glassman (1984) пришли к заключению, что ТЦА следующим образом действуют на сердечно-сосудистую систему:

• Проявляют себя как антиаритмические средства, эффективные при терапии больных с эктопической желудочковой активностью.

• Практически не влияют на сердечный выброс, даже у больных с сердечной недостаточностью.

• Замедляют сердечную проводимость, что увеличивает риск появления осложнений данного типа у больных с признаками частичной блокады ножек пучка тса [19].

Антихолинергическое действие

К типичным вегетативным симптомам, являющимися следствием антихолинергических свойств трициклических антидепрессантов, относятся:

• Сухость во рту.

• Нарушения аккомодации; в редких случаях усиление закрытоугольной глаукомы.

• Сердцебиение; тахикардия; головокружение.

• Задержки мочеиспускания; запоры; изредка непроходимость кишечника, которая при позднем обнаружении может оказаться фатальной.

• Нарушение памяти.

Наиболее часто встречающимся побочным симптомом со стороны вегетативной нервной системы является сухость во рту, поэтому больной всегда должен знать о возможности ее появления. Может возникать также обильное ночное потоотделение, однако точный механизм этого явления неизвестен. Также увеличивается риск развития кариеса зубов в связи с потерей бактериостатического действия слюны. Все это в большей степени осложняется, когда больной пытается облегчить свои ощущения с помощью леденцовых конфет и освежительных напитков, следовательно, больным необходимо рекомендовать ограничить поступление сахара в организм.

Эти вегетативные побочные явления достаточно умеренны, не причиняют значительного беспокойства и обычно проходят спустя несколько недель после начала лечения. В любом случае, их легко можно компенсировать, меняя дозировку препарата. Назначение бетанехола (UrechoJine) (25-50 мг) три-четыре раза в день может компенсировать расстройства мочеиспускания.

При использовании аналитических методик, измеряющих способность лекарственных веществ связываться с мускариновыми рецепторами головного мозга, тонкого кишечника и других тканей, было установлено, что наиболее выраженным антихолинергическим действием обладает амитриптилин, умеренным — доксе-пин, наиболее слабым — дезипрамин [20]. В ходе исследований in vitro и на животных моделях было показано, что ни один из новых ан-тидепрессантов при обычных терапевтических дозировках не имеет сколь-нибудь значимого антихолинергического действия (табл. 7.23). В соответствии с фармакологическими свойствами их антихолинергическое действие не превышает действие плацебо. До настоящего времени трудно с уверенностью говорить о том, до какой степени лабораторные данные коррелируют с клиническими, но в любом случае можно допустить, что эта корреляция носит положительный характер.

Центральный антихолинергический синдром

Эта интоксикационная реакция проявляется в виде:

• Выраженных зрительных галлюцинаций.

• Нарушений памяти на текущие события.

• Растерянности.

• Дезориентировки.

Диагноз основывается на типичных клинических проявлениях и их обратимости под действием физостигмина — лекарственного средства, увеличивающего содержание ацетилхолина в головном мозге и таким образом преодолевающего атропиновую блокаду. Отмена препаратов с антихолинергическим действием приводит к исчезновению этих симптомов в течение одного или нескольких дней. В некоторых случаях назначение физостигмина приводит почти к мгновенному облегчению состояния, но его не следует применять как регулярное средство, ввиду возможных ошибок при диагностике состояния больного и собственного холиномиметического токсического действия препарата.

Синдром отмены

Синдром отмены при использовании ТЦА не наблюдается в том плане, в каком он понимается в случае с наркотическими веществами, алкоголем или седативными препаратами. Тем не менее, резкая отмена трициклических препаратов при дозировках 150-300 мг/сут или более, в особенности после трех или более месяцев терапии, может привести к возврату вегетативных симптомов (например, расстройства желудоч-но-кишечного тракта, нарушение вегетативных функций, тревога и ажитация, нарушение сна). Частота появления этих признаков варьирует в зависимости от дозировки и длительности антидепрессивной терапии. Формирование этого синдрома начинается в течение 48 часов после резкой отмены назначений. Эта симптоматика может быть связана с антихолинергической активностью ТЦА. Отмена препарата вызывает повышение чувствительности мускариновых рецепторов, приводящей к "холинергическому перевозбуждению". При необходимости быстрой отмены антидепрессантов в случае развития противоположного фазового состояния (мании или гипомании) кратковременное назначение бензтропина может уменьшить риск развития вегетативных симптомов. Обычно отмену антидепрессантов производят постепенно.

Норадренергическое действие

Повышенная тревожность, тахикардия и тремор могут возникать в начале курса лечения, в особенности у больных с сопутствующими паническими приступами. Действие ТЦА может вызывать устойчивый, мелкоразмашистый тремор, чаще всего в верхних конечностях. Наиболее часто перечисленная симптоматика возникает в результате применения дезипрамина и протриптилина. В этой ситуации целесообразно назначение пропранолола (60 мг/сут), который при этом не вызывает усиления депрессивной симптоматики. Возможен также переход на назначение препарата с менее выраженной норадренергической активностью.

Действие на центральную нервную систему

Существуют сообщения о том, что при прове-дении антидепрессивной терапии появляется бессонница, в особенности у больных пожилого возраста, но это расстройство носит обычно преходящий характер и купируется при смещении приема лекарств на утренние часы или изменении назначений на антидепрессанты с более выраженными седативными свойствами. Все препараты этой группы имеют седативные свойства, но при этом существуют различия в степени их выраженности. Например, амитрип-тилин, доксепин и тразодон обладают более выраженным седативным эффектом, чем все другие представители этого класса (табл. 7.23). Больные должны знать, что алкоголь может потенцировать седативный эффект этих препаратов. Наиболее вероятным фармакологическим механизмом седативного действия является блокада Нггистаминовых рецепторов.

В то же время наиболее "стимулирующие антидепрессанты" (например, протриптилин, СИОСЗ, венлафаксин или некоторые ИМАО) не по-тенцируют действие алкоголя, но могут вызывать бессонницу. Для предотвращения этого нежелательного явления прием препарат назначают в утренние часы. ТЦА могут вызывать кратковременные состояния шизофреноподоб-ного возбуждения (очень редко), растерянности или мании, но, как правило, только у больных с предрасположенностью к этим состояниям (т.е. эти антидепрессивные препараты могут проявить психодизлептическое действие только у больных, страдавших психотическими расстройствами до проведения данной терапии).

Дополнительно к наблюдениям передозировки этих препаратов можно заметить, что иногда и терапевтические дозы вызывают судорожные явления. Все-таки причина этих приступов может быть различной и требует тщательной оценки. Preskorn и Fast (1992) установили, что единственным фактором риска, связанным с судорожными приступами у восьми больных, получавших стандартные дозировки ТЦА, уровень концентрации препаратов в крови был высокий (в среднем был равен 734±249 нг/мл при диапазоне, равном 438-1200 нг/мл) [21].

Мапротилин и бупропион чаще вызывают судорожные приступы, чем имипрамин, амит-риптилин или нортриптилин. Частота возникновения судорог при применении мапротили-на в 6-30 раз выше, чем у других препаратов. При этом судороги возникают при дозировках, всего лишь немного превосходящих рекомендуемый терапевтический диапазон для этого препарата. Это заставляет многих врачей начинать терапию мапротилином с низкой дозировки (75 мг/сут, а у больных пожилого возраста даже меньше), постепенно увеличивая ее по 25 мг в течение двух или более недель (с учетом того, что период полувыведения препарата составляет приблизительно 48 ч). Средние дозировки мапротилина для амбулаторных больных составляют около 150 мг/сут, максимальные — 225 мг.

В своем обзоре 37 клинических случаев, Davidson (1989) показал, что риск формирования судорожных приступов при использовании бупропиона появляется при превышении максимально рекомендуемой дозировки препарата (т.е. 450 мг/сут) [22]. Повышенный риск возникновения судорожных явлений отмечался также у больных с расстройствами приема пищи, что стало основанием для временного отзыва препарата с рынка.

Тики, дизартрия, парестезия, параличмышц конечностей и атаксия при применении ТЦА встречаются редко. Двигательные расстройства при приеме этих антидепрессантов не характерны, а если и появляются, то только у больных пожилого возраста.

Передозировка

Гетероциклические антидепрессанты яв-ляются третьей по частоте причиной смерт-ности, связанной с приемом лекарств, уступая в этом только комбинации алкоголя с лекарствами и героину [23]. Хотя возможное летальное действие этих препаратов общеизвестно, четких представлений о соответствующих терапевтических мероприятия в этой ситуации не существует.

Передозировка антидепрессантов типа имипрамина вызывает следующую клиническую симптоматику:

• Кратковременное возбуждение, помрачение сознания, судорожные явления.

• Гипотензия, тахикардия, нарушение сердечной проводимости.

• Проявления антихолинергической блокады.

• Паралич кишечника и мочевого пузыря.

• Нарушение температурной регуляции.

• Мидриаз.

• Делириозное состояние.

У больных может развиваться коматозное состояние, длящееся не более 24 ч, осложняемое шоком и угнетением дыхания. Обычно продолжительность коматозного состояния, вызванного передозировкой ТЦА, незначительна.

Наиболее характерными и тяжелыми последствиями передозировки ТЦА являются нарушения сердечной проводимости иреполяри-зации. Клинически это проявляется в следующем:

• Атриовентрикулярная блокада.

• Внутрижелудочковые расстройства проводимости.

• Увеличение интервала QT.

На фоне возникающих нарушений проводимости увеличивается риск появления аритмий. Злокачественные желудочковые аритмии возникают как проявления очень значительной передозировки препаратов.

Летальной может быть дозировка ТЦА в 1 г, а в некоторых случаях даже 500 мг. Все стандартные трициклические антидепрессанты могут стать причиной смерти при передозировке, это же справедливо для некоторых новых гетероциклических антидепрессантов, таких как мапротилин (вероятно, с другим механизмом возникновения терминальной симптоматики) и амоксапин. В 32 случаях смерти от приема чрезмерной дозы препарата, 14 человек скончались по дороге в больницу; 9 — были еще живи при госпитализации, однако, находились в тяжелом состоянии; оставшиеся 9 – были доставлены в стационар в относительно благополучном состоянии, но клиническая симптоматика тяжелой передозировки у них развилась в течение последующих 2 ч [24]. Все больные скончались в течение 24 ч после приема токсической дозы препарата.

Нарушения сердечного ритма (например, тахикардия, мерцательная аритмия, фибриляция желудочков и атриовентри-кулярная или внутрижелудочковая блокада) наиболее часто являются непосредственной причиной смерти. Таким образом, очень важным является поддержание сердечной функции. Если больной выжил в течение первых часов, то при правильных неотложных мероприятиях возможно выздоровление больного без тяжелых последствий. Главное опре-делить, что больной уже не находится под непосредственной угрозой смертельного исхода. Большинство больных с незначительной передозировкой госпитализируются только в связи с этими опасениями. Имеются сообщения о более поздних случаях смертельного исхода (спустя 2-5 дней после передозировки), тем не менее в большинстве из них это было связано с осложнениями, которые возникали намного раньше [25,26]. Если у больного в течение первых 6 ч не развились основные перечисленные симптомы: помрачение сознания, гипотензия, угнетение дыхания, судорожные приступы, признаки блокады или аритмии, то очень маловероятно, что они возникнут позже.

Литературные данные указывают, что судорожные приступы и аритмии возникают при уровне концентрации ТЦА в крови 1000 нг/мл. Однако длительность интервала QRS может стать более важным ранним предиктором тяжести состояния больного в случаях передозировки лекарства. Так, в 49 клинических случаях передозировки ТЦА судорожные приступы возникали при продолжительности QRS более 0,10 с, а желудочковая аритмия — при QRS интервале большем, чем 0,16 с [26]. Таким образом, при острой передозировке ЭКГ является более надежным и быстрым способом оценки тяжести состояния. Однако при продолжительности интервала QRS меньшем 0,10 с трудно все же с уверенностью говорить о безопасном со-стоянии больного, а также рекомендовать определенные сроки обязательного измерения ЭКГ. .

Наиболее частыми проявлениями острой передозировки со стороны сердечно-сосудистой системы являются тахикардия и гипо-тензия. Гипотензия частично связана с уменьшением относительного объема крови. Хотя лабораторные данные и свидетельствуют об отсутствии прямого эффекта гетероциклических антидепрессантов на функцию левого желудочка, в двух клинических случаях летальной передозировки препаратов было зарегистриро-вано, что при нормальном ритме и деполяризации желудочков был резко снижен сердечный выброс. Можно предположить, что при очень высоких уровнях концентрации гетероциклические антидепрессанты могут непосредственно повреждать миокард [28].

В случае передозировки мапротилина причиной смерти в большей степени является токсическое действие на ЦНС, чем кардиологические осложнения.

Передозировка тразодона редко ведет к летальному исходу. SSR1, венлафаксин, нефазодон и миртазапин в целом безопасны при передозировке, однако для окончательного суждения требуются более обширные клинические данные.

Лечение

Основным принципом лечения последствий передозировки, в отношении которого не существует разногласий, является немедленная отмена препарата и неотложная интенсивная терапия. При подозрении о передозировке необходимо немедленно приступать к опорожнению желудка, поскольку диализ (после всасывания препарата) является менее эффективным способом выведения препарата. Лечение должно включать:

• Вызывание рвоты или искусственный отсос из полости желудка.

• Лаваж с активированным углем.

• Противосудорожные средства (в/в диазепам).

• Купирование коматозного расстройства.

• Поддержка функции дыхания.

• Мониторинг и купирование кардиотоксических эффектов.

Раствор активированного угля, вводимый многократно через зонд после опорожнения желудка, способствует быстрому выведению трициклических антидепрессантов [29].

В некоторых случаях считают, что при возникновении желудочковых аритмий, необходимо назначать квинидин или ему подобные вещества. Но если врач вспомнит, что гетероциклические антидепрессанты сами по себе являются противоаритмическими средствами, то, возможно, ему будет понятна потенциальная опасность такого подхода. Более правильным будет рассматривать такие состояния, как ана-логичные передозировке квинидина, которые лечатся назначением гипертонического раствора натрия бикарбоната и электростимуляцией. Терапевтический режим должен как минимум гарантировать, что лечение не вызовет обострения или ухудшения симптоматики. Проявления тахикардии чаще всего не представляют особой опасности, и многие врачи сомневаются в необходимости применения физостигмина.

Другие побочные явления

Увеличение массы тела

Многие антидепрессанты (например, третичные амины ТЦА, миртазапин) вызывают прибавку в весе, однако точный механизм этого явления неизвестен. Возможно, тем больным, у ко-торых это явление становится серьезной проблемой, предпочтительнее было бы назначать бупро-пион, СИОСЗ, фенилпиперазины и венлафаксин. При назначении СИОСЗ в течение первых 6-8 недель лечения может возникать умеренная потеря в весе, которая имеет преходящий характер. Именно временный характер этого явления не позволил продолжить разработки с препаратами этой группы с целью выпуска лекарственного средства для борьбы с проблемой прибавки веса.

Половая дисфункция

Приапизм представляет собой патологическую, болезненную и продолжительную эрекцию, которая не зависит от сексуального возбуждения и вызывается различными причинами, в том числе и следующими лекарственными препаратами:

• Антипсихотическими средствами (например, хлорпромазин и тиоридазин).

• Наркотическими веществами типа марихуаны и кокаина.

• Антигипертоническими средствами типа гуанитидина и гидралазина.

• Антидепрессантами типа тразодона.

Появление этого синдрома следует рассматривать как неотложное состояние и больной должен находиться под наблюдением в течение нескольких часов после его возникновения. При нарастании отека полового члена требуется немедленная отмена лекарственного препарата и консультация уролога. Застой крови и нарастание отека могут привести к фиброзу тканей полового члена и в конечном счете к импотенции. Такое неотложное состояние требует прямой инъекции в луковицу полового члена или хирургического вмешательства по снятию отека [30].

Гиперсенсмтивность

Кожные реакции могут возникать на ранних этапах лечения и стихают по мере его продолжения. Желтуха, которая также может возникать в начале лечения, развивается так же, как и в случае с хлорпромазином, по типу холестаза. Агранулоцитоз является очень редким осложнением (в равной степени это относится к случаям лейкоцитоза, лейкопении и эозинофилии). Говорить о его преимущественном появлении при использовании какого-либо антидепрессанта не представляется возможным.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ РЕАПТЕЙКА СЕРОТОНИНА

В связи с широким распространением накопился достаточно большой массив информации об этих препаратах. При клинических сравнительных испытаниях СИОСЗ и третичных аминов ТЦА было продемонстрировано, что профиль побочных свойств новых препаратов позволяет больному лучше их переносить, однако при сравнении с вторичными аминами ТЦА это пре-имущество не выглядит столь очевидным [31-36]. Наиболее важным преимуществом СИОСЗ является то, что они не вызывают тяжелых побочных явлений (например, замедления сердечной

ПРОВОДИМОСТИ, СУДОРОЖНЫХ ПрИСТуПОВ, ПОСТуральной гипотензии) и при передозировке не приводят к летальному исходу.

Профили побочного действия СИОСЗ и ТЦА в целом различны, кроме тех признаков, которые касаются агонизма к серотонину [32-34,37]. К наиболее частым осложнениям относятся:

• Головная боль, головокружение

• Тошнота, поносы, запор

• Сонливость или бессонница

• Потливость, тремор, сухость во рту

• Тревога, беспокойство

К менее частым побочным явлениям относятся:

• Прибавка в весе

• Подавление эякуляции и/или оргазма

• Бруксизм (скрежетание зубами по ночам), миоклонии, парестезии

К побочным явлениям, наиболее часто требующим дополнительного терапевтического вмешательства, относятся:

• Тошнота. Обычно преходящая и связана с величиной дозировки. Состояние значительно улучшается при снижении дозировки и при назначении симптоматического лечения (например, диета, антацидные средства, до-полнительное назначение препаратов, блокирующих 5-НТ3 рецепторы, типа цизаприда).

• Анорексия. Более выражена у больных с чрезмерным весом и пристрастием к пище, богатой углеводами. Может вызывать зависимость от препарата СИОСЗ у больных, щщашщих бy-лимией или нервной анорексией.

• Усиление тревоги и раздражительности. Возникает в начале лечения, особенно у боль ных с выраженными сопутствующими симптомами тревоги. Состояние улучшается при проведении психотерапевтической поддержки, уменьшении дозировки препарата или дополнительном назначении бензодиазепинов.

• Тремор. Состояние улучшается при уменьшении дозировки, назначении β-блокаторов или бензодиазепинов.

Эти побочные явления практически никогда не требуют отмены назначений. Некоторые из них (например, тревога, тремор или тошнота) обратимы при изменении дозировки препарата [37, 38]. Как и случае с другими видами антидепрессантов, терапевтическая реакция при назначении СИОСЗ носит запаздывающий характер, однако в отличие от ТЦА преимуществом СИОСЗ является то, что они назначаются сразу в терапевтически эффективной дозировке и не требуют постепенного ее наращивания. У них также наблюдается плоский характер кривой взаимоотношения дозировки и терапевтической реакции, означающий, что повышение дозировки не ведет к повышению качества терапевтической реакции. Понимание врачом этих сведений позволяет избежать (или уменьшить вероятность) возникновения побочных явлений, в том смысле, что врач не испытывает искушения повышать дозировку препарата в течение первых 2-4 недель терапии.

В дополнение к отличному от ТЦА профилю побочных свойств СИОСЗ обладают намного более широким диапазоном безопасности, так, даже 10-кратное превышение дневной дозировки не вызывает угрожающих жизни больного проявлений интоксикации [32]. По этой причине многие практические врачи предпочитают данные препараты при лечении больных с высоким риском суицидального поведения.

Это объяснение, однако, заставляет сомневаться, не приведет ли применение флуоксети-на (и других СИОСЗ) к увеличению риска суицида у некоторых больных [39,40]. Однако клинические испытания нескольких СИОСЗ не показали увеличения частоты суицидальных попыток или завершенных суицидов по сравнению с боль-ными, принимающими ТЦА или плацебо [37,41, 42]. В своем превосходном обзоре Mann и Kapur (1991) приходят к заключению, что для большинства больных суицидальный риск связан с самим депрессивным состоянием, а общая частота суицидов одинакова среди больных, принимающих различные виды антидепрессантов. Однако возможно, что в определенной подгруппе больных, в большей степени подверженных побочному действию серотонинергических препаратов, эти осложнения в виде повышения тревоги и акатизии могут стать провоцирующи-ми факторами для парадоксального усиления суицидальных идей и поведения [41]. Далее они предполагают, что биохимическим механизмом этого явления может быть временное снижение уровня обмена в пресинаптических серотонинергических нейронах. Тщательное наблюдение за динамикой этих побочных явлений и самооценка больных являются наиболее надежным способом предотвращения тяжелых последствий в случае их острого усиления.

ИНГИБИТОРЫ МОНОАМИНОКСИДАЗЫ

Несмотря на противоречивые впечатления, ИМАО в целом хорошо переносятся, если больные соблюдают ограничения в диете и избегают приема медикаментов, содержащих симпа-томиметические амины. Таким образом, побочное действие этих препаратов редко приводит к их отмене, за исключением возможных случаев гипотензии. В плане опасности передозировки ИМАО занимают положение между ТЦА и СИОСЗ. Тяжелая интоксикация ИМАО не такое уж частое явление, но требует немедленной отмены препаратов и назначения симптоматического лечения.

Гипотонические реакции

Основной проблемой при назначении ИМАО (в случае, если соблюдается диета) является снижение артериального давления, которое может быть достаточно ощутимым и должно тщательно контролироваться во избежание неожиданной обратной гипертонической реакции [43-46]. В большинстве случаев это снижение АД по своему происхождению является ортостатическим, однако у определенных больных оно может быть общим. Это побочное явление первоначально клинически может проявляться в виде повышенной утомляемости и снижении инициативы. Следовательно, ничего не подозревающий практический врач может ошибочно интерпретировать это явление как ухудшение депрессивного эпизода. Постоянный контроль кровяного давления (как в положении лежа, так и сидя) должен проводиться при каждом посещении больным врача, а также желательно измерение АД и между визитами. Это рекомендуется делать как можно чаще до тех пор, пока у больного не будет достигнута оптимальная (в смысле эффективности, переносимости и безопасности) дозировка препарата.

Одной из фармакологических теорий, объясняющей механизм возникновения посту-ральной гипотензии, является теория ложного трансмиттера. Тирамин превращается в инертный метаболит (октопамин), который, являясь ложным трансмиттером, частично заполняет везикулы, предназначенные для хранения запасов норадреналина. Однако точного доказательства этой теории пока нет.

Иногда дозировка ИМАО может быть уменьшена, но это побочное явление часто возникает при минимальных терапевтических дозировках. Купировать данное осложнение можно с помощью увеличения потребления жидкости и соли, использования обтягивающих чулок и назначения минералокортикоидов (например, флуорогидрокортизона в дозе 0,3-0,8 мг).

Гипертонический криз

К счастью, гипертонические кризы являются очень редким осложнением при терапии ИМАО, но в случае их возникновения они становятся тяжелыми и фатальными. Эти осложнения являются результатом взаимодействия ИМАО с тираминсодержащими пищевыми продуктами или симпатомимети-ческими лекарственными средствами. Продромальные признаки включают:

• Резкое повышение артериального давления

• Тяжелые головные боли в области затылка

• Ригидность затылочных мышц

• Повышенное потоотделение

• Тошнота и рвота

В связи с риском этого осложнения до начала терапии ИМАО всегда необходимо взвешивать способность больного соблюдать рекомендуемые ограничения в диете. Стационарным больным назначают специальную диету, а амбулаторные больные должны быть опрошены по поводу возможных в прошлом суицидальных поступков, готовности соблюдать диету, а также желательно, чтобы они дали расписку о том, что предупреждены о необходимости диеты. Больным, которые не могут соблюдать рекомендации или склонны к суицидальным поступкам, назначать препараты ИМАО не следует.

В табл. 7.24 перечислены пищевые продукты и лекарственные вещества, которых необходимо избегать при приеме препаратов ИМАО. Последние исследования свидетельствуют о неожиданно большом содержании тирамина в некоторых сортах пива, особенно в лагере, а также в безалкогольном пиве [48,119]. Полный список веществ, содержащих тирамин, приведен Shulman и др. (1989) в работе [47].

Неспецифическое лечение гипертонических кризов включает:

• Отмену препаратов ИМАО.

• Повышение кислотности мочи для ускорения ее выведения.

• Поддержание уровня глюкозы и температурного баланса.

Для купирования гипертонии назначают 5 мг фентоламина в/в с последующими в/м введениями по 0,25-0,5 мг каждые 4-6 ч. В качестве альтернативного средства можно рекомендовать хлорпромазин 50 мг в/м с последующими введениями по 25 мг в/м каждые 1-3 ч, или нифедипин по 10 мг под язык. Во избежание чрезмерной компенсации и развития гопото-нии необходимо следить за артериальным давлением.

Мы исследовали содержание моноаминок-сидазы в тромбоцитах после отмены фенелзи-на и показали, что полупериод восстановления МАО составляет 5 дней [49]. Однако больным следует рекомендовать придерживаться диеты около 12 дней после прекращения лечения.

FDA зарегистрировало МАО-Б ингибитор L-депренил для лечения болезни Паркинсона.

Список пищевых продуктов и лекарственных веществ, несовместимых с ингибиторами моноаминоксидазы

Высокое содержание тирамина (необходимо исключить)

Выдержанный сыр (например, чеддер, камемберт)

Дрожжевые продукты

Соленая или маринованная рыба, устрицы

Копченые мясопродукты, любые мясные консервы

Куриная или говяжья печень (больше двух дней хранения)

Фасоль

Квашеная капуста

Сушеные, засахаренные бананы

Лакрица

Определенные сорта пива

Умеренное содержание тирамина (разрешается ограниченное количество)

Соевый соус

Сметана

Глутамат натрия, цикломаты

Продукты с низким содержанием тирамина (допустимые)

Пастеризованные сыры, творог

Умеренные количества алкоголя Напитки, содержащие кофеин Свежая печень Копченая рыба

Необходимо исключить

Стимуляторы

Противоотечные средства Антигипертензивные средства Антидепрессанты

Гетероциклические

Серотонинергические

Бупропион

фенилпиперазины

Венлафаксин Наркотические средства

Меперидин

Необходимо ограничить

Декстрометорпан

Средства, повышающие давление

Общие анестетики

Седативные средства

Средства, применяемые при гипогликемии

Допустимые средства

Безрецептурные лекарства, содержщие кофеин или другие стимуляторы (эфедрин)

При низком уровне концентрации этот препарат не вступает во взаимодействие с тирамином, однако существуют серьезные сомнения в его антидепрессивном действии при этих концентрациях. В настоящее время разрабатываются и вскоре появятся на рынке США другие обратимые и избирательные ИМАО препараты. Как уже отмечалось, в некоторых странах уже используют обратимый и избирательный ингибитор МАО-А — моклобемид.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром является инток-сикационным гиперсеротонинергичес-ким состоянием, которое может быть результатом чрезмерной стимуляции 5-НТ1А рецепторов ствола мозга и спинного мозга [50]. Он характеризуется следующими признаками:

• Желудочно-кишечные признаки:

• Брюшные колики.

• Метеоризм.

• Понос.

• Неврологические признаки:

• Дрожание.

• Миоклонические судороги.

• Дизартрия.

• Нарушения координации.

• Головная боль.

• Сердечно-сосудистые признаки:

• Тахикардия.

• Гипотония.

• Артериальная гипертония.

• Острая сердечно-сосудистая недостаточность — смерть.

• Психические расстройства:

• Признаки гипомании.

• Скачка идей.

• Ускоренная речь.

• Повышение настроения или дисфория.

• Помрачение сознания.

• Дезориентировка.

• Другие признаки:

• Повышенное потоотделение.

• Повышение температуры.

• Гипертермия.

• Гиперрефлексия.

Гиперпиретическая реакция и смерть могут наступить в результате редкого лекарственного взаимодействия, чаще всего ИМАО с СИОСЗ, венлафаксином или нефазодоном (но, возможно, также и с гетероциклическими антидепрессантами и меперидином). Поэтому обязательно необходимо соблюдать 2-недельный перерыв при переводе назначений с СИОСЗ на ИМАО и как минимум 5 недель — при переключении с флуоксетина на ИМАО, в особенности на транилцип-ромин. Более длительные интервалы требуются при дозировке флуоксетина свыше 20 мг/сут, так как этот лекарственный препарат подавляет процесс собственного клиренса, и поэтому его период полувыведения становится еще более продолжительным. Вероятно, перерыв в несколько дней является достаточным в плане безопасности при переводе больного с назначений трициклических антидепрессантов на ИМАО. При первых признаках развития этого синдрома требуется немедленная отмена спровоцировавшего его препарата. В этой ситуации целесообразно применение метисергида (анта-гониста серотонина) или пропранолола (антагониста 5-НТ1А рецепторов), хотя клинического подтверждения этому пока нет.

Гепатотоксичность

Эта достаточно редкая реакция в первую очередь ассоциируется с применением ипрониази-да — гидразинового ИМАО, который в настоящее время снят с производства. Гепатотоксичность, по всей видимости, вызывается высвобождением гидразина, а при применении негид-разиновых ИМАО этого никогда не происходит. При применении современных гидразиновых ИМАО (фенелзин, изокарбоксазид) риск развития гепатотоксического действия очень низок.

Другие побочные явления

К другим реакциям относятся синдром, напоминающий красную волчанку, опять же связанный с применением ипрониазида; кожная сыпь; общее подавление периода сна — фазы быстрого движения глаз.

Так же, как и другие антидепрессанты и ли-тий, ИМАО могут вызывать повышение массы тела. В отличие от трициклических антидепрес-сантов, препараты ИМАО не действуют на хо-линергические рецепторы и поэтому не вызывают сухости во рту, расстройства зрения и запоров. Однако так же, как и в случае с трицик-лическими антидепрессантами, адренергичес-кое действие ИМАО вызывает задержку мочеиспускания.

К наиболее часто встречающимся психопа-тологическим проявлениям интоксикации пре-паратами ИМАО относится развитие гипомани-кального или маниакального эпизода. Также могут наблюдаться неусидчивость, гиперактив-ность, ажитация, раздражительность и помра-чение сознания. Известны отдельные сообщения о развитии параноидных состояний как осложнений при терапии ИМАО.

ДРУГИЕ ВИДЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Венлафаксин

Венлафаксин является единственным предста-вителем своего класса, доступным клиническому применению (в настоящее время на стадии разработки находятся еще 2 препарата — дуо-локсетин, милниципрам) [51]. В рамках своего терапевтического диапазона венлафаксин по-давляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина. В ходе исследований в лабо-раторных условиях было показано, что ин-тенсивность подавления захвата серотонина у этого препарата в 5 раз превосходит интенсивность захвата норадреналина. Профиль побочных свойств венлафаксина в полной мере соответствует этим экспериментальным данным [52]. В начале своего терапевтического диапазона венлафаксин вызывает такие же побочные симптомы, как и СИОСЗ.

Безопасность при острой передозировке

Подобно СИОСЗ и нефазодону венлафакисин не обладает выраженным действием не натриевые канальцы и благодаря этому имеет широкий терапевтический индекс [53]. При разработке препарата в период его клинических испытаний больные переносили без дальнейших серьезных последствий одномоментное назначение более чем 6750 мг препарата [54]. Подобная острая передозировка не потребовала специфических терапевтических мероприятий, кроме сестринского ухода в связи такими побочными яв-лениями, как тошнота и рвота. Кстати, рвота сама по себе уменьшает тяжесть проявлений значительной передозировки препарата.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Наиболее часто наблюдаемые побочные явления (например, тошнота и сонливость) при назначении венлафаксина напоминают те, которые возникают при приеме СИОСЗ, в частности, на фоне рекомендуемых стартовых дозировок (75 мг/сут) (см. табл. 7.25). Это соответствует фармакологическим особенностям венлафаксина, так как его наиболее интенсивное действие проявляется в виде подавления обратного захвата серотонина.

Тем не менее при дальнейшем увеличении дозировки венлафаксин вызывает ряд других осложнений, зависящих от уровня дозировки, включая повышение артериального давления, усиление потоотделения и тремор (табл. 7.26). Это соответствует данным о том, что при высоких дозировках венлафаксин вызывает физиологически значимое потенцирование норадреналина путем подавления механизма его обратного захвата. Данные случаи повышения артериального давления вызвали некоторые опасения, однако это побочное действие препарата редко проявляется при дозировках, ниже 225 мг/сут [54, 55]. При клинических испытаниях препарата такое осложнение наблюдалось менее чем у 3 % больных (отмена назначений потребовалось только 1 % больных) [55]. В среднем, увеличение артериального давления составило:

• 1 мм рт. ст. у больных, принимавших 75 мг/сут венлафаксина;

• 2 мм рт. ст. у больных, принимавших 225 мг/сут венлафаксина;

• 7,5 мм рт. ст. у больных, принимавших 375 мг/сут венлафаксина [56].

Возраст, пол, состояние почечной и печеночной функций и изначальный уровень артериального давления больного не являлись клинически значимыми предикторами риска развития данного осложнения [54-57]. При про-ведении клинических испытаний новых препаратов больных с неустойчивым артериальным давлением не включают в исследования, поэтому трудно судить, является ли такая неустойчи-вость фактором риска при приеме венлафаксина. При испытании венлафаксина все больные были разбиты на четыре группы по признаку величины артериального давления. При приеме венлафаксина в группе больных с наиболее высоким артериальным давлением наблюдалось его снижение [54].

Больным, у которых клинически значимо проявлялось повышение артериального давления при приеме венлафаксина, как правило, не приходилось отменять препарат и удавалось купировать это осложнение назначением гипо-тензивных средств. У этих больных не отменяли венлафаксин, потому что только он (после неудачного лечения другими антидепрессантами) положительно действовал на клинические проявления депрессии.

Когда это было возможно, применялись и другие методы: уменьшение дозировки или переключение на другой класс антидепрессантов. Таким образом, главным было своевременное обнаружение этого осложнения, а лечение его не представляло сложностей. Фактически в рамках клинических испытаний все случаи повышения артериального давления у больных произошли в течение первых двух месяцев лечения, что и делает этот период временем тщательного наблюдения [54-57]. Мы рекомендуем в течение этого периода у всех больных, принимающих препарат в дозировке свыше 225 мг/сут, во время каждого посещения врача измерять артериальное давление.

Безопасность при длительном применении

Так же, как и в случае с СИОСЗ, нам не известны какие-либо сообщения о серьезных осложнениях при длительном назначении венлафаксина. Тем не менее для абсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения о длительном приеме венлафаксина депрессивными больными.

Переносимость на отдаленных этапах терапии венлафаксином

В соответствии со своими фармакологическими особенностями венлафаксин вызывает дисфункции половой сферы с такой же частотой и такие же по клинике, как и СИОСЗ (табл. 7.27). Такое действие проявляется спустя несколько недель терапии при стабильной дозировке.

Нефазодон и тразодон

Безопасность при острой передозировке

Нефазодон, так же как СИОСЗ и венлафаксин, ока-зывает незначительное действие на натриевые канальцы и поэтому не замедляет внутрисер-дечную проводимость. В результате на стадии клинических испытаний препарата больные переносили одномоментную передозировку препарата свыше 11,2 мг без какой-либо необходимости в последующих специальных терапевтических мероприятиях [58,59]. Один больной, который не входил в группу исследования, принял одномоментно около 2000-3000 мг нефазодона вместе с алкоголем и метакарбо-молом. После этого он перенес кратковременный судорожный приступ, закончившийся без каких-либо последствий (случай не документирован).

Переносимость при острой передозировке

При сравнительном анализе побочных явлений, возникающих в результате применения антидепрессантов нового поколения и нефазодона, наиболее часто ассоциировалось головокружение [1]. Эти результаты согласуются с экспериментальными фармакологическими данными, которые указывают на существенные отличия нефазодона от других новых антидепрессантов в том, что его основным действием является блокада 5-НТ2А рецепторов.

Т^азодон может оказывать седативное действие, вызывающее жалобы на усталость и "загруженность лекарством", а также замедление мышления. Это ограничивает возможность повышения дозировки препарата до терапевтически эффективного (в смысле антидепрессивного эффекта) уровня (60). Несмотря на структурное подобие двух препаратов, выраженность данного побочного действия у них разная (у нефазодона значительно меньшая). Возможно, это является результатом того, что нефазодону в меньшей степени присуще свойство блокировать гистаминовые рецепторы [61]. На более оптимистической ноте следует отметить, что тразо-дон, вследствие его седативного эффекта часто используют в качестве вспомогательного снотвор-ного средства, в том числе и у больных, прини-мающих СИОСЗ и испытывающих бессонницу.

По сравнению с другими новыми антиде-прессантами у нефазодона была явно ниже частота возникновения следующих побочных явлений:

• Раздражительности, нервозности.

• Тремора.

• Бессонницы.

• Анорексии.

• Повышенного потоотделения (см. табл. 7.25).

Кстати, частота возникновения раздражи-тельности, нервозности, анорексии и ощущения сердцебиения при применении нефазодона была ниже, чем при приеме плацебо. В результате можно предположить, что этот препарат может оказывать непосредственное анксиоли-тическое действие у больных с депрессивным расстройством. Частота прерывания больными терапии нефазодоном, так же как и при использовании всех других антидепрессантов, с нарастанием дозировки препарата повышается. Частота этого явления может недооцениваться в связи с различиями в используемых методиках исследования (методика с фиксированными ди-апазонами дозировки и методика с истинно фиксированными дозировками) (см. табл. 7.28). Частота возникновения половых дисфункций при приеме нефазодона также ниже, чем при приеме других новых антидепрессантов (см. табл. 7.27). Однако эти данные показывают, что при разработке новых препаратов использовались существенно различающиеся методики выявления этих жалоб и их квалификации. Если это отличие нефазодона (так же как и бупропиона) будет воспроизведено и в других исследованиях, то этот препарат может стать неплохой альтернативой для больных, которые испытывают проблемы со стороны половой сферы при приеме СИОСЗ или венлафаксина.

При обсуждении тразодона низменно возникают опасения в плане проблемы приапиз-ма. Однако, это побочное явление наблюдается достаточно редко, у 1 на 6000 леченных больных мужского пола [62,63]. Если больной предупрежден о возможности появления этого осложнения, он сможет быстро прекратить прием препарата. Явления приапизма при этом редуцируются без дополнительных терапевтических вмешательств. В настоящее время при затяжном характере этого синдрома предпочтительнее использование непосредственной инъекции в луковицу пещеристого тела, чем хирургическое разрешение проблемы, которое в 50 % случаев осложнялось импотенцией [64, 65]. При нехирургическом вмешательстве вероятность импотенции очень невелика и зависит от длительности существования симптомов до начала этого лечения [66]. Последнее является дополнительным основанием для полной ин-формированности больного, которая определяет возможность раннего выявления осложнения.

Безопасность и переносимость при длительном применении препаратов

Как и в случае с СИОСЗ и венлафаксином, до сих пор не существует сообщений о серьезных осложнениях при длительном назначении не-фазодона. Тем не менее для абсолютной уверенности в этом необходимы более обширные сведения о длительном приеме препарата депрессивными больными.

Бупропион

Безопасность при острой передозировке

Бупропион является единственным антидепрессантом из класса аминокетонов, доступным для клинического применения. Профиль его побочных свойств отличается от всех других антидепрессантов. Бупропион, по существу, не обладает антихолинергическим и антигистаминным действием, а также не вызывает ортостатичес-кой гипотонии. Основные побочные действия препарата соответствует его свойствам как непрямого агониста дофамина и норадреналина и включают:

• Беспокойство.

• Чрезмерную двигательную активность.

• Тремор.

• Бессонницу.

• Тошноту [67].

Эти побочные свойства до некоторой степени напоминают побочные свойства СИОСЗ препаратов. В то же время они редко требуют отмены в случае их возникновения. Чаще всего бупропион отменяется при обострении психотической симптоматики или возникновении судорожных проявлений [68-71].

Частота возникновения судорожной симптоматики составляет 4 на 1000 больных (без наличия в анамнезе факторов риска) при дозировке до 450 мг/сут [68, 72]. Патогенез эпилептиформной симптоматики, спровоцированной приемом бупропиона, частично определяется его фармакокинетикой [73]. Этот вывод основывается на следующих наблюдениях:

• Частота возникновения приступов зависит от дозировки препарата.

• Судорожные приступы обычно наблюдаются спустя несколько дней после повышения дозировки.

• Судорожные приступы обычно возникают в течение нескольких часов после приема очередной дозы препарата.

• Вероятность возникновения судорожной симптоматики значительно выше у больных, страдающих булимией и имеющих избыточный вес.

Переносимость препарата при его острой передозировке

Экстенсивный процесс биотрансформации бу-пропиона приводит к образованию трех фар-макологически активных метаболитов [74]. В процессе лечения эти метаболиты накапливаются в организме в концентрациях в несколько раз превышающих уровень концентрации исходного вещества [75]. Существующие данные дают возможность предположить, что высокий уровень концентрации в крови этих метаболитов, особенно гидроксибупропиона, связан с учащением побочных явлений и снижением антидепрессивной реакции [73]. В этой ситуации лекар-ственный мониторинг мог бы оказаться эффективным средством повышения безопасности и переносимости препарата, так как позволил бы лучше приспосабливать его дозировки.

По своей безопасности при передозировке бупропион находится между ТЦА и СИОСЗ. Веро-ятность летальных исходов при передозировке препарата чрезвычайно низка вследствие того, что он не оказывает никакого побочного действия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы [67]. Возникающая эпилептифор-мная симптоматика достаточно легко купируется в стационарных условиях.

Миртазапин

Безопасность при острой передозировке

Миртазапин подобно другим новым антидепрессантам имеет широкий терапевтический индекс и в целом безопасен при передозировке [76]. На этапе клинических испытаний препарата наблюдали 12 случаев передозировки с наиболее высокой дозой 975 мг/сут, что в 20 раз выше максимально рекомендуемой. Смертельный исход был только в одном случае и произошел он в результате одновременного приема большой дозы миртазапина с амитрип-тилином и нейролептиком. Причиной смерти была аритмия, что указывает на ведущую роль амитриптилина в возникновении осложнения. Это было подтверждено лабораторными данными при посмертной аутопсии. Остальные больные перенесли передозировку миртазапина без каких-либо осложнений и дополнительных те-рапевтических мероприятий [77].

Как уже упоминалось, в рамках международных клинических испытаний препарата в трех из 2796 случаев развилась выраженная нейтропения (в двух случаях она соответствовала критериям агранулоцитоза) [76,78]. Однако после отмены миртазапина произошло быстрое восстановление количества гранулоцитов. Поэтому не следует проводить аналогию между этими случаями и состояниями тяжелого лекарственного агранулоцитоза с поражением костного мозга, которые могут возникать, например, при применении клозапина. Скорость вос-становления количества гранулоцитов свидетельствует о случайном совпадении назначения миртазапина и гематологических нарушений. Кроме этого не поступало никаких сообщений о случаях агранулоцитоза при широком клиническом использовании этого препарата в Нидерландах, где он поступил на рынок более двух лет назад. Данные о первых 9000 больных, принимавших миртазапин, были приведены в обзоре Montgomery (1995) [79].

На этом основании препарат был зарегистрирован в США без сопутствующих рекомендаций контроля лейкоцитарной формулы, как в случае с клозапином (см. гл. 5). Тем не менее у больных, принимающих миртазапин, анализ крови следует проводить при появлении признаков инфекционных заболеваний или подъеме температуры. Если обнаружены признаки агранулоцитоза, следует немедленно отменить препарат, а также заполнить и отослать форму отчета в соответствующее контролирующее учреждение.

При клинических испытаниях препарата у 2% больных было зарегистрировано умеренное (от 1,5 до 3 раз) превышение показателей активности печеночных ферментов, в частности АЛТ [76]. Это повышение обычно происходило в течение первых 3-4 недель лечения и, несмотря на продолжение лечения, исчезало к 6-й неделе. Клинически такое повышение активности печеночных ферментов никак не проявлялось, а обнаруживалось только при проведении регулярных лабораторных исследований. Возможно, что повышение этих показателей было связано не с действием препарата, а скорее с обострением у этих больных хронических инфекционных процессов (хотя одним из критериев исключения из исследования было указание в анамнезе на гепатит С у одного из больных).

По этой причине умеренное повышение названных показателей не означает обязательной отмены миртазапина, а требует лабораторного контроля динамики состояния функции печени для обнаружения причин этого повыше-ния. Препарат следует отменять только в случае трехкратного превышения верхней границы нормы показателей функции печени.

Переносимость препарата при острой передозировке

Наиболее частыми причинами прерывания терапии миртазапином становились такие побочные эффекты, как чрезмерная седация и повышение аппетита с прибавкой больного в весе [76]. Это соответствует представлению об одном из основных свойств препарата — блокаде гистаминовых рецепторов. Прибавка в весе скорее всего связана с блокадой данным препаратом 5-НТ2с рецепторов. Подобные явления могут не только приводить к отмене назначений, но и быть основанием для назначения мирта-запина определенным категориям больных (например, с тяжелой бессонницей и тревожностью, а также с выраженной анорексией и потерей в весе). Упомянутые симптомы возникают не у всех больных, принимающих миртазапин, но в случае их появления, это происходит спустя 2-3 ч после приема первых доз, что соответствует времени достижения пика концентрации препарата в крови. Подобные побочные явления редко возникают на отдаленных этапах лечения. По всей видимости, не следует опасаться их появления спустя неделю лечения после достижения устойчивой концентрации препарата в крови. При клинических испытаниях миртаза-пина распространенность седативного эффекта и повышения аппетита значительно уменьшалась к 6-й неделе лечения. Это скорее всего связано с развитием толерантности к подобному действию препарата или с тем, что часть больных, особо чувствительных в плане этих признаков, к тому времени прекращают прием препарата. В клинической же практике врачу не следует рассчитывать на развитие у больного толерантности к этим побочным явлениям.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Антидепрессанты часто используются в комбинации с другими медикаментозными средствами. От 30 до 80 % больных, принимающих антидепрессанты, получают также еще два дополнительных медикаментозных средства [80-83]. Вероятность того, что больному будут назначены дополнительные препараты, увеличивает следующее:

• Возраст — у больных пожилого возраста эта вероятность выше, чем у молодых.

• Сопутствующие соматические заболевания.

• Наличие коморбидных психических расстройств.

• Резистентные формы депрессивного расстройства.

• Необходимость терапии устойчивых побочных явлений, которые причиняют беспокойство больному, но не требуют отмены основного лечения.

Частота, с которой антидепрессанты назначают совместно с другими психотропными и непсихотропными препаратами, делает опасения относительно возможного лекарственного взаимодействия вполне обоснованными.

Для удобства варианты лекарственного взаимодействия обычно разделяют на два основных типа: фармакодинамичес-кое и фармакокинетическое [84]. Первое означает, что действие одного препарата в точке своего приложения либо усиливает, либо снижает клиническую эффективность биохимического действия сопутствующего препарата. Второе означает, что один препарат влияет на процессы абсорбции, распределения, метаболизма или выведения сопутствующего препарата и, таким образом, меняет его концентрацию или концентрацию его метаболита в месте их действия. Наиболее частым клинически значимым фармакокинетическим лекарственным взаимодействием является действие лекарственного средства (усиление или подавление) на функциональную активность энзимов комплекса цитохром Р 450, которые участвуют в первой фазе обмена путем окисления сочетание назначаемых препаратов. Прогресс в фармакологии благодаря пониманию механизмов лекарственного взаимодействия сделал .возможным не только описать, но и предсказать вероятные клинические проявления этого взаимодействия. Фармакодинамическое лекарственное взаимодействие классифицируется в зависимости от точек совместного приложения действия лекарств. Если сочетанное действие на эти точки приложения вызывает усиление или уменьшение эффекта, то, вероятно, будет обоснованным экстраполировать описанный механизм на все те вещества, которые обладают свойством действовать на те же точки приложения. Например, известно, что р-блокаторы и блокаторы агад-ренорецепторов вызывают снижение артери-ального давления и при их совместном назначении происходит усиление этого эффекта. Третичные амины ТЦА блокируют агадреноре-цепторы и, следовательно, могут вызывать снижение артериального давления. Достигаемый этим эффект можно потенцировать совместным назначением трициклических антидепрессантов и В-блокаторов. Фармакокинетическое лекарственное взаимодействие, включающее изменение в уровне окисления лекарственных веществ, может быть классифицировано аналогичным способом на основе данных об активности в этом процессе окисления тех или иных энзимов комплекса цитохром Р 450 [85,86]. Эти ферменты в значительной степени ответственны за осуществление первой фазы метаболизма путем окисления, которая является необходимым этапом в процессе выведения большинства лекарственных веществ из организма. Со-четано назначаемые препараты могут влиять на активность этих ферментов путем ее усиления или подавления. Отдельные лекарственные вещества могут оказывать специфическое действие на определенные ферменты этой системы, которые в свою очередь могут быть ответственны за обмен других различных лекарственных веществ. При наличии данных о том, что определенное лекарственное вещество влияет на функциональную активность конкретного фермента комплекса цитохром Р 450, можно утверждать, что это вещество влияет на скорость выведения препарата, обмен которого зависит от указанного фермента. Таким образом, особенности фармакокинетического лекарственного взаимодействия могут быть классифицированы на основании выделения фермента, вовлеченного в этот процесс.

CYP ферменты сгруппированы в семейства и подсемейства на основе подобия аминокислотного состава, поскольку их функция определяется химической структуры [87]. Семейства обозначаются арабской цифрой, за ней следу-ет буква алфавита, обозначающая принадлежность к подсемейству. Чтобы входить в то или иное семейство или подсемейство, энзимы должны иметь, соответственно, 40% или 60% структурного сходства. Последняя арабская цифра определяет конкретный фермент, за который ответствен определенный ген.

CYP ферменты разделены на две основные группы: стероидогенные ферменты, которые локализуются в митохондриях, и ксенобиоти-ческие ферменты, которые располагаются в эн-доплазматическом ретикулуме [88, 89]. Последние ответственны за окислительный метаболизм большинства лекарственных веществ. Лекарственные вещества могут стимулировать (т. е. ускорять синтез фермента) или ингибиро-вать эти ферменты, изменяя, таким образом, скорость биотрансформации других лекарств, выведение которых зависит от этих ферментов. Основными энзимами, участвующими в процессе фармакокинетического лекарственного взаимодействия, являются: CYP 1A2. CYP 3A3/4. CYP 2С9/Ю. CYP 2C19. CYP 2D6.

Как правило, изменение в уровне обмена приводит к сопоставимому изменению в клиренсе, что является обратно пропорциональным изменению дозировки препарата (т. е. уменьшение скорости выведения препарата аналогично увеличению уровня его дозировки) [85,86]. Более сложное взаимодействие происходит, когда влияние на CYP фермент вызывает изменение соотношения между скоростью обмена исходного лекарственного вещества и его активного метаболита. При этом, если этот активный метаболит обладает свойствами, отличными от свойств исходного лекарственного вещества, могут произойти качественные клинические изменения.

Побочные явления, связанные с фармакокинетическим взаимодействием

Объем информации о действии антидепрессантов на CYP ферменты в значительной степени отличается в отношении того или иного препарата [85, 86]. Исследования этого действия у трициклических антидепрессантов — ИМАО, бупропиона и тразодона — практически не проводились. Напротив, существует достаточно обширная информация, полученная при исследо-ваниях in vitro и in vivo, в отношении СИОСЗ, нефазодона и венлафаксина. В ходе исследований in vitro определяется способность лекарственного вещества подавлять определенные CYP ферменты. Вероятность того, что вещество может вызвать значительное подавление активности CYP фермента при клинически применимых уровнях дозировки, может быть оценена при наличии информации о его активности in vitro и предполагаемой концентрации в точке приложения его действия при этих уровнях дозировки [90,91]. Для принятия решения о проведении формальных исследований in vivo с целью подтверждения полученных экспериментальных данных может использоваться математическое моделирование. В табл. 7.29 обобщены результаты проведенных in vivo исследований, в ходе которых оценивалось действие различных СИОСЗ, нефазодона и венлафаксина при терапевтически минимальных дозировках на определенные GYP ферменты [84].

Действие оценивалось в соответствии с величиной изменения уровня концентрации со-четано назначаемого препарата, метаболизм которого зависит от конкретного CYP фермента. Поскольку подавляющее действие препарата на эти энзимы зависит от уровня его концентрации в крови, то эффект любого из них на более высоких дозировках в целом будет значительнее. Флуоксетин, нефазодон и пароксетин обладают нелинейной фармакокинетикой и поэтому степень ингибирования, вызываемого этими препаратами может быть непропорционально выражена при их высоких дозировках.

В табл. 7.30 приведен неполный список препаратов в зависимости от конкретных CYP ферментов, участвующих в окислительном метаболизме [84]. Практический врач может ис-пользовать тзбл. 7.29 и 7.30 при решении воп-роса о необходимости приспособления дозировки препарата и приблизительной величине этого компенсаторного приспособления при дополнительном назначении СИОСЗ или других новых антидепрессантов к уже назначенным препаратам или наоборот. Лекарственный мониторинг в дальнейшем может позволить более тонко откорректировать дозировку. Относительно незначительное действие сертралина и венлафаксина на CYP ферменты при назначении их в терапевтически эффективных дозировках делает маловероятной возможность фармакокинетического влияния на другие применяемые препараты. Это может стать существенным преимуществом, поскольку многие больные, принимающие антидепрессанты, имеют также сопутствующие терапевтические назначения.

Значительно меньшее действие сертралина на CYP ферменты по сравнению с другими СИОСЗ является существенным преимуществом этого препарата, который практически не отличается от остальных по терапевтической эффективности, безопасности и переносимости.

Большинство антидепрессантов выводится из организма путем окисления, и поэтому они могут стать не только причиной, но и объектом фармакокинетического лекарственного взаимодействия. CYP ферменты, осуществляющие процесс биотрансформации различных антидепрессантов, представлены- в табл. 7.30. Проти-восудорожные препараты (барбитураты и карбамазепин) активируют действие энзимов CYP IA2 и ЗАЗ/4 [85, 86]. Как и ожидалось, назначение антиконвульсантов дополншедыю к трициклическим антидепрессантам снижает уровень концентрации последних. Следовательно, можно предположить, что антиконвульсанты будут аналогичным образом действовать и на нефазодон, сертралин и венлафаксин.

Клиническое проявление (направленность и степень выраженности) как процесса ингибирования, так и индукции зависит от лекарственного вещества, которое подвергается их действию. Клинические последствия этого взаимодействия будут более значительны для лекарственных веществ с узким терапевтическим индексом и обладают выраженной токсичностью, зависящей от уровня концентрации пре-парата в крови. Эти два обстоятельства как раз и характерны для трициклических антидепрессантов. По этой причине практический врач должен внимательно следить за изменениями в скорости выведения ТЦА при дополнительном назначении (или отмене) как ингибиторов, так и стимуляторов активности CYP ферментов. Уровень концентрации ТЦА в крови будет увеличиваться при назначении ингибиторов или отмене стимуляторов и уменьшается при отмене ингибиторов или назначении стимуляторов.

Флувоксамин и бупропион подвергаются процессу обширной биотрансформации, но CYP ферменты, которые участвуют в этом процессе еще не определены [60,84]. Это вызывает особенное сожаление в случае с бупропионом, который преобразуется в три различных метаболита, имеющих более длительный период полувыведения и, следовательно, накапливающихся в организме в больших количествах, чем исходное вещество - бупропион. Степень участия этих метаболитов в проявлении антидепрессивного действия и провокации судорожных приступов до настоящего времени еще не известна. В соответствии с этими обстоятельствами бупропион скорее всего относится к препаратам, которые могут подвергаться фармакокинети-ческому действию с достаточно значительными клиническими последствиями. Несмотря на это, исследования бупропиона с использованием лекарственного мониторинга проводились до настоящего времени нечасто, причем измерялся уровень концентрации только исходного вещества [73]. Тем не менее, аналитические методики, оценивающие уровень концентрации исходного вещества и его трех активных метаболитов, доступны клиническому применению и имеются данные об их уровне концентрации при стандартной дозировке — 450 мг/сут. Таким образом, врач должен использовать лекарственный мониторинг бупропиона при сочетанием назначении препаратов с установленным действием на CYP ферменты. Это даст возможность приспособить дозировку для достижения концентрации бупропиона в крови до того уровня, который обычно устанавливается при дозировке 450 мг/сут. С другой стороны, врач при этом имеет возможность назначать первоначально низкие дозировки бупропиона с посте-пенным их повышением при комбинированной терапии с препаратами, которые влияют на активность CYP ферментов. Например, известно, что флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона [73]. Такое взаимодействие может привести к клиническим проявлениям токсического влияния этого метаболита в виде ката-тонии, растерянности и возбуждения. Этим теоретическим выкладкам соответствуют также наблюдения судорожных проявлений у больных с сочетанным назначением бупропиона и флуоксетина, когда дозировка бупропиона была на 50% ниже уровня, ассоциируемого с эпилеп-тиформной симптоматикой при назначении препарата в виде монотерапии.

Побочные явления, связанные с фармакодинамическим взаимодействием

Трицикличвские антидепрессанты

ТЦА в связи со своим многосторонним действием (особенно у третичных аминов) потенциально могут фармакодинамически взаимодействовать с целым рядом других медикаментозных средств, приводя к увеличению:

• Антихолинергическнх эффектов (например, бензтропин, тиоридазин).

• Антигистаминнового действия (например, дифенгидрамин).

• Анти-щ-адренергического действия (например, празозин).

• Антиаритмических эффектов (например, квинидин).

Третичные амины в большей степени, чем вторичные, могут потенцировать также действие алкоголя на ЦНС. Больные должны об этом знать и избегать употребления алкоголя при приеме данных препаратов, в особенности в тех случаях, когда от них требуется повышенное внимание и координация.

Селективные ингибиторы реаптейка серотонина, венлафаксин

СИОСЗ и венлафаксин в значительно меньшей степени, чем ТЦА, обладают способностью к фар-макодинамическому взаимодействию. Они также не вызывают усиления первичного действия алкоголя на ЦНС и даже могут в незначительной степени ему противодействовать [57, 84]. Тем не менее существуют некоторые важные побочные явления, возникающие как результат взаимодействия. Например, СИОСЗ могут снижать уровень обмена дофамина в нейронах субстанции нигра за счет влияния на поступление серотонина в эти клетки. В конечном результате это приводит к появлению экстрапирамидных побочных явлений — акатизии и тремору [95]. Тот же механизм, вероятно, лежит в основе их взаимодействия с другими препаратами, которые воздействуют на центральные двигательные системы. Таким образом, СИОСЗ могут потенцировать тремор, возникающий при приеме лития, а также ЭПС, вызванную применением антипсихотических препаратов, бупропиона, и психостимуляторов [95,96].

СИОСЗ с учетом их выраженного действия на передачу серотонина в структурах ствола мозга могут взаимодействовать с другими центральными агонистами серотонина и, как следствие, вызывать серотониновый синдром, о котором говорилось выше [50]. Этот синдром может быть не слишком выраженным при свое-временной отмене вызвавших его препаратов. Однако, если это явление не было вовремя замечено, оно может достичь достаточно тяжелой степени. Наиболее опасным является дополнительное назначение ИМАО к препаратам СИОСЗ [97,98]. Этот синдром возникает также при ком-бинации СИОСЗ со следующими препаратами:

• Триптофаном.

• 5-гидрокситриптофаном.

• Меперидином.

Практический врач должен помнить о длительном периоде полувыведения (до нескольких дней) флуоксетина в связи с тем, что вероятность такого осложнения, как серотониновый синдром, сохраняется до тех пор, пока в организме присутствует его активный метаболит норфлуоксетин. Этот период может длиться до шести недель в зависимости от величины использовавшейся дозировки.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Среди всех антидепрессантов ИМАО обладают наиболее выраженной способностью к фармакодинамическому взаимодействию. Они потенцируют гипертензывное действие большинства симпатомиметических аминов, а также тирамина, что является основанием для отказа от приема любых безре-цептурных препаратов, содержащих эти вещества, и употребления пищевых продуктов, содержащих тирамин [99,100]. Как уже обсуждалось выше, ИМАО может вызывать серотониновый синдром при сочетанием назначении с СИОСЗ, венлафаксином, триптофаном, 5-гидрокси-триптофаном и некоторыми наркотическими аналъгетиками [50]. ИМАО также могут потенцировать подавляющее влияние на дыхательную систему и седативное действие наркотических анальгетиков.

Бупропион

Бупропион, подавляя обратный захват дофами-на, является непрямым агонистом этого нейро-трасмиттера [101, 102]. Следовательно, бупропион может усиливать действие других агонис-тов дофамина. Это взаимодействие не вызывает серьезных побочных явлений, а в некоторых случаях, например, при лечении депрессивных состояний у больных, страдающих болезнью Паркинсона, может оказаться важным преимуществом.

Нефазодон и тразодон

Аффинность нефазодона к ацетилхолину, гис-тамину и а-адренергическим рецепторам выражена меньше, чем у третичных аминов ТЦА, но несколько сильнее, чем ту СИОСЗ и венлафаксина. С другой стороны, его аффинность к гиста-мину и <х2-адренергическим рецепторам слабее, чем у тразодона [61, 103, 104]. Таким образом, можно ожидать, что нефазодон будет в меньшей степени взаимодействовать с препаратами, обладающими аналогичным способом действия, чем ТЦА или тразодон. Незначительное число проведенных исследований не показало каких-либо серьезных побочных явлений в результате фармакодинамического лекарственного взаимодействия нефазодона. Например, нефазодон (200 мг/сут и 400 мг/сут в течение восьми дней) не вызывал усиления седативно-снотворного действия алкоголя у здоровых испытуемых [105]. Хотя и не было проведено прямого сравнения с другими антидепрессантами, однако с учетом фармакологии нефазодона этот препарат по своему влиянию на действие алкоголя и седативных средств на ЦНС занимает промежуточное положение между ТЦА и тразодоном, с одной стороны, и СИОСЗ и венлафаксином, с другой [105].

Поскольку нефазодон может подавлять обратный захват серотонина, на него также распространяется противопоказание к комбинированному назначению с ИМАО. Тем не менее существуют причины, позволяющие предположить, что последствия подобной комбинации будут менее тяжелыми. Во-первых, сведения о том, что тразодон является одним из немногих препаратов, которые проявляют лекарственное взаимодействие в подобной комбинации. Во-вторых, наиболее выраженным действием нефазодона является блокада 5-НТ2д рецепторов, а не подавление обратного захвата серотонина. Тем не менее в настоящее время мы рекомендуем консервативный подход, предлагающий избегать подобную комбинацию, в особенности при высоких дозировках (свыше 400 мг/сут).

Миртазапин

Действие миртазапина по блокированию гиста-миновых рецепторов выражено в такой же степени, как и у многих третичных аминов ТЦА [106]. В соответствии с этим миртазапин может усиливать седативное действие алкоголя и диазепама. Этот феномен, как и можно было ожидать, распространяется на все бензо-диазепины и другие седативно-снотворные средства. По этой причине при назначении миртазапина следует соблюдать такую же ос-торожность, что и при применении третичных аминов ТЦА, в плане комбинации его с алкоголем или другими с седативно-снотворными средствами [107]. Кроме указанных работ, до настоящего времени практически не проводилось изучения возможного фармакодинами-ческого взаимодействия миртазапина с другими лекарственными препаратами. Следовательно, до накопления достаточных сведений (экспериментальных и клинических) практическому врачу необходимо соблюдать осторожность при назначении такого нового препарата, как миртазапин.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ, ИМЕЮЩИЕ ЗНАЧЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

Одной из сложных проблем в практике врача является решения вопроса, до какой степени следует опасаться медикаментозных назначений женщинам в детородном возрасте и, конечно же, в период беременности (см. также разд. "Больные в период беременности" гл. 14). Постановка подобного вопроса справедлива и в отношении антидепрессантов.

Основанием для подобных опасений является то, что психотропные препараты по сути своего предназначения способны влиять на функциональную активность нейрохимических модуляторов (например, биогенных аминов) в организме. В психиатрии в основном рассмат-ривают их роль как медиаторов в деятельности сформировавшегося мозга, однако они играют важное значение в качестве хемотаксических агентов в процессе закладки мозга и других органов в утробном состоянии. Таким образом, существует вероятность, что воздействие этих веществ на плод может вызвать тонкие, но очень важные изменения в развитии органов и систем, которые не всегда можно обнаружить у новорожденных. В процессе немногочисленных исследований эта проблема изучалась в связи с применением антидепрессантов.

Данный вопрос особенно важен в отношении антидепрессантов как наиболее часто назначаемых психотропных препаратов. Они особенно часто назначаются женщинам в детородном возрасте, поскольку именно в этом возрасте чаще всего диагностируются депрессивные расстройства.

По понятным причинам возможность проведения формальных исследований ограничена и доступная информация основана на клиническом опыте применения лекарств и попытках выбора контрольной группы из наиболее подходящей популяционной категории. Однако различия в таких группах неизбежны, и одно из основных различии — это причина, по которой одни женщины принимают лекарственные назначения, а другие — нет. Другими словами, болезнь, которая привела к необходимости медикаментозного лечения (в данном случае расстройство настроения), может сама по себе быть фактором риска, снижающим фетальную жизнеспособность либо увеличивающим частоту перинатальных осложнений или врожденных пороков развития, включая проблемы развития нервной системы, а также основные структурные аномалии (например, волчья пасть, расщелина позвоночника).

Большинство подобных исследований с антидепрессантами ограничиваются ТЦА и СИОСЗ как наиболее часто назначаемыми препаратами. Результаты свидетельствуют, что женщина может беременеть на фоне приема этих препаратов или, будучи беременной, их принимать [108,109]. Положительным является уже то, что в этих работах не приведено никаких свидетельств повышенного риска возникновения структурных аномалий. Однако в ходе данных исследований оценивалось состояние ребенка сразу после рождения, и, таким образом, трудно говорить об отсутствии проблем при дальнейшем формировании нервной системы, которые могут быть обнаружены значительно позднее (например, интеллектуальные или поведенческие нарушения).

СИОСЗ и беременность

СИОСЗ являются наиболее изученными препаратами в плане возможной тератогенности, и мы постараемся описать проведенные исследования на примере флуоксетина. Основанием для этого является частота его применения у женщин детородного возраста и продолжительность периода полураспада его активного ме-таболита норфлуоксетина. В то время как большинство врачей стараются по возможности отменить назначения забеременевшим женщинам, длительный период полураспада норфлуоксетина означает, что это вещество может присутствовать в организме в течение многих недель после отмены препарата. В этом случае плод подвергается действию препарата в течение значительной части первого триместра беременности. Именно поэтому данный препарат стал объектом пристального научного интереса.

В работах по изучению последствий воздействия флуоксетина на развитие плода это воздействие подразделяли согласно периодам беременности (т. е. в рамках от первого до третьего триместра). Chambers и коллеги (1996) при сравнении с контрольной группой не обнаружили никаких различий в частоте самопроизвольных абортов или формирования основных структурных аномалий у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина [110]. Однако частота встречаемости второстепенных структурных аномалий у таких новорожденных была в 2-3 раза выше, чем в контрольной группе. Они также описали большую частоту преждевременных родов, меньшие вес и размер новорожденных, более частое поступление рожениц в отделения патологии беременных, более выраженный цианоз и желтуху у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина, особенно в последний триместр беременности. Pastuszak и коллеги (1993) не обнаружили никаких различий в частоте возникновения основных структурных аномалий у новорожденных, матери которых в период беременности принимали флуоксетин, ТЦА или нетаратогенные лекарственные вещества. Они также показали, что у женщин, принимающих флуоксетин или ТЦА, риск невынашива-ния беременности в два раза выше, чем у тех, кто принимал в течение беременности нетаратогенные вещества [111]. Goldstein (1995) показал, что у 13% новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина в последний триместр беременности, обнаруживаются постна-тальные осложнения [112].

В двух экспериментальных преклиничес-ких исследованиях был показан возможный механизм возникновения постнатальных осложнений у новорожденных, подвергавшихся воздействию флуоксетина в последний триместр. Stanford и Patton (1993) подвергали действию флуоксетина крыс — внутриутробно с 7-го дня беременности и до рождения и обнаружили статистически значимое увеличение частоты формирования кожных гематом [ИЗ]. Такое увеличение частоты кровоизлияний соответствует представлению, что флуоксетин и другие СИОСЗ повреждают тромбоцитарный механизм свертывания, истощая запасы серотонина в тромбоцитах. Di Pasquale и др. (1994) показали на препарате спинного мозга, что действие флуоксетина потенцирует возбуждающий эффект серотонина на центральный респираторный ритм в стволе головного мозга — спинном мозге плода [114]. Вероятно, такой же эффект был отмечен при респираторных осложнениях, которые наблюдались в клинических усло-виях у новорожденных.

Пренатальное действие флуоксетина уменьшает стимулируемый серотонином фосфоино-зитидный гидролиз [115]. Внутриутробное действие флуоксетина уменьшает плотность 5-НТ2А/2с рецепторов в гипоталамусе и соответ-ственно статистически значимо уменьшает эндокринную реакцию, опосредуемую 5-НТ2А/2с рецепторами, у мужского потомства на 70-й день в постнатальном периоде [116]. Действие флуоксетина или сертралина на культуру ткани мышиного эмбриона подавляет обычный механизм (опосредуемый серотонином) пролиферации кардиальной мезенхимы, эндокарда и миокарда в течение периода формирования эндокардиальной закладки [117]. Shuey и коллеги (1992) исследовали действие амитрипти-лина, флуоксетина или сертралина (антидепрессантов, способных влиять на механизм захвата серотонина) на процесс регулирования серотонином эпителиально-мезенхимального взаимодействия, который играет важную роль при обычном черепно-лицевом морфогенезе [118]. Такое действие вызывает формирование черепно-лицевых дефектов в результате повышения уровня пролиферации субэпителиальных мезенхимальных слоев и снижение про-лиферации, отмирание клеток в мезенхиме на 5-6 слоев ниже эпителия. Это действие было обнаружено у всех трех лекарственных веществ, что соответствовало их способности подавлять обратный захват серотонина и, таким образом, изменять тоническое действие серотонина на процесс закладки органов на 10-И-и день беременности у мышей.

Полностью перенести эти данные на человека нельзя. Но эти исследования показывают, что действие антидепрессантов может влиять на важную роль нейтрансмиттеров в процессе органогенеза, который не всегда проявляется структурными аномалиями. Эти результаты сви-детельствуют в пользу обычной клинической мудрости относительно избегания психотроп-ных препаратов в период беременности всегда, когда это возможно. Необходимо подчеркнуть, что окончательная оценка связана с тем, что нелеченное депрессивное состояние влечет за собой, может быть, большую угрозу жизни матери и ребенка, чем лечение антидепрессантами. Тем не менее эти результаты пробуждают опасения по поводу длительного приема анти-депрессантов женщинами в детородном возрасте, особенно такого длительно живущего препарата, как флуоксетин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При выборе антидепрессанта практический врач должен знать, что некоторые побочные явления могут быть достаточно тяжелыми. Например, ТЦА при передозировке могут привести к смертельному исходу. У больных, страда-ющих блокадой сердца, состояние сердечной системы может значительно ухудшиться при приеме ТЦА, Падения в результате постураль-ной гипотензии способны значимо повысить уровень заболеваемости (например, переломы шейки бедра). Седативное действие может влиять на функциональную активность больного, а антихолинергические свойства — на некоторые психические функции, особенно у больных пожилого возраста. Судорожные приступы могут быть чрезвычайно опасными и требовать неотложных мероприятий. Токсический эффект может возникать при острой передозировке или в случае замедленного процесса ме-таболизма у конкретного больного. Многие побочные явления возникают при обычных дозировках и уровнях концентрации препаратов в крови. Все сказанное выше означает, что практический врач должен начинать терапию с относительно низких дозировок с постепенным их увеличением в последующем. Преимуществом многих новых антидепрессантов является простота их назначения и, что более важно, отсутствие некоторых наиболее опасных (как у ТЦА) побочных явлений при их применении.

ЛИТЕРАТУРА

1. Preskorn S. Comparison of the tolerability of bu-propion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine. J Clin Psychiatry 1995; 56:17-25.

2. Baldessarini R. Current status of antidepressants: clinical pharmacology and therapy. J Clin Psychiatry 1989; 50:117-126.

3. Richelson E. Pharmacology of antidepressants in use in the United States. J Clin Psychiatry 1982; 43 (11): 4-11.

4. Preskorn S. Tricyclic antidepressants: the whys and hows of therapeutic drug monitoring. J Clin Psychiatry 1989; 50 (Suppl 7): 34-42.

5. Preskorn S, Irwin H. Toxicity of tricyclic antide-pressants—kinetics, mechanism, intervention: a review. J Clin Psychiatry 1982; 43:151-156.

6. Preskorn S, Fast G. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (6): 23-33.

7. Williams RB, Shertu C. Cardiac complications of tricyclic antidepressant therapy. Ann Intern Med 1971; 74: 395-398.

8. Glassman AH, Roose SP. Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants. Psychiatr Ann 1987; 17: 340-347.

9. Roose SP, Glassman AH, Giardina EGV, et al. Nor-triptyline in depressed patients with left ventricular impairment. JAMA 1986; 256: 3253-3257.

10. Giardina EGV, Bigger JT Jr, Glassman AH. Comparison between imipramine and desmethylimi-pramine on the electrocardiogram and left ventricular function. Clin Pharmacol Ther 1982; 31: 230.

11. Giardina EGV, Johnson LL, Vita J, Bigger JT Jr, Brem RE. Effect of imipramine and nortriptyline on left ventricular function and blood pressure in patients treated for arrhythmias. Am Heart J 1985; 109: 992-998.

12. Muller OF, Goodman N, Bellet S. The hypotensive effect of imipramine hydrochloride in patients with cardiovascular disease. Clin Pharmacol Ther 1961; 2: 300-307.

13. Roose SP. Modern cardiovascular standards for psychotropic drugs. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 35-43.

14. Roose SP, Glassman AH, Giardina EGV, Walsh ВТ, Woodring S, Bigger JT Jr. Tricyclic antidepressants in depressed patients with cardiac conduction disease. Arch Gen Psychiatry 1987; 44: 273-275.

15. Bigger JT, Giardina EGV, Perel JM. Kantor SJ, Glassman AH. Cardiac antiarrhythmic effect of imiprzmine nycfroch/oride. N EngJ J Med 1977; 296: 206-208.

16. Cardiac Arrhythmia Pilot Study Investigators. Effects of encainide, flecainide, imipramine and moricizine on ventricular arrhythmias during the year after acute myocardial infarction: The CAPS. Arn J Cardiol 1988; 61: 501-509.

17. Giardina EGV, Bigger JT Jr, Glassman AH, Perel JM, Kantor SJ. The electrocardiographic and anti-arrhythmic effects of imipramine hydrochloride at therapeutic plasma concentrations. Circulation 1979; 60: 1045-1052.

18. Glassman AH, Johnson LL, Giardina EGV, et al. The use of imipramine in depressed patients with congestive heart failure. JAMA 1983; 250:1997-2001.

19. Roose SP, Glassman AH. Cardiovascular effects of TCAs in depressed patients with and without heart disease. J Clin Psychiatry Monogr Ser 1989; 7 (2): 1-18.

20. Richelson E. Review of antidepressants in the tre-atment of mood disorders. In: Dunner OL, ed. Current psychiatry therapy. Philadelphia: WB Saun-ders, 1993; 232-239.

21. Preskorn SH, Fast GA. Tricyclic antidepressant induced seizures and plasma drug concentration. J Clin Psychiatry 1992; 53: 160-162.

22. Davidson J. Seizures and buproprion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.

23. Glassman AH, Davis JM. Overdose with tricyclic drugs. Psychiatr Ann 1987; 17:410-411.

24. Callaham M, Kassel D. Epidemiology of fatal tricyclic antidepressant ingestion.- implications for management. Ann Emerg Med 1985; 14:1-9.

25. Sedal L, Korman MG, Williams PO, et al. Overdose of tricyclic antidepressants; a report of two deaths and a prospective study of 24 patients. Med J Aust 1972; 2: 74-79.

26. Sunshine P, Yaffe SJ. Amitriptyline poisoning; clinical and pathological findings in a fatal case. Am J Dis Child 1963; 106: 501-506.

27. Boehnert MT, Lovejoy FH Jr. Value of the QRS duration versus the serum drug level in predicting seizures and ventricular arrhythmias after an acute overdose of tricyclic antidepressants. N Engl J Med 1985; 313: 474-479.

28. Sedal L, Korman MG, Williams PO, et al. Overdose of TCAs: a report of two deaths and a prospective study of 24 patients. Med J Aust 1972; 2: 74-79.

29. Swarrz CM, Sheman A. The treatment of tricyclic antidepressant overdose with repeated char-coal. J Clin Psychopharmacol 1984; 4: 336-340.

30. Preskorn S, Burke M. Somatic therapy for major depressive disorder: selection of an antidepres-sant. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 9): 5-18.

31. Bech P. Clinical effects of selective serotonin re-uptake inhibitors. In: Dahl S, Graham L, eds. Clinical pharmacology in psychiatry. From molecular studies to clinical reality. Berlin: Springer-Verlag, 1989; 81-93.

32. Benfield P, Heel R, Lewis S. Fluoxetine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs 1986; 32:481-508.

33. Boyer W, Feighner J. An overview of fluoxetine, a new serotonin-specific antidepressant. Mt Sinai J Med 1989; 56 (2): 136-140.

34. Rickels K, Schweizer E. Clinical overview of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1990; 51 (Suppl 12B):9-12.

35. Stark P, Fuller R, Wong D. The pharmacologic profile of fluoxetine. J Clin Psychiatry 1985; 46 (3): 7-13.

36. Fabre L, Scharf M, Turan M. Comparative efficacy and safety of nortriptyline and fluoxetine in the treatment of major depression: a clinical study. J Clin Psychiatry 1991; 52: (Suppl 6): 62-67.

37. Beasley CM, Dornseif BE, Pultz JA, Bosomworth JC, Sayler ME. Fluoxetine versus trazodone: effiсасу and activating-sedating effects. J Clin Psychiatry 1991; 52 (7): 294-299.

38. Altamura A, Montgomery S, Wernicke J. The evidence for 20 mg a day of fluoxetine as the optimal in the treatment of depression. Br J Psychiatry 1988; 153 (Suppl 3): 109-112.

39. Teicher M, Glod C, Cole J. Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry 1990; 147(2): 207-210.

40. Wirshing W, Van Putten T, Rosenberg J, et al. Fluoxetine, akathisia and suicidality: is there a causal connection [Letter]? Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 580-581.

41. Mann J, Kapur S. The emergence of suicidal ideation and behavior during antidepressant pharma-cotherapy. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1027-1033.

42. Fava M, Rosenbaum J. Suicidality and fluoxetine: is there a relationship? J Clin Psychiatry 1991; 52(3): 108-111.

43. Robinson D, Kurtz W. Monoamine oxi-dase inhibiting drugs: pharmacologic and therapeutic is-sues. In-. Meltzer H, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York: Raven Press, 1987.

44. Rabkin J, Quitkin F, Harrison W, Tricamo E, Mc-Grath P. Adverse reactions to monoamine oxidase inhibitors. Part 1. A comparative study. J Clin Psy-chopharmacol 1984; 4 (5): 270-278.

45. Ravaris CL, Robinson DS, Ives JO, Nies A, Bartlett D. Phenelzine and amitripty-line in the treatment of depression. A comparison of present and past studies. Arch Gen Psychiatry 1980; 37 (9): 1075-1080.

46. Robinson D, Kayser A, Bennett B, et. al. Maintenance phenelzine treatment of major depression: an interim report. Psychopharmacol Bull 1986; 22 (3): 553-557.

47. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restrictions, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 397-402.

48. Thakore J, Dinan TG, Kelleher M. Alcohol-free beer and the irreversible monoamine oxidase in-hibitors. Int Clin Psychopharmacol 1992; 7: 59-60.

49. Bresnahan DB, Pandey GN, Janicak PG, et al. MAO inhibition and clinical response in depressed patients treated with phenelzine. J Clin Psychiatry 1990; 51(2): 47-50.

50. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psychiatry 1991; 148:705-713.

51. Stahl SM. Development of new antidepressants J Clin Psychiatry 1997; (in press).

52. Bolden-Watson C, Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sci 1993; 52:1023-1029.

53. Muth EA, Moyer JA, Haskins JT, Andree TH, Hus-bands GEM. Biochemical, neurophysiological, and behavioral effects of Wy-45,233 and other iden-tified metabo-lites of the antidepressant venlafax-ine. Drug Dev Res 1991; 23:191-199.

54. Venlafaxine presentation to the Food and Drug Administration Psychopharmacology Advisory Committee. Washington, DC, April 1993.

55. Grunder G, Wetzel H, Schloer R, Benkert 0. Subchronic antidepressant treatment with ven-lafaxine or imipramine and effects on blood pressure: assessment by automatic 24 hour monitoring [Abstract]. Pharmacopsychiatry 1993; 26: 155.

56. Feighner J. The role of venlafaxine in rational antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1994; 55 (9): 62-68.

57. Preskorn S. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl 9A): 6-22.

58. Fontaine R, Ontiveros A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry 1994; 55 (6): 234-241.

59- Nefazodone presentation to the Food and Drug Administration Psychopharma-cology Advisory Committee. Washington, 75. DC, July 1993.

60. Preskorn S. Pharmacokinetics of antidepressants: why and how they are relevant to treatment. J Clin Psychiatry 1993; 76. 54(Suppl 9): 14-34.

61. Cusack B, Nelson A, Richelson E. Binding of anti-depressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds. Psychopharmacology 1994; 114: 559-565.

62. Rudorfer M, Potter W. The new generation of antidepressants. In: Extein I, ed. Treatment of tricy-clic resistant depression. Washington, DC: АРА Press, 1989.

63. Warner M, Peabody C, Whiteford H, Hollister L Trazodone and priapism. J Clin Psychiatry 1987; 48 (6): 244-245.

64. Brindley G. Pilot experiments on the actions of drugs injected into the human corpus caverno-sum penis. Br J Pharmacol 1986; 87:495-500.

65. Goldstein I, et al. Pharmacologic detumescence: the alternative to surgical shunting. J Urol 1986; 135(4):308A.

66. Pantaleo-Gandais M, Chalbaud R, Charcon 0, Plaza N. Priapism evaluation and treatment. Urology 1984; 24: 345-346.

67. Preskorn S, Othmer S. Evaluation of bupropion hydrochloride: the first of a new class of atypical antidepressants. Pharmacotherapy 1984; 4:20-34.

68. Davidson J. Seizures and bupropion: a review. J Clin Psychiatry 1989; 50: 256-261.

69. Dager S, Heritch A. A case of bupropion-associ-ated delirium. J Clin Psychiatry 1990; 51:307-308.

70. Golden R, James S, Sherer M. Psychosis associated with bupropion treatment. Am J Psychiatry 1985; 142: 1459-1462.

71. Liberzon I, Dequardo J, Silk K. Bupropion and de-lirium. Am J Psychiatry 1990; 147:1689-1690.

72. Johnston JA, Lineberry CG, Ascher JA, et al. A 102-center prospective study of seizure in association with bupropion. J Clin Psychiatry 1991; 52 (11): 450-456.

73. Preskorn S. Should bupropion dosage be adjust-ed based upon therapeutic drug monitoring? Psy-chopharmacology Bull 1991; 27(4): 637-643.

74. Perumal A, Smith T, Suckow R, Cooper T. Effect of plasma from patients containing bupropion and its metabolites on the uptake of norepine-phrine. Neurophar-macology 1986; 25:199-202.

75. Golden RN, De Vane CL, Laizure SC( etal. Bupropion in depression. II. The role of metabolites in clinical outcome. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 145-149.

76. Nelson JC Safety and tolerability of the serotoner-gic antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

77. Bremner JD, Freeman AM, Norum D, Maragakis BP, Walshe ТА. Safety of rnirtazapine in overdose. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

78. Remeron (rnirtazapine) package insert.

79. Montgomery S. Safety of rnirtazapine: a review. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (SuppH): 37-45.

80. Holm M, Olesen F. Prescribing of psychotropic drugs in general practice. Ugskr Laeger 1989; 151: 2122-2126.

81. Preskorn SH, Burke M, Harvey A, Carmichael C, Polypharmacy in Psychiatry. Presented at the 36th NCDEU Meeting. May 28-31,1996; Boca Raton, FL

82. Coulehan JL, Schulberg HC, Block MR, JanoskyJE, Arena VC. Depressive symptomatology and medical co-morbidity in a primary care clinic. Int J Psychiatry Med 1990; 20: 335-347.

83. Wolf ME, Bukowski ED, Conran J, Sirotovskaya L, Kagan V, Mosnaim AD. Polypharmacy: a problem of the decade of the nineties. American Psychiatric Association, 148th Annual Meeting, Miami, FL, May 20-25, 1995; 222.

84. Preskorn SH. Clinical pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. 1st ed. Caddo, OR Professional Communications, 1996.

85. Harvey AT, Preskorn SH. Cytochrome P450 enzymes: interpretation of their interactions with СИОСЗs (Part I). J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (4): 273-285.

86. Harvey AT, Preskorn SH. Cytochrome P450 enzymes: interpretation of their interactions with selective serotonin reuptake inhibitors (Part II). J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (5): 345-355.

87. Nelson DR, Kamataki T, Waxman DJ, et al. The P450 superfamily: update on new sequence, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Biol 1993; 12(1): 1-51.

88. Nebert DW, Nelson DR, Feyereisen R. Evolution of the Cytochrome P450 genes. Xenobiotica 1989; 19 (10): 1149-1160.

89. Gonzalez FJ, Gelboin HV. Human cytochromes P450: evolution and cDNA-directed expression. Environ Health Perspect 1992; 98:81-85.

90. Harvey AT, Preskorn SH. Interactions of serotonin reuptake inhibitors with tricyclic antide-pressants. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 783-784.

91. Von Moltke L, Greenblatt D, Schmider J, Har-matz J, Shader R. Metabolism of drugs by cyto-chrome P450 ЗА isoforms. Clin Pharmacokinet 1995; 29 (Suppl 1): 33-44.

92. Crewe HK, Lennard MS, Tucker GT, Woods FR, Haddock RE. The effect of paroxetine and other specific serotonin re-uptake inhibitors on cy-tochrome P4501ID6 activity in human liver mi-crosomes. Br J Clin Pharmacol 1991; 32:658P-659P

93. Dufour H, Bouchacourt M, Thermoz P, et al. Cit-alopram — a highly selective 5-HT reuptake in-hibitor — in the treatment of depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1987; 2: 225-237.

94. Lemberger L, Bergstrom R, Wolen R, Farid N, Enas G, Aronoff G. Fluoxetine: clinical pharmacology and physiologic disposition. J Clin Psychiatry 1985; 46 (3): 14-19.

95. Ciraulo D, Shader R. Fluoxetine drug-drug interactions 1: antidepressants and antipsychotics. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (1): 48-50; Part II. J Clin Psychopharmacol 1990; 10 (3): 213-217.

96. Salama A, Shafey M. A case of severe lithium toxicity induced by combined fluoxetine and lithium carbonate [Letter]. Am J Psychiatry 1989; 146 (2): 278.

97. Feighner J, Boyer W, Tyler D, Neborsky R. Adverse consequences of fluoxetine-MAOI combination therapy. J Clin Psychiatry 1990; 51(6): 222-225.

98. Sternbach H. Danger of MAOI therapy after fluoxetine withdrawal [Letter]. Lancet 1988; ii: 850-851.

99. McCabe B. Dietary tyramine and other pressor amines in MAOI regimens: a review. J Am Diet Assoc 1986; 76: 1059-1064.

100. Folks D. Monoamine oxidase inhibitors: reap-prisal of dietary considerations. J Clin Psycho-pharmacol 1979; 40: 33-37.

101. Cooper B, Hester T, Maxwell R. Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupro-pion (Wellbutrin): evidence of selective blockade of dopamine uptake in vivo. J Pharmacol ExpTher 1980; 215: 127-134.

102. Ferris R, Maxwell R, Cooper B, Soroho F. Neuro-chemical and neuropharmacological investigations into the mechanisms of action and bupro-pion hydrochloride — a new atypical antidepressant agent. In: Costa E, Racogoni B, eds. Typical and atypical antidepressants: molecular mechanisms. New York: Raven Press, 1982.

103. Taylor D, Carter R, Eison A, et al. Pharmacology and neurochernistry of nefazodone, a novel antidepressant drug. J Clin Psychiatry 1995; 56 (Suppl 6): 3-11.

104. Eison A, Eison M, Torrente J, et al. Nefazodone: preclinical pharmacology of a new antidepres-sant. Psychopharmacol Bull 1990; 26: 311-315.

105. Frewer L, Lader M. The effects of nefazodone, imipramine, and placebo, alone and combined with alcohol in normal subjects. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8:13-20.

106. Frazer A. Antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; (in press).

107. Remeron (mirtazapine) package insert.

108. Ramin SM, Little BB, Gilstrap LC. Psychotropics in pregnancy. In: Gilstrap LC, Little BB, eds. Drugs and pregnancy. New York: Elsevier, 1992: 154-174.

109. Goldberg HL Psychotropic drugs in pregnancy and lactation. Int J Psychiatry Med 1994:24 (2): 129-147.

110. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. N Eng J Med 1996; 335 (14): 1010-1015.

111. Pastuszak A, Schick-Boschetto B, Zuber C, et al. Pregnancy outcome following first trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993; 269 (17): 2246-2248.

112. Goldstein DJ. Effects of third trimester fluoxetine exposure on the newborn. J Clin Psychopharmacol 1995; 15(6): 417-420.

113. Stanford MS, Paton JH. In utero exposure to fluoxetine HCI increases hematoma frequency at birth. Pharmacol Biochem Behav 1993; 45 (4): 959-962.

114. Di Pasquale E, Monteau R, Hilaire G. Endogenous serotonin modulates the fetal respiratory rhythm.- an in vitro study in the rat. Brain Res Dev 1994; 80 (1-2): 222-232.

115. Romero G, Toscano E, Del Rio J. Effect of prenatal exposure to antidepressants on 5-HT-stim-ulated phosphoinositide hydrolysis and 5-HT2 receptors in rat brain. Gen Pharmacol 1994; 25(5): 851-856.

116. Cabrera TM, Battaglia G. Delayed decreases in brain 5-hydroxytryptamine 2A/2C receptor density and function in male rat progeny following prenatal fluoxetine. J Pharmacol Exper Ther 1994; 269 (2): 637-645.

117. Yavarone MS, Shuey DE, Tamir H, Sadler TW, Lauder JM. Serotonin and cardiac morphogenesis in the mouse embryo. Teratology 1993; 47 (6): 573-584.

118. Shuey DL, Sadler TW, Lauder JM. Serotonin as a regulator of craniofacial morphogenesis: site specific malformations following exposure to serotonin uptake inhibitors. Teratology 1992; 46 (4): 367-378.

119. Tailor SAN, Shulman Kl, Walker SE, Moss J, Gardner D. Hypertensive episode associated with phenelzine and tap beer — a reanalysis of the role of pressor amines in beer. J Clin Psycho-pharmacol 1994; 14 (1): 5-14.

Электросудорожная терапия и другие виды биологической терапии

Электросудорожная терапия

Электросудорожная терапия (ЭСТ) является наиболее эффективным видом лечения тяжелых депрессивных расстройств, при которых чаще всего наблюдаются мелан-холические или психотические признаки (или их сочетание). Первоначально ЭСТ использовалась только при лечении острых состояний, но в настоящее время признана целесообразность применения ее при поддерживающей терапии у больных с частыми обострениями, возникающими, несмотря на проводимую адекватную фармакотерапию.

Наиболее безопасной и эффективной формой проведения судорожной терапии является электростимуляция (по сравнению с фармакологическим способом вызова судорог). В 1938 г. Gerletti и Bini впервые испытали этот метод, и вплоть до появления эффективной фармакотера-пии ЭСТ оставалась основным способом лечения тяжелых аффективных расстройств и психотических состояний [1]. Однако после успешного введения в практику стандартных психотроп-ных средств (например, антидепрессантов, ан-типсихотических препаратов, лития и других стабилизаторов настроения, а также их различных комбинаций) этому виду биологической терапии была отведена второстепенная роль.

Сомнения по поводу этого вида терапии подкреплялись существующими вопросами, касающимися процесса прохождения электрического заряда через головной мозг человека (явление, в некоторых случаях относимое к разряду патологических). В определенных профессиональных кругах высказывались опасения по поводу необратимых расстройств памяти и возможного органического поражения головного мозга, несмотря на отсутствие объективного подтверждения этому [2]. На пике своей популярности ЭСТ использовалась при самых раз-нообразных состояниях, что в настоящее время признано неадекватным. Соответствующие отчеты, опубликованные в США и Великобритании, указывали на неадекватность инструктивных материалов по применению ЭСТ [3,4]. Отчасти, основываясь на этих соображениях, наиболее воинствующие представители антипсихиатрии пытались ввести запрет или максимально сузить применение этого вида терапии.

Примерами этому могут служить предпринятые в начале 80-х годов в Беркли, Калифорния, и в начале 90-х годов в Техасе попытки законодательно ограничить использование ЭСТ. В противоположность этому в профессиональных кругах по мере накопления информации и опыта применения ЭСТ постепенно формировалось более благоприятное отношение [5,6]. На рис. 8.1 показано место ЭСТ в общем процессе терапии, как это представляется нам.

Тактика дополнительных потенцирующих назначений

• В анамнезе положительная реакция только на ЭСТ

• Высокий риск

• Желание больного

• Психотическая депрессия

• Маниакальный делирий

• Органические психозы (устойчивый синдром Паркинсона)

• Кататония устойчивая к терапии лоразепамом

• НЗС резидентный к терапии дантроленом и бромокритпином

• Подострое состояние

• Положительная в прошлом реакция на унилатеральную недоминатную ЭСТ

• Значительный риск (например, выраженные суицидальные намерения)

• Положительная в прошлом реакция на унилатеральную недоминатную ЭСТ

• Билатеральная ЭСТ

• Унилатеральная недоминантная ЭСТ

К одним из показаний относятся положительная реакция на ЭСТ в прошлом и устойчивость к (или непереносимость) стандартной фармакотерапии. Более того, для больных с высоким риском суицидального поведения или утяжеления соматического состояния ЭСТ назначается в порядке неотложной помощи. И в заключение, для больных, предпочитающих этот эффективный, быстро действующий, относительно кратковременный способ лечения, ЭСТ может быть средством первого выбора. Например, в одном из недавних сообщений указывается, что ЭСТ по сравнению с фармако-терапией в значительно большей степени сокращает сроки стационарного лечения и уменьшает расходы на лечение больных с депрессивными расстройствами [7].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ЭСТ вызывает улучшение:

• Эмоционального состояния.

• Сна.

• Аппетита, с сопутствующей прибавкой в весе.

• Полового влечения.

• Общей социальной активности больного.

Биологический механизм действия ЭСТ неизвестен, но в большинстве существующих теорий проводится параллель с предполагаемым механизмом действия антидепрессантов (см. также разд. "Механизм действия" гл. 7).

Нейротрсжсмиттерные теории

Аминная теория депрессивных расстройств указывает на ведущее значение нарушений в регуляции действия одного или нескольких нейромедиаторов, например, норадреналина или серотонина (5-НТ), которое ведет к появлению характерных психических и вегетативных признаков. У животных электрошок вызывает увеличение синтеза норадреналина, серотонина и дофамина в центральной нервной системе. Это влечет за собой снижение чув-ствительности постсинаптических норадренер-гических Р]-рецепторов и в отличие от трицик-лических антидепрессантов (ТЦА) и ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) повышение чувствительности 5-НТ2 постсинаптических рецепторов [8-10]. Несовпадение результатов исследований на животных и у людей связано со следующими отличиями:

• Использование в экспериментальных работах тканей головного мозга животных, тогда как у людей берутся для работы периферические ткани, а также различия в действии электрошока у животных и людей.

• Преобладание в ЦНС норадренергических Pi-рецепторов, а в периферических тканях — норадренергических р2-рецепторов.

• Данные о функциональной активности рецепторов у здоровых молодых особей животных отличаются и зачастую не могут быть положены в основу объяснения активности рецепторов после проведения терапии у лю-дей, здоровых или страдающих депрессивными расстройствами.

Дальнейшая детальная разработка этих теорий акцентирует внимание на модулирующем взаимодействии нескольких нейромедиаторных систем (например, теория разрешающего механизма; теория холинергтески-адренергическо-го равновесия}. Считается возможным также участие других медиаторов (дофамина, гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК) и эндогенных опиатов), действие которых проявляется в формировании вегетативных нарушений, характерных для депрессивных расстройств. Интересно, что на основании данных об эффективности ЭСТ у больных, страдающих болезнью Паркин-сона, было высказано предположение о связи депрессии с функциями дофамина и ГАМК (см. разд. "Механизм действия" гл. 7) [11,12].

Нейроэндокринная теория

В другой теории рассматривается действие различных лигандов на соответствующие им рецепторы в диэнцефальной и мезотемпоральной областях головного мозга. Кластеры клеток в гипоталамусе координируют нормальное регулирование вегетативных функций (сон, аппетит, половое влечение), которые обычно нарушаются при депрессии. Кроме того, в лимбичес-кой области модулируются различные компоненты психической деятельности и эмоционального состояния, нарушение которых происходит при возникновении депрессии.

Fink и Nemeroff высказывают предположение о существовании нейропептида "антиде-прессина", который выделяется при стимуляции диэнцефальной зоны и влияет на функционирование гипоталамической и, возможно, лим-бической систем [13]. Периодические судорожные приступы, вызываемые действием ЭСТ, приводят к увеличению уровня содержания аце-тилхолина, что в свою очередь может усилить процесс образования этого предполагаемого пептида. В поддержку своей теории они предлагают несколько доказательств. Используя аналогию с ролью инсулина в развитии диабета, они обращают внимание на следующее:

• ЭСТ усиливает образование и выделение нескольких нейропептидов (включая инсулин), некоторые из которых, например, тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ), проявляют преходящее антидепрессивное действие.

• Под действием ЭСТ происходит уменьшение выраженности нарушений регуляции вегетативных (например, аппетит, сон, половое влечение) и нейроэндокринных (например, повышение уровня кортизола) функций, которое опосредуется структурами ЦНС и является характерным для состояний выраженной депрессии.

• Повышение проницаемости гематоэнцефали-ческого барьера, вызванное действием ЭСТ, облегчает распространение нейропептидов в ЦНС.

Нейрофизиологические теории

После серии судорожных приступов в течение определенного периода времени (обычно 2-3 раза в неделю на протяжении 3-5 недель) наблюдается увеличение мозгового кровотока (прежде всего из-за увеличения его в системе большого круга кровообращения), а также быстрое и продолжительное повышение уровня метаболизма в головном мозге. Типичным изменением после нескольких сеансов ЭСТ является замедление ритма на ЭЭГ, которое ассоциируется с повышением активности ацетилхолина. Такое изменение амплитуды и частоты, похоже, может влиять на таламокортикальные и диэнцефальные структуры, которые ответственны за сформировавшиеся психические нарушения в виде психотических или меланхолических симптомов.

ЭЭГ в межприступные периоды характеризуется десинхронизацией в покое, ведущей к высокоамплитудным синхронным паттернам и симметричным всплескам функциональной активности как показателя судорожных явлений центрального происхождения. При успешном лечении происходит снижение средней частоты и повышение амплитуды электрофизиологической активности, что является обязательной, хотя и не достаточной характеристикой антидепрессивного действия. После 2-8 недель курса ЭСТ, картина ЭЭГ возвращается к обычному ритму а-волн, сопоставимому с ритмом на исходных электроэнцефалограммах.

Изменения в физиологической структуре сна включают сокращение фазы быстрого движения глаз, 4-й стадии сна и увеличение общей продолжительности сна. Авторы изучали действие ЭСТ на структуру сна у пяти депрессивных больных. Улучшение клинического состояния больных совпало с нормализацией всех параметров сна (продолжительность, насыщаемость сном и др.), кроме продолжительности фазы быстрого движения глаз. Интересно, что длительность этой фазы, прежде чем прийти в норму к концу курса ЭСТ, сначала еще больше сокращается [14]. Предварительно можно предположить, что такое неожиданное первоначальное сокращение фазы быстрого движения глаз может являться предиктором окончательных результатов лечения.

Для объяснения эффективности ЭСТ и некоторых противоэпилептических препаратов при лечении аффективных расстройств была предложена ипротивосудорожная" гипотеза. Антиконвульсанты (например, карбамазепин и дивалпроэкс) влияют на судорожную активность следующим образом:

• Увеличивают порог возникновения приступа.

• Уменьшают общую продолжительность приступа.

• Снижают выраженность метаболической реакции на судорожный приступ.

• Уменьшают проявления киндлинг-эффекта.

Интересно, что ЭСТ вызывает те же эффекты (см. разд. "Механизм действия" гл. 10). Таким образом, хотя ЭСТ и вызывает судорожные явления, окончательным результатом лечения является противосудорожное действие. Известно, что электрошок уменьшает явления киндлинга в эксперименте на животных моделях [15J. Этот нейроэлектрический феномен, вызываемый стрессовыми факторами, имеет также значение в течении некоторых биполярных расстройств. Поэтому он служит в качестве эвристической, негомологичной модели патогенеза определенных аффективных расстройств [16].

В заключение Small и коллеги предложили концепцию гемисферного равновесия, которая соотносит эффективность ЭСТ с процессом восстановления равновесия между правосторонними и левосторонними функциями головного мозга [17].

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Как уже отмечалось выше, несмотря не то что чаще всего ЭСТ используется как "крайнее средство", существуют ситуации, когда к ней прибегают как к основному виду терапии. В последнем докладе Американской ассоциации психиатров об основных задачах ЭСТ обсуждаются 4 конкретные ситуации:

• Лечение больных с высоким риском суицидального поведения.

• Лечение больных с быстро прогрессирующим ухудшением соматического или психического состояния (или обоих).

• Лечение больных с положительной в прошлом терапевтической реакцией на ЭСТ или недостаточной реакцией на фармакотерапию.

• Лечение больных, которые предпочитают этот вид терапии длительному и порой безуспешному подбору медикаментозного лечения [18].

К этому списку мы могли бы добавить депрессивные состояния с бредовой (или психотической) симптоматикой (см. также гл. 6 и 7).

Некоторые специалисты утверждают, что отсутствие у больного реакции на адекватную фар-макотерапию является также предиктором плохой реакции на ЭСТ [19, 20]. Другие приводят доводы в пользу преимущества этого метода терапии над антидепрессантами (как в виде монотерапии, так и в комбинации с антипсихотическими препаратами) при лечении больных с психотическими и непсихотическими депрессивными состояниями, резистентными к лекарственной терапии [21-23]. В поддержку этого положения высказались в своем обсуждении Schatzberg и Rothschild (1992) [24].

Помимо депрессивных расстройств показаниями для назначения ЭСТ являются:

• Маниакальные расстройства (особенно на фоне делириозного нарушения сознания).

• Шизофренические расстройства (особенно с "продуктивными" признаками).

• Двигательное торможение (кататония), сопутствующее аффективным расстройствам, шизофрении или органическим аффективным расстройствам (например, при системной красной волчанке) [24а].

• Вторичные аффективные нарушения при органических процессах.

Как это ни парадоксально, но ЭСТ одинаково эффективна при острых состояниях как в маниакальной, так и в депрессивной фазах биполярного расстройства, являясь, по сути, единственным бимодальным видом терапии. Так, например, в своем литературном обзоре Mukherjee и др. показали, что применение ЭСТ ассоциируется с выраженным клиническим улучшением или ремиссией в 80% случаев при лечении острых маниакальных состояний [25]. То же вряд ли можно утверждать в отношении лития, дивалпроэкса или карбамазепина, которые в лучшем случае обладают относительно слабым антидепрессивным эффектом. Применение лекарственной терапии может спровоцировать переключение с депрессивной на маниакальную фазу, тогда как ЭСТ может контролировать обе фазы заболевания.

При шизофрении ЭСТ, так же как антипсихотические препараты, наиболее эффективна при лечении больных с острыми психотическими состояниями на раннем этапе становления болезни. Кататония с явлениями негативизма характеризуется обездвиженностью, невозможностью общения и неспособностью выполнять элементарные функции по уходу за собой, что со временем может представлять угрозу для жизни больного. Такое состояние блестяще ку-пируется применением ЭСТ.

Клинический пример: У больного мужчины в возрасте 31 года наблюдались устойчивая психотическая симптоматика, депрессивные эпизоды с явлениями ажитации и сопутствующими попытками самоповреждения. На протяжении последних пяти лет он находился в стационар-ных условиях (за исключением нескольких месяцев амбулаторного лечения). Назначение хлорпромазина, тиоридазина, локсапина, лития, амитриптилина и диазепама было малоэффективным. До проведения ЭСТ он получал назначения флуфенезина 120 мг/сут и при этом продолжал испытывать императивные слуховые галлюцинации, приказывающие ему нанести самоповреждения, а также бредовые идеи преследования и религиозного содержания. На этом фоне усилились депрессивные переживания и ажитация. В течение этого периода больной пытался разбить себе лицо, расцарапать мошонку и кусал себя за руки. Пероральный прием антипсихотических препаратов был прекращен и больному было назначено 15 сеансов унилатеральной недоминантной ЭСТ, в результате которой исчезло двигательное беспокойство и склонность к самоповреждениям. Затем был возобновлен пероральный прием флуфеназана с последующим переводом на депо форму (4,0 мл каждые 2 недели). Больной был переведен на режим дневного стационара с вовлечением в трудотерапию. Спустя год состояние больного оставалось благополучным, и его не помещали в больницу.

К другим расстройствам, при которых может применяться ЭСТ, относятся:

• Органические психические расстройства.

• Судорожные приступы, трудно поддающиеся лечению.

• Болезнь Паркинсона.

• Птопитуитризм.

• Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).

В частности, была проведена оценка сообщений об использовании ЭСТ в течение или вскоре после эпизода ЗНС. Основной целью было установление возможных летальных осложнений этого метода при лечении ЗНС. Davis и др. (1991) сделали обзор сообщений в мировой периодике и обнаружили сведения о приблизительно 1000 случаях ЗНС у 755 больных [26]. Используя показатель смертности, они сопоставили результаты лечения среди больных, получавших только поддерживающую неспецифическую терапию, специфическую терапию (агонисты допамина или дантролен) в сочетании с поддерживающей терапией, а также ЭСТ. Уровень смертности составил в этих группах соответственно 21,9,7 и 10,7%. Среди умерших или испытывавших тяжелые побочные явления больных, леченных ЭСТ, большинство продолжало получать нейролептические средства. В результате можно утверждать, что применение ЭСТ было клинически эффективным, что подтверждается одинаковым уровнем смертности в группе больных, получавших ЭСТ, и в группе больных, получавших специфическую лекарственную терапию. Этот уровень был в два раза ниже, чем в группе больных, получавших неспецифическую поддерживающую терапию. Количественный состав группы больных (28 че-ловек), получавших ЭСТ, не позволял говорить о статистической значимости полученных результатов.

В последнем докладе Американской ассоциации психиатров об Основных задачах ЭСТ высказывается концепция относительных противопоказаний и не предлагаются никакие абсолютные противопоказания для применения ЭСТ [18]. В частности, излагается призыв к определенной осторожности в связи с возможным повышением риска летального исхода при следующих состояниях:

• Обширные супратенториалъные повреждения головного мозга.

• Недавно перенесенный инфаркт миокарда (менее чем три месяца назад).

• Недавние внутричерепные кровоизлияния.

• Кровотечение, или неустойчивая аневризма, или пороки развития артерио-венозной системы.

• Отслойка сетчатки.

• Феохромоцитома.

• 4-й и 5-й уровни риска по классификации Американской ассоциации анестезиологов.

При назначении подобным больным ЭСТ всегда необходимо взвешивать все факторы "за" и "против", а также консультироваться с соответствующим специалистом.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Лечение острых состояний

Эффективность ЭСТ выше по сравнению с эф-фективностью плацебо, имитацией ЭСТ и активной лекарственной терапией. До появления эффективной фармакотерапии проводились обширные сравнительные исследования эффективности лекарственной терапии и ЭСТ при лечении тяжелых депрессивных состояний. Делая обзор соответствующих литературных сообщений, мы проводили количественный анализ данных отдельных исследований (в основном I и II класса методик) эффективности ЭСТ по сравнению со всеми другими видами лечения выраженных депрессивных расстройств [27]. ЭСТ сравнивалась с имитацией ЭСТ, плацебо, стандартными трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы (табл. 8.1 [28-33], 8.2 [34-37], 8.3 [31, 35-40] и 8.4 [30,34-37]). Мы также сравнили относительную эффективность билатеральной и унилате-ральной недоминантной формы проведения ЭСТ (табл. 8.5 [22,41-52]). Был проведен мета-анализ всех работ, которые соответствовали нашим ап-риорным критериям включения (табл. 8.6-8.11). Общая эффективность ЭСТ составила 78%, что в значительной степени превосходит таковую при применении трицик-лических антидепрессантов, чья общая эффективность составила 64%, а также выше эффективности плацебо, имитации ЭСТ и ингибиторов моноаминоксидазы, которая располагалась в диапазоне от 28% до 38%. Это различие становилось особенно впечатляющим, если принять во внимание тот факт, что большинство больных, леченных с помощью ЭСТ, до этого проявили неудовлетворительную реакцию на медикаментозную терапию, что и служило основанием для назначения ЭСТ. Однако адекватность проводимой им фар-макотерапии можно поставить под сомнение. Наш анализ не обнаружил значительного различия между эффективностью билатеральной и унилатеральной недоминантной ЭСТ (т.е. только 7% общей разницы).

Поддерживающая терапия

Так же, как у больных, леченных медикаментозно, после купирования острого состояния больным, леченным ЭСТ, требуется назначение поддерживающей терапии. Однако вопрос о поддерживающей терапии с помощью ЭСТ является более сложным, поскольку большинству больных ЭСТ назначалось в связи с наличием у них терапевтической резистентности или непереносимости лекарственных средств. Возможные схемы лечения для этой группы больных включают:

• Применение тех антидепрессантов, на которые в прошлом у больного была частичная терапевтическая реакция.

• Назначение лития или комбинации лития и антидепрессанта больным как с униполярным, так и с биполярным расстройством.

• Совместное назначение антидепрессанта и антипсихотического средства.

• Самостоятельное назначение антипсихотического препарата (в частности, клозапина или другого нового атипичного антипсихотического препарата).

• Противосудорожные средства, типа дивал-проэкса или карбамазепина, отдельно или вместе с другими стабилизаторами настроения

• Поддерживающее лечение ЭСТ.

Открытые клинические исследования указывают на возможную целесообразность использования ЭСТ в качестве поддерживающей терапии (количество данных систематических контролированных испытаний недостаточно). Такая методика основывается на постепенном изменении режима сеансов ЭСТ. Частоту сеансов уменьшают, начиная с двух сеансов в неделю, до такой частоты, которая соответствует поддержанию достигнутого в результате терапии состояния больного. При этом часто возникают проблемы с готовностью больного придерживаться терапевтического режима при переводе на амбулаторное лечение, однако последние публикации свидетельствуют об эффективности и безопасности такого метода лечения у больных с продолжительными и часто обостряющимися депрессивными состояниями [53,54]. Некоторые сомнения могут возникнуть в связи с сообщением о том, что больные с недостаточной реакцией на предшествующее медикаментозное лечение также плохо реагируют на ЭСТ и последующую поддерживающую лекарственную терапию [55, 5 5 а].

Применение электросудорожной терапии

Определенные усовершенствования электросудорожной терапии повысили ее эффективность и снизили вероятность некоторых наиболее серьезных побочных явлений. К этим усовершенствованиям ОТНОСЯТСЯ:

• Усовершенствование в методике анестезии.

• Избирательное наложение электродов (например, унилатеральное недоминантное расположение электродов вместо билатерального).

• Изменение характера электростимуляции с синусоидального на короткоимпульсный ток.

• Лучшее понимание значения электрического стимула самого по себе.

• Усовершенствование способа оценки адекватности вызванной судорожной активности.

Подготовка к ЭСТ

Стандартные процедуры, предшествующие ЭСТ, включают:

• Всестороннее обследование соматического и неврологического состояния больного.

• Стандартные гематологические лабораторные исследования (например, общий анализ крови) и биохимическое исследование крови.

• Оценку состояния сердечно-сосудистой системы и электрокардиограмму.

• Стандартную оценку познавательных функций больного.

При необходимости назначают рентгенографию (фронтальную и боковую проекции) грудной клетки и позвоночника для исключения возможных проблем со стороны опорно-двигательного аппарата. В этом случае рентгенография должна быть сделана повторно после проведения ЭСТ для того, чтобы зафиксировать возможные изменения.

Перед назначением ЭСТ следует получить информированное согласие больного. Достаточно часто выраженность болезненного состояния достигает такой степени, когда у больного нарушается способность осознано подходить к решению проблем (эта же степень тяжести является показанием для назначения ЭСТ). В тех случаях, когда больной не способен дать информированное согласие, необходимо, чтобы врач и члены семьи больного обратились в суд за получением частичного права принять решение за больного (см. также разд. "Информированное согласие" гл. 2).

Анестезия

Методы анестезии, уменьшающие выраженность побочных явлений, включают: использование миорелаксантов и в последнее время нейростимуляторов (для оценки адекватности мышечной релаксации); введение в практику короткоживущих барбитуратов сверхбыстрого действия-, использование атропиноподоб-ных веществ для предотвращения возможной сердечно-сосудистой реакции на комбинацию судорожного приступа с анестезирующими средствами. Кроме того, минимизировать кардиологические осложнения и возможные расстройства памяти позволяет 100%-я оксигена-ция принудительного типа. Чаще всего для анестезии используют метогекситал (в наиболее низкой дозировке, при которой у больного нарушается возможность отвечать на обращение — обычно 0,67 мг/кг). Также оптимальным, хотя и дорогим, средством может быть этомидат (0,15-0,30 мг/кг), который одновременно повышает терапевтическую эффективность ЭСТ. У некоторых больных для получения адекватного судорожного приступа пользуются кетамином.

Расположение электродов

При сравнении унилатерального недоминантного и билатерального способов ЭСТ авторы не обнаружили существенной разницы в их общей терапевтической эффективности и быстроте возникновения реакции (показатель, определяемый числом сеансов ЭСТ) [22,52]. Эти данные соответствуют рекомендациям Американской ассоциации психиатров, в которых выбор метода ЭСТ предоствляется врачу [18]. Авторы рекомендуют начинать терапию с использования билатеральной ЭСТ при быстро прогрессирующем клиническом состоянии или при указании на недостаточную реакцию в прошлом у больного на унилатеральную недоминантную ЭСТ. В менее острых случаях использование унила-теральной недоминантной ЭСТ является столь же эффективным и в меньшей степени может вызвать краткосрочные нарушения памяти у больного. При этом в случае недостаточной терапевтической реакции всегда сохраняется возможность переключения на билатеральную ЭСТ.

Для уменьшения наблюдаемых при стандартном билатеральном наложении электродов функциональных расстройств памяти можно использовать асимметричное левофронтально-правофронтальное височное билатеральное расположение, при котором, по некоторым данным, реже возникает это побочное явление [56].

С учетом достаточно высокой вероят-ности положительной терапевтической реакции и, с другой стороны, возможного нежелательного взаимодействия с сопут-ствующими психотропными назначениями, мы рекомендуем прерывать медикаментозное лечение на время проведения ЭСТ. Назначение психотропных препаратов при необходимости может быть возобновлено после окончания ЭСТ. Исключение может составить использование низких дозировок высокопотенцированных нейролептиков (галоперидол 2-5 мг/сут) при определенных психотических состояниях или при наличии вызванного предшествующей терапией острого органического синдрома [57]. В нескольких сообщениях указывается, что дополнительное назначение клозапина или других новых ати-пичных нейролептиков может повысить эффективность лечения у некоторых больных, устойчивых к терапии [58-62]. В этом случае клоза-пин, рисперидон или другие новые антипсихотические препараты в связи с их свойством блокировать обратный захват серотонина могут оказывать действие, аналогичное действию анти-депрессантов или стабилизаторов настроения.

Острое маниакальное состояние

Далее необходимо обсудить преимущество билатеральной ЭСТ по сравнению с унилатераль-ной недоминантной ЭСТ при лечении острых маниакальных состояний. Milstein и др. (1987) в своем сообщении относительно первичных результатов проводимого ими сравнительного исследования эффективности ЭСТ и лития при лечении острых маниакальных состояний отметили отсутствие реакции у больных при назначении унилатеральной недоминантной ЭСТ [63]. Окончательные результаты исследования показали значительное преимущество билатеральной ЭСТ по сравнению с литием при лечении подобных больных в течение 8 недель (см. разд. "Альтернативные схемы лечения.- Электросудорожная терапия" гл. 10) [64]. Однако подобная рекомендация (предпочтительное использование билатеральной ЭСТ при лечении острого маниакального состояния) принимается не всеми специалистами. Например, Muk-herjee и др. (1988) не обнаружили никакого различия в эффективности этих двух методов [65]. Поскольку при лечении подобных больных часто требуется неотложное проведение лечебных мероприятий, то первоначальное использование билатеральной ЭСТ может повысить вероятность быстрого купирования маниакального расстройства.

Электрический стимул

Последние достижения в области изучения различных составляющих электрического стимула привели к тому, что в настоящее время в ЭСТ используется короткогшпулъсный постоянный ток малой мощности, тогда как раньше, напротив, применялись стимулы большой мощности синусоидального типа при константном напряжении. Таким образом, в новых устройствах для вызова большого судорожного припадка используется в три раза меньший по мощности разряд, что ведет к уменьшению плотности тока, одного из основных факторов, которые связывают с нарушениями познавательных функций. Существует отличие в эффективности стимула, который только минимально превышает судорожный порог, и стимула, который значительно превышает этот порог, особенно при лечении больных с помощью правостороннего унилатерального наложения электродов [66]. В первом случае с использованием короткоим-пульсных разрядов и унилатерального недоми-нантного расположения электродов увеличивается риск возникновения судорожной активности ниже оптимального уровня, включая абортивные и пропущенные судорожные приступы. Напротив, при значительном превышении судорожного порога существует вероятность возникновения затянувшегося судорожного приступа. Таким приступом считаются судороги продолжительностью более 180 с. Они обычно купируются назначением 2,5-5 мг в/м диазепама.

Наилучший результат достигается при использовании устройства с короткоим-пульсным постоянным током, достаточным для незначительного превышения судорожного порога, а также унилатераль-ного недоминантного расположения элек-тродов. Обычно используемая при этом мощность тока составляет 5-40 Дж. Для сравнения: при неотложных состояниях в кардиологии используют метод дефибрилляции, при котором мощность тока составляет 200-400 Дж.

У женщин судорожный порог ниже, чем у мужчин. Половые различия в латерализации мозговых функций могут иметь значение при возникновении побочных явлений со стороны познавательной сферы, которые у женщин бывают значительно реже при проведении унила-теральной недоминантной ЭСТ [67].

Судорожная активность

Оптимальная продолжительность судорожного приступа в процессе терапевтического сеанса составляет 25-80 с. В дополнение к электрическому разряду требуемой мощности (умеренное превышение судорожного порога) для достижения адекватного по эффективности судорожного приступа применяется ряд следующих методик

• Соответствующая гидратация.

• Гипервентиляция, предшествующая сеансу терапии.

• Отказ от использования сопутствующих ЭСТ назначений антиконвульсантов.

• Снижение дозировки анестезирующего средства метогекситала (наиболее часто используемого барбитурата) или замена его на такие препараты, как кетамин или этомидат.

• Потенцирование судорог путем в/в введения кофеина натрия бензоата (500-2000 мг) за 5-10 мин перед вызовом приступа [68]; однако некоторые специалисты высказывают опасения, что эта методика может привести к повреждениям нейронов [68a].

Соответствующий мониторинг судорожной активности предполагает использование ЭЭГ и/или методики оценки длительности генера-лизованных судорог с помощью наложения пневматического манжета аппарата измерения АД на конечность с противоположной наложению ЭСТ электрода стороны.

ОСЛОЖНЕНИЯ

Осложнения, вызываемые ЭСТ, можно распределить на три основные группы:

• Осложнения со стороны познавательной сферы.

• Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

• Другие побочные явления.

Нарушения в познавательной сфере психической деятельности

Кратковременные побочные явления со стороны психических функций более выражены при проведении билатеральной ЭСТ. Они могут стать серьезным препятствием для проведения адекватного курса ЭСТ. Методы, которые позволяют обойти эту проблему, заключаются в следующем:

• Увеличение промежутков между сеансами терапии.

• Переключение с билатерального на унилате-ральное недоминантное расположение электродов.

• Дополнительное применение незначительных дозировок высокопотенцированных типичных нейролептиков или новых атипич-ных антипсихотических препаратов (напри-мер, галоперидола 1-2 мг/сут; рисперидона 0,5-1 мг/сут).

Нарушения памяти непосредственно после ЭСТ менее выражены при унилатеральном методе, в то же время отдаленные резидуальные побочные явления со стороны психических функций практически не различаются в зави-симости от метода наложения электродов при ЭСТ [52]. В настоящее время не существует рекомендаций по достижению большей эффективности и предотвращению осложнении со стороны познавательных функций в зависимости от выбора унилатеральной доминантной или унилатеральной недоминантной ЭСТ либо использования битемпорального или бифронтального наложения электродов при билатеральной ЭСТ. Авторы предпочитают начинать терапию с использования унилатеральной недоминантной ЭСТ (с темпорально-окципитальным расположением электродов) и, если после 3-5 сеансов степень терапевтической реакции недостаточна, возможен переход на билатеральную ЭСТ с битемпоральным наложением элек-тродов [18].

Осложнения в виде нарушений памяти обычно включают антероградную и ретроградную амнезии. Оба типа могут проявляться в виде недостаточности функции как доминантного, так и недоминантного полушария (т. е. вербальная и невербальная форма антероградной и ретроградной амнезий). Некоторые больные жалуются на потерю памяти фактов и событий личной жизни. Чаще всего трудно дифференцировать причины нарушений памяти — сами судорожные приступы, анестезия или де-прессивное состояние. Тяжесть ретроградной амнезии соразмерна отдаленности забываемых событий от времени начала электросудорожной терапии.

Выпадений памяти на события двухлетней и большей давности практически не наблюдается. Восстановление памяти происходит в обратном порядке, и способность воспроизводить события, непосредственно предшествующие ЭСТ, возвращается в последнюю очередь. Память на некоторые события, непосредственно предшествующие ЭСТ, может быть утрачена навсегда (вероятно потому, что эти события не были первоначально сохранены). Последнее может быть также осложнением анестезии.

С другой стороны, познавательные дисфункции могут формироваться как проявления выраженного депрессивного состояния. У таких больных память сфокусирована в основном на события, связанные с болезнью и процессом ее лечения (см. детальный обзор Abrams (1992)) [69]. Таким образом, у многих депрессивных больных отмечается нарушение памяти еще до проведения ЭСТ и наблюдается неожиданное резкое улучшение мнестических функций в процессе терапии. Это явление связано с тем, что расстройства внимания и концентрации при депрессивных состояниях столь значительны, что по своей выраженности могут превос-ходить органические мнестические расстройства, возникающие как следствие ЭСТ.

Больные, которым проводится билатеральная ЭСТ, жалуются на нарушения памяти чаще, что связано с большей субъективной чувствительностью больных, формирующейся при применении этой методики. Несоответствие жалоб больных выявляемым расстройствам памяти, возможно, также связано с недостаточной чувствительностью существующих шкал оценки отдельных функций памяти. В целом можно утверждать, что возникающие расстройства памяти чаще всего носят преходящий характер и редко влияют на социальное функционирование больных. Следовательно, терапевтические результаты ЭСТ значительно перевешивают воз-можные осложнения со стороны познавательной сферы психической деятельности.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

К нарушениям со сторрны сердечно-сосудистой системы относятся аритмии и в крайних случаях остановка сердца, которые обычно являются следствием сочетанного действия судорожной активности и анестезии. Уровень смертности при проведении ЭСТ составляет 0,01%. Подобный риск в 3-9 раз ниже, чем заболеваемость и смертность при нелеченных (или недостаточно леченных) выраженных депрессивных состояниях или в результате анестезии при родовспоможении. Таким образом, проведение адекватной ЭСТ в значительной степени снижает риск летального исхода

Во время судорожной активности возможно транзиторное повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, которые возникают вторично по отношению к стимуляции симпатической нервной системы и повышению уровня концентрации норадрена-лина в крови. Артериальная гипертензия или повышенная частота сердечных сокращений, предшествующие ЭСТ, являются предикторами изменения этих показателей после судорожного приступа [70]. Стимуляция парасимпатического отдела вегетативной нервной системы вызывает снижение частоты сердечных сокращений вследствие ингибирования активности синусового узла. Стимуляция коры надпочечников ведет к увеличению содержания в крови корти-костероидов и соответственному повышению АД и частоты сердечных сокращений.

Другие побочные явления

У некоторых больных могут наблюдаться затянувшиеся судорожные приступы (свыше 120-180 с). Для прерывания этого приступа требуется проведение оксигенации, управляемого дыхания и в/в введение анестезирующих средств метогекситала (20-40 мг) или диазепа-ма (2,5-10 мг).

В отдельных случаях больные могут жало-ваться на головные, мышечные боли и тошноту. У многих больных до начала ЭСТ также наблюдается тревога. В этой ситуации возможно применение анксиолитических препаратов, но при этом необходимо индивидуально подби-рать препарат и его дозировку, а также иметь в виду возможное увеличение порога судорожной активности.

В редких случаях может возникать продолжительное апноэ как результат снижения уровня метаболизма сукцинилхолина. Это состояние требует проведения принудительной вентиляции легких до момента возобновления самостоятельного дыхания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При правильном проведении ЭСТ является эффективным способом терапии наиболее тяжелых аффективных и психотических расстройств, которые встречаются в клинической практике. Такая эффективность является еще более впечатляющей, если принять во внимание, что наилучший эффект наблюдается у больных, которые отличались терапевтической устойчивостью в отношении одного или нескольких способов лекарственной терапии. В настоящее время ЭСТ применяется не только для лечения депрессивных состояний, но и как антиманиакальное лечение, и как неотложная терапия при кататонических расстройствах. Она также успешно применяется в лечении других психотических состояний, в том числе и таких органических расстройств, как нейролеп-тический злокачественный синдром и болезнь Паркинсона.

ЛИТЕРАТУРА

1. Bini L Experimental researches on epileptic attacks induced by electric current. Am J Psychiatry 1938; 94 (May Suppl): 172-174.

2. Weiner R. Does electroconvulsive therapy cause brain damage? Behav Brain Sci 1984; 7(1): 1-48.

3. Fink M. New technology in convulsive therapy: a challenge in training. Am J Psychiatry 1987; 144: 1195-1198.

4. Pippard J, Ellam L ЕСТ in Great Britain, 1980: a report to the Royal College of Psychiatrists. London: Gaskell, 1981.

5. Janicak PG, Mask J, Trimakas KA, Gibbons R. ЕСТ: an assessment of mental health professionals' knowledge and attitudes. J Clin Psychiatry 1985; 46: 262-266.

6. Benbow SM. Medical students and ЕСТ: their knowledge and attitudes. Convuls Ther 1990; 6 (1): 32-37.

7. Markowitz J, Brown R, Sweeney J, Mann JJ. Reduced length and cost of hospital stay for major depression in patients treated with ЕСТ. Am J Psychiatry 1987; 144:1025-1029.

8. Pandey GN, Heinz WJ, Brown BD, Davis JM. Elec-troconvulsive shock treatment decreases beta-adrenergic receptor sensitivity in rat brain. Nature 1979; 280: 234.

9. Vetulani J, Lebrecht V, Pile A. Enhancement of re-sponsiveness of the central serotonergic system and serotonin-2 receptor density in rat frontal cortex by electroconvulsive treatment. EurJ Phar-macol 1981; 76:81.

10. Pandey GN, Pandey SC, Isaac L, Davis JM. Effect of electroconvulsive shock on 5HT2 and arad-renoceptors and phosphoinositide signalling system in rat brain [Molecular Pharmacology section]. EurJ Pharmacol 1992; 226: 303-310.

11. Dysken M, Evans HM, Ghan CH, Davis JM. Improvements of depression and parkinsonism during ЕСТ: a case study. Neuropsychobiology 1976; 2: 81-86.

12. Faber R, Trumble MR. Electroconvulsive therapy in Parkinson's disease and other movement disorders. Mov Disord 1991; 6 (4): 293-303.

13. Fink M, Nemeroff C. A neuroendocrine view of ЕСТ. Convuls Ther 1989; 5 (3): 296-304.

14. Lahmeyer HW, Janicak PG, Easton M, Davis JM. ECTs effect on sleep in major depression [Ab-stract]. АРА New Res Abstr 1988; Nft 69.

15. Post RM, Ballenger JC, Uhde TW, Bunney WE Jr. Efficacy of carbamazepine in manic-depressive illness: implications for underlying mechanisms. In: Post RM, Ballenger JC, eds. Neurobiology of mood disorders. Baltimore: Williams & Wilkins, 1984: 777-816.

16. Post RM, Weiss SRB. Endogenous biochemical ab-normalities in affective illness: therapeutic versus pathogenic. Biol Psychiatry 1992; 32:469-484.

17. Small JG, Milstein V, Miller MS, et al. Clinical, neu-ropsychological and EEG evidence for mechanisms of action of ЕСТ. Convuls Ther 1988; 4: 280-291.

18. АРА Task Force on ЕСТ. The practice of ЕСТ: recommendations for treatment, training and privileging. Washington, DC: American Psychiatric As-sociation Press, 1990.

19. Prudic J, Sackeim H, Devanand DP. Medication resistance and clinical response to ЕСТ. Psychiatry Res 1990; 31:287-296.

20. Prudic J, Haskett RF, Mulsant B, et al. Resistance to antidepressant medications and short-term cli-nical response to ЕСТ. Am J Psychiatry 1996; 153: 985-992.

21. Kantor S, Classman A. Delusional depressions: natural history and response to treatment. Br J Psychiatry 1977; 131: 351-360.

22. Janicak PG, Easton MS, Comaty JE, Dowd S, Da-vis JM. Efficacy of ЕСТ in psychotic and nonpsy-chotic depression. Convuls Ther 1989; 5 (4): 314-320.

23. Pande AC, Grunhaus LJ, Hachett RF, Gredin JF. ЕСТ in delusional and non-delusional depressive disorder. J Affect Disord 1990; 19: 215-219.

24. Schatzberg AF, Rothschild AJ. Psychotic (delusional) major depression: should it be included as a distinct syndrome in DSM-IV? Am J Psychiatry 1992; 149:733-745.

24a. Fink M. Catatonia contemporary behavioral neurology. In: Trimble M, Cummings J, eds. Oxford: Butterworth-Heineman, 1997; 289-309.

25. Mukherjee S, Sackheim HA, Schnur DB. Electro-convulsive therapy of acute manic episodes: a review of 50 years' experience. Am J Psychiatry 1994; 151:169-176.

26. Davis JM, Janicak PG, Sakkas P, Gilmore C, Wang Z. ЕСТ in the treatment of NMS. Convuls Ther 1991; 7 (2): 111-120.

27. Janicak PG, Davis JM, Gibbons RD, Ericksen S, Chang S, Gallagher P. Efficacy of ЕСТ: a meta-analysis. Am J Psychiatry 1985; 142: 297-302.

28. Ulett GA, Smith K, Gleser GC. Evaluation of convulsive and subconyulsive shock therapies utilizing a control group. Am J Psychiatry 1956; 112: 795-802.

29. Brill NQ, Crumpton E, Eiduson S, Grayson HM, Hellman LI, Richards RA. Relative effectiveness of various components of ЕСТ. Arch Neurol Psychiatry 1959; 81:627-635.

30. Harris JA, Robin AA. A controlled trial of phe-nelzine in depressive reactions. J Ment Sci I960; 106:1432-1437.

31. Fahy P, Imlah N, Harrington J. A controlled com-parison of ЕСТ, imipramine and thiopentone sleep in depression. J Neuropsychiatry 1963; 4: 310-314.

32. Lambourn J, Gill D. A controlled comparison of simulated and real ЕСТ. Br J Psychiatry 1978; 133:514-519.

33. West ED. Electric convulsion therapy in depression: a double blind controlled trial. Br Med J 1981; 1: 155-357.

34. Kiloh LG, Child JP, Latner GA. A controlled trial of iproniazid in the treatment of endoge-nous depression. J Ment Sci I960; 106: 1139-1144.

35. Greenblatt M, Grosser GH, Wechsler H. A comparative study of selected antidepressant medica-tions and EST? Am J Psychiatry 1962; 119:144-153.

36. Greenblatt M, Grosser GH, Wechsler H. Differential response of hospitalized depressed patients to somatic therapy. Am J Psychiatry 1964; 120: 935-943.

37. Shepherd M. Clinical trial of the treatment of depressive illness. Br Med J 1965; 1:881-886.

38. Bruce .EM, Crone N, Fitzpatrick G, et al. A comparative trial of ЕСТ and tofranil. Am J Psychiatry I960; 117: 76.

39. Robin AA, Harris JA. A controlled comparison of imipramine and electroplexy. J Ment Sci 1962; 108: 217-219.

40. Wilson 1C, Vernon Д Guin T, Sandifer MG. A cont-rolled study of treatments of depression. J Neu-ropsychiatry 1963; 4: 331-337.

41. Cannicott SM. Unilateral electroconvulsive the-rapy. Postgrad Med 1962; 38:451-459.

42. Strain JJ, Brunschwig L, Duffy JP, Agle P, Rosen-baum AL, Bidder TG. Comparison of therapeutic effects and memory changes with bilateral and unilateral ЕСТ. Am J Psychiatry 1968; 125:294-304.

43. Zinkin S, Birtchnell J. Unilateral ЕСТ: its effects on memory and its therapeutic efficacy. Br J Psychiatry 1968; 114:973-988.

44. Halliday AM, Davison K, Browne MW, Kruger LC. A comparison of the effects on depression and memory of bilateral ЕСТ and unilateral ЕСТ to the dominant and non-dominant hemispheres. Br J Psychiatry 1968; 1 14:997-1012.

45. Abrams R, DeVito R. Clinical efficacy of unilateral ЕСТ. Dis Nervous Sys 1969; 30: 262-263.

46. d'Elia G. Comparison of electroconvulsive therapy with unilateral and bilateral stimulation. II. Therapeutic efficiency in endogenous depression. Acta Psychiatr Scand 1970; (Suppl 215): 30-43.

47. Fleminger JJ, Home DJ, Nair NPV, Nott, PN. Differential effects of unilateral and bilateral ЕСТ. Am J Psychiatry 1970; 127:430-436.

48. Sand-Stromgren L Unilateral vs. bilateral ЕСТ. Acta Psychiatr Scand 1973; (Suppl 240): 1-65.

49. Heshe J, Roder E, Theilgaard A. Unilateral and bi-lateral ЕСТ: a psychiatric and psychological study of therapeutic effect and side effects. Acta Psy-chiatr Scand 1978; (Suppl 275): 4-181.

50. Eraser RM, Glass IB. Unilateral and bilateral ЕСТ in elderly patients Acta Psychiatr Scand 1980; 62:13-31.

51. Sackeim HA, Decina P, Kanzler M, Kerr B, Maletz S. Effects of electrode placement on the efficacy of titrated, low-dose ЕСТ. Am J Psychiatry 1987; 144:1449-1455.

52. Janicak PG, Sharma RP, Israni TH, Dowd, SM, Alt-man E, Davis JM. Effects of UNO versus BL-ECT on memory and depression: a preliminary report. Psychopharmacol Bull 1991; 27(3): 353-357.

53. Clarke ТВ, Coffey EC, Hoffman GW, Weiner RD. Continuation therapy for depression using out-patient ЕСТ. Convuls Ther 1989; 5 (4): 330-337.

54. Thienhaus OS, Margletta S, Bennett JA. A study of the clinical efficacy of maintenance ЕСТ. J Clin Psychiatry 1990; 51 (4): 141-144.

55. Sackeim H, Prudic J, Devanand DP, Decina P, Kerr B, Malitz S. The impact of medication resistance and continuation pharmacotherapy on relapse following response to ЕСТ in major depression. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 96-104.

55a. Prudic J, Haskett RE, Mulsant B, et al. Resistance to antidepressant medications and short-term cli-nical response to ЕСТ. Am J Psychiatry 1996; 153: 985-992.

56. Swartz CM. Asymmetric bilateral right frontotem-poral left frotal stimulus electrode placement. Neuropsychobiology 1994; 29:174-178.

57. Abraham KR, Kulhara P. The efficacy of ЕСТ in the treatment of schizophrenia: a comparative study. BrJ Psychiatry 1987; 151:152-155.

58. Zarate CA, Tohen M, Baldassarini R. Clozapine in severe mood disorders. J Clin Psychiatry 1995; 56: 411-417.

59. Frankenburg FR, Suppes T, McLean PE. Combined clozapine and electroconvulsive therapy. Convuls Ther 1993; 9:176-180.

60. Farah A, Beale MD, Kellner CH. Resperidone and ЕСТ combination therapy: a case series. Convuls Ther 1995; 11 (4): 280-282.

61. Jacobsen FM. Risperidone in the treatment of affective illness and obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56: 423-429.

62. Masiar SJ, Johns CA. ЕСТ following clozapine. Br J Psychiatry 1991; 158:135-136.

63. Milstein V, SmallJG, Klapper MH, Small Щ Miller MJ, Kellanis J. Uni- versus bilateral ЕСТ in the treatment of mania. Convuls Ther 1987; 3 (1): 1-9.

64. Small JG, Klapper MH, Kellams JJ, et al. ЕСТ compared with lithium in the management of manic states. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 727-732.

65. Mukherjee S, Sackeim HA, Lee C. Unilateral ЕСТ in the treatment of manic episodes. Convuls Ther 1988; 4 (1): 74-80.

66. Sackheim НА, Prudic J, Devenand DP, et al. Effects of stimulus intensity and electrode placement on the efficacy and cognitive effects of elec-troconvulsive therapy. N Engl J Med 1993; 328: 839-846.

67. Lawson JS. Gender issues in electroconvulsive therapy. Psychiatric Ann 1996; 26 (11): 717-720.

68. Coffey CE, Figiel GS, Weiner RD, Saunders WB. Caffeine augmentation of ЕСТ. Am J Psychiatry 1990; 147: 579-585.

68a. Enns M, Peeling J, Sutherland GR. Hippo-cam-pal neurons are damaged by caffeine-augmented electroshock seizures. Biol Psychiatry 1996; 40: 642-647.

69. Abrams R. Electroconvulsive therapy, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 1992.

70. Prudic J, Sackeim HA, Decina P, Hopkins N, Ross FR, Malitz S. Acute effects of ЕСТ on cardiovascular functioning: relations to patient and treatment variables. Acta Psychiatr Scand 1987; 75: 344-351.

Экспериментальные способы соматической терапии

Специалистам в области психиатрии так же, как и врачам общесоматической практики, приходилось быть свидетелями энтузиазма, с которым воспринимались всевозможные "новые способы терапии", и того, как впоследствии все они оставались далеко на обочине развития клинической науки. ЭСТ выдержала испытание временем и строгой методологической проверкой, чего нельзя сказать о других способах биологического (соматического) лечения (например, транскраниальной магнитной стимуляции — ТМС) [1]. Тем не менее за последние несколько лет получили признание две перспективные методики — фототерапия ярким светом и депри-вация сна. Эти методики сегодня остаются еще экспериментальными, однако, мы считаем, что существует достаточно данных для обсуждения их клинического применения.

ФОТОТЕРАПИЯ ЯРКИМ СВЕТОМ

У животных ряд функций связан с сезонным ритмом (например, прибавка в весе, спячка, репродуктивные функции, миграция). У большинства видов животных этот ритм связан с продолжительностью светового дня. Свет играет двойную роль — выработка фоточувствительного циркадного (суточного) ритма и вызывание фотопериодической реакции (например, деятельность гонад). Существуют свидетельства, что такое действие света связано с подавлением активности мелатонина. Lewy обнаружил, что достаточно яркий свет (1000-2000 лк) может подавлять активность мелатонина у людей. Это дает возможность предполагать, что циркадный и, вероятно, ежегодный ритм у людей регулируются светом так же, как и у других млекопитающих [2]. Эти данные, а также обширные фундаментальные знания о влиянии света на сезонные ритмы у животных, легли в основу экспериментов по изучению возможного антидепрессивного действия яркого света, прежде всего при сезонных аффективных расстройствах (САР).

Механизм действия

Для объяснения терапевтического действия света было предложено три гипотезы:

• Мелатотновая.

• Смещения фазы циркадного ритма.

• Изменения амплитуды циркадного ритма.

Мелатониновая гипотеза постулирует, что зимняя депрессия вызывается изменениями в ночной секреции мелатонина, действующей как химический сигнал темного времени суток. Таким образом, назначая фототерапию до рассвета и после сумерек, можно продлевать световой период суток и снижать секрецию мелатонина.

Последние свидетельства о том, что атенолол, который подавляет секрецию мелатонина, не оказывает терапевтического действия при САР, говорят не в пользу данной гипотезы [3].

Ведущей является гипотеза смещения фазы циркадного ритма. Осеннее сезонное аффективное расстройство предположительно возникает, когда позднее наступление рассвета вызывает задержку обычной фазы циркадного (суточного) ритма (по отношению к периоду сна). Утренний свет ускоряет наступление циркадной фазы, вечерний — задерживает. Теоретически назначение терапии ярким светом рано утром должно положительно влиять на зимнее депрессивное состояние. Это предположение было подтверждено отчасти в ходе эксперимента, хотя назначение светолечения в ранние вечерние часы также оказывало положительное действие [4]. Для объяснения этого феномена Lewy предложил гипотезу дополнительного стимулирования [5].

Шпотеза изменения амплитуды циркадного ритма предполагает, что осеннее САР возникает в связи с уменьшением амплитуды различных ритмов, которая может быть увеличена с помощью светотерапии. Существуют объективные доказательства, что амплитуда некоторых ритмов при депрессивных состояниях, в частности при осеннем САР, очень низкая. Однако эта ги-потеза требует дальнейшей экспериментальной проверки.

Интересным также является сообщение Anderson и коллег, которые обнаружили умень-шение содержания норадреналина и его метаболитов в моче у 9 больных, страдающих осенним САР и леченных светотерапией, напоминающее аналогичное снижение при лечении больных антидепрессивными препаратами [6].

Терапевтические факторы

В своих попытках разобраться в основных компонентах лечебного действия фототерапии экспериментаторы изучали следующие факторы:

• Интенсивность.

• Продолжительность.

• Выбор времени.

• Спектральный состав.

• Анатомическое образование, на которое действует это назначение.

В работах по изучению интенсивности было установлено, что лечение ярким светом (например, 2500 л к) превосходит по эффективности тусклый свет (т. е. 300 лк или меньше), а Terman (1988) показал, что свет в 10000 лк был более эффективен, чем стандартный в 2500 лк [7]. Продолжительность действия светотерапии также представляется важным фактором и мо-жет быть обратно пропорционально связана с интенсивностью таким образом, что полчаса под действием света в 10000 лк является столь же эффективным лечением как 2 часа при свете в 2500 лк. Выбор времени назначения всегда представлялся важным фактором лечения. Так, утреннее лечение является более эффективным, чем вечернее, особенно у больных с гиперсом-нией. Некоторые больные реагируют только на лечение в утренние часы [8]. С другой стороны, некоторые исследователи не обнаружили особого влияния на результаты фототерапии времени ее назначения [4]. Вопрос о спектре является важным в связи с тем, что длительное применение ультрафиолетовых лучей может быть вредным. Результаты предварительных исследований были достаточно противоречивыми. Некоторые исследования показали, что ультрафиолетовая часть спектра не имеет значения для эффективности лечения, в других указывается на ее положительную роль в лечении определенной категории больных. Эта проблема требует дальнейшего изучения, чтобы иметь возможность в будущем избегать нежелательных отдаленных последствий в виде поражения глаз или кожи [9]. И в заключение необходимо указать, что почти все исследователи отмечают несомненное преимущество воздействия фототерапии через глаза, нежели через кожу [10].

Ряд клинических признаков может являться предикторами положительной терапевтической реакции на фототерапию. Terman и др. (1996) показали, что в клиническом состоянии депрессивных больных с положительной реакцией на фототерапию имеется следующая ати-пичная симптоматика:

• Повышенная сонливость.

• Ухудшение состояния во второй половине дня (противоположное типичной депрессивной суточной цикличности).

• Резкое снижение активности в послеобеденное или вечернее время.

• Пристрастие к пище, богатой углеводами [И].

В целом можно говорить, что преобладание атипичных депрессивных симптомов над классическими является более веским прогностическим показателем положительной реакции на фототерапию, чем тяжесть депрессивного состояния.

Активная терапия

Осенний вариант сезонного аффективного расстройства

Впервые о положительном эффекте фототерапии при осеннем САР написал Marx в 1946 [12]. Rosenthal и коллеги (1988) сделали обзор 25 контролированных исследований и пришли к заключению, что яркий свет является быстродействующим и эффективным способом лечения осеннего САР (при сравнении с контролем показаны статистически значимые различия) [13]. Использование тусклого света в качестве контрольного технически приемлемо, но некоторые больные, которые осведомлены об этом способе лечения, могут догадаться, что им назначают плацебо.

В литературном обзоре Wehr и Rosenthal (1989) [14] приводят оптимальные условия для фототерапии осеннего САР:

• Диффузный свет видимого спектра, воспринимаемый глазами.

• Интенсивность света 2500 лк, как минимум.

• Первоначальная длительность сеанса терапии, по крайней мере, 2 ч.

• Ежедневные сеансы в течение всего острого периода.

• Предпочтительное проведение сеансов в утреннее время.

Применение стандартных антидепрессантов, таких как имипрамин (в сочетании или без фототерапии), также может оказывать положительное действие при лечении осеннего САР, и сопоставимое с эффективностью фототерапии. Основным недостатком их применения является побочное действие. В настоящее время средствами первого выбора при лечении осеннего САР считаются серотонинергические антидепрессанты (СИОСЗ), венлафаксин, нефазо-дон и бупропион в связи с тем, что они обладают меньшим числом побочных свойств [15]. Имеются также сообщения о положительной терапевтической реакции при применении атипичного бензодиазепина альпразолама и ингибитора моноаминоксидазы транилципро-мина [16,17]. В заключение необходимо отметить положительное синергическое действие совместного назначения антидепрессивных медикаментозных препаратов и фототерапии больным, которые отличались терапевтической устойчивостью или не переносили адекватные дозировки лекарств.

Другие нарушения

Применение с терапевтической целью яркого света больше всего изучалось при осеннем варианте САР [18].Тем не менее Terman указывает на возможное успешное применение фототерапии при следующих нарушениях:

• Изменении суточного ритма при смене часового пояса.

• Синдроме позднего засыпания.

• Хронобиологических расстройствах у людей с нетипичным графиком работы [7].

Lewy и Sack (1992) сообщили об успешном применении фототерапии для лечения заболеваний, связанных с изменением суточного ритма [19]. У больных с ускорением суточного ритма фототерапия (2500 лк) должна назначаться за час до сна, а у больных с запаздыванием -сразу после пробуждения. У слепых больных пе-роральный прием мелатонина (0,5 мг), назна-чаемый по времени противоположным образом по сравнению с фототерапией, оказывает аналогичный эффект.

Аффективные расстройства

Levitt и коллеги (1991) показали, что потенци-рование фармакологического лечения добавлением фототерапии привело к реальному улучшению состояния у семи из десяти больных, которые соответствовали диагностическим критериям рекуррентного непсихотического депрессивного расстройства и отличались терапевтической резистентностью к лекарственной терапии [20].

Deltito и коллеги (1991) в целях проверки гипотезы о возможной положительной ре-акции на фототерапию больных с биполярным расстройством изучали группу больных (17 человек) с депрессивными состояниями, не относящимися к сезонным аффективным расстройствам [21]. Больным рандомизировано назначалась фототерапия в 400 л к или 2500 л к ежедневно по 2 ч в течение недели. В подтвер-ждение гипотезы, у больных с униполярной депрессией наблюдалось незначительное улучшение клинического состояния, тогда как у больных с биполярным расстройством проявилось резкое улучшение в ответ на фототерапию, причем вне зависимости от интенсивности света. Возможное объяснение этому заключается в том, что у последних больных возникает повышенная чувствительность к дневному свету вообще. Авторы пришли к заключению, что фототерапия может быть безопасным и эффективным способом лечения депрессивных больных с биполярным расстройством. Эти результаты были недавно подтверждены Kripke и коллегами, которые проводили фототерапию (рандомизированное назначение сеансов яркого света в 2500 лк или тусклого света красной части спектра в 400 лк в качестве плацебо) 51 депрессивному больному с униполярной депрессией или биполярным расстройством. После одной недели лечения отмечалось значительное улучшение состояния (по показателям шкал оценки депрессии) в группе больных, получавших лечение ярким светом [22]. В другой группе степень улучшения состояния была не столь значительна [22а].

Применение при поддерживающем и профилактическом лечении

По этому поводу не проводилось никаких исследований профилактического лечения САР.

Заключение

Фототерапия ярким светом может быть относительно безопасным и эффективным альтернативным способом лечения, прежде всего САР [23]. Этот способ также может оказывать дополнительное или синергическое действие при сочетанном его назначении с антидепрессантами при лечении как САР, так и других (несезонных) депрессивных состояний. Единственной проблемой при этом является неудобство при проведении сеанса (ежедневное сидение по несколько часов напротив яркой лампы), хотя в настоящее время существуют портативные устройства и устройства, симулирующие картину рассвета [24, 25]. Сложности в определении степени эффективности этого способа лечения заключаются в следующем:

• В основном этот способ использовался при лечении амбулаторных больных с незначительной степенью выраженности депрессивного состояния.

• Существуют трудности в подборе адекватного плацебо контроля.

• Недостаточное число проводимых контролированных испытаний с адекватным размером выборки и сравнением с признанными способами лечения.

В результате мы предлагаем относится к этому способу лечения как к экспериментальному.

СПОСОБ ТЕРАПИИ ДЕПРИВАЦИЕЙ СНА

Имеется достаточно оснований для того, чтобы увидеть связь между расстройствами сна и патофизиологией аффективных нарушений. Многие депрессивные больные испытывают нарушения сна обычно в виде бессонницы, но также и в виде сонливости и изменений фазы быстрого движения глаз (раннее появление, увеличение количества этих фаз в процессе сна). У больных с биполярным расстройством маниакальное состояние чаще проявляется в утренние часы, тогда как у депрессивных больных на утренние часы приходится ухудшение состояния, что предполагает нарушение естественного ритма. В этом контексте, являются впечатляющими клинические наблюдения о кратковременном антидепрессивном эффекте (до 24 ч), который вызывает у больных лишение сна [26]. Этот феномен также был обнаружен в экспериментальных условиях с различными видами контроля.

Таким образом, депривация сна может явиться многообещающим альтернативным способом соматической терапии определенных депрессивных состояний, а также способом, помогающим в установлении биологической природы аффективных расстройств.

Эффективность

В 1990 г. Wu и Bunney обобщили данные 61 публикации, в которых приводились сведения о более чем 1700 больных [27]. Среди больных с диагнозом эндогенной депрессии у 67% проявилось улучшение состояния после деприва-ции сна. В группе больных, не получавших медикаментозное лечение, обострение наступило у 83% сразу после одной ночи сна, а в группе с сопутствующими медикаментозными назначениями — в 59%. Они также отметили, что даже кратковременная дремота провоцировала у больных обострение. Wu и Bunney убедительно рассуждают о депрессогенном действии сна и о том, как состояние бодрствования может, пусть и кратковременно, этому противодействовать. Далее они выдвигают предположение о существовании некой субстанции депрессии, которая высвобождается в процессе сна и мета-болизируется в процессе бодрствования. За основу своих рассуждений они взяли суточные колебания настроения.