57. Жетілген механизмдері және оның түрлері. Экзондар және интрондар. Рнқ-ға тәуелді днқ-полимераза.

Экзондар және интрондар.

Интрон — геннің (ДНҚ- ның) генетикалық мәліметі жоқ бөліктері. Ол экзондар деп аталатын басқа кұрылымдық гендердің арасына орналасады. Интрон иРНҚ алғашқы транскриптерінің құрамында ғана болады, одан иРНҚ жетілгенде түсіп қалады (экзондар орнында калады). Құрылымдық ген кұрамында ондаған интрондар болады.

ЭКЗОН-белоктың түзілуін анықтайтын генети-калық ақпаратты алып жүруші геннің (ДНҚ) айқын білінетін бөлімі. ДНҚ-ның экзоны сәйкес келетін бө-лімі белоктың алғашқы құрылымын анықтайтын ақ-параттың РНҚ молекуласында да болады. Экзон ген құрылымындағы басқа фрагметтер-интрондар-мен кезектесіп келіп отырады.

58. Жоғары сатылы өсімдікте транскрипциясы реттелуінің үлгісі.

Транскрипция дегеніміз — ДНҚ молекуласындағы генетикалық ақпараттың РНҚ молекуласына көшіріліп жазылуы, яғни РНҚ синтезделуі болып табылады. Транскрипция өнімі болып жетілмеген РНҚ-лар:

пре-аРНҚ, пре-тРНҚ, пре-рРНҚ-лар саналады. Олар ядрода пісіп жетіледі (процессинг).

Транскрипция тетіктері (механизмдері).Транскрипцияның ең алғашқы және маңызды кезеңі-оның инициациясы: РНҚ-полимеразаның промотормен байланысуы және алғашқы нуклеотидтераралық (фосфодиэфирлік) байланыстың түзілуі.

РНҚ полимераза мен промотордың байланысуы қалайша жүзеге асады?

Бактерияларда РНҚ полимераза промотор құрамындағы белгілі бір нуклеотидтер жұптарының бірізділігін тікелей таниды, мыс: Прибнов боксы. Бактерияның РНҚ полимераза ферментінің кооферменті 3 түрлі субъединицадан - а, р, р\ құрылған тетрамер болып табылады. Ол өздігінен промотормен байланыса алмайды, ал егер оған ерекше ақуыз- а-фактор жалғанса онда ст-фактордың қатынасуымен РНҚ-полимераза ферменті промотордың Прибнов боксынтанып, онымен байланысады да транскрипцияны бастайды.

Инициациядан кейінгі кезең - элонгация: синтезделуші пре-РНҚ тізбегінің жайлап үзаруы терминациялық учаскеге дейін жалғасады. РНҚ синтезінде 1 секундта шамамен 30 нуклеотид жалғанады. Жалпы алғанда транскрипция қателіксіз жүреді, себебі ол матрицалық (қалып), комплиментарлық принциптерге негізделінеді, бірақ кейде 2х10⁴ нуклеотидтен біреуі қате жүптасуы мүмкін. Бүл қателіктер мутацияға алып келеді, сондықтан олар дер кезінде эндонуклеазалар арқылы жөнделіп отырады.

Транскрипцияның соңғы кезеңі терминация, немесе транскрипцияның

аяқталуы. Терминацияға сигнал болып геннің аяқ жағындағы ГЦ-га бай учаскелері саналады. Г-Ц байланысы (3 сутектік байланыс) мықты, берік болғандықтан ДНҚ-ның осындай учаскесінің локальды денатурациялануы (екі жіпшесінің ажырасуы) қиындай түседі. Бүл РНҚ-полимераза ферментінің жылжуын баяулатады және транскрипцияның тоқталуына (аяқталуына) алып келеді.

59. Иммундық жүйе және оның қызметі гуморальдық және клеткалық жүйе. Т- және б-лимфоциттердің шығу тегі. Иммундық жүйенің әрекеті. Иммуноглобулиндердің құрылымы. Антиген- антидене реакциясы.

Тимозин лимфопоэзды белсендіреді, иммунитеттің шеткі мүшелеріндегі тимустәуелді зоналарына орналасқан лимфоциттердің көбеюін күшейтеді, киллерлердің генерациясын көтереді. Дені сау тышқандарға тимозин еккенде лимфоциттердің Т-митогенде көбеюі мен жасушалық иммунитеті күшейеді. Айырша без алынып тасталған тышқандарға тимозин бергенде, сүйек миынан шыққан жасушалар Т-лимфоциттерге айналады және трансплантациялық иммунитетте қалпына келеді. Тимозин пре-тимоциттерді Т-лимфоциттеріне жетілдіреді. Тимустың гуморальдық факторы сүйек миындағы, көкбауырдағы лимфоциттерді көбейтіп, Т-лимфоциттердің бласттрансформацияға бейімділігін жоғарланады. Айырша бездің гуморальдық факторлары Т-жасушалардың өзгеруін, оның ішінде ең аяғында хелперлердің пайда болуына әсер етеді. Тимопоэтин (тимин) – Т-лимфоциттерінің дифференциясын олардың үстінде рецепторлардың пайда болуын және пре-Т-лимфоциттердің қыртыстық Т-лимфоциттеріне айналуына әсер етеді. Тимопоэтин екі фракциядан тұрады, оның біріншісі бұлшықеттің қозуын басады. Сарысулық тимикалық фактор – тимус шығаратын полипентидтердің өнімін, пре-тимоциттерді жетілдіріп, Т-супрессорларға айналдырады. Тимикалық гуморальдық фактор – Т-лимфоциттердің көкбауырдан шығып, лимфа түйіндеріне орналасуын Т- және В-жасушаларындағы хелперлердің пайда болуын жүзеге асырады. Гуморальдық фактор қыртыстық лимфоциттерді медулярлыққа ауыстырады. Соған байланысты тимэктомиялы тышқандардағы Т-жасушалардың иммундық қасиетін қалпына келтіреді. Тимустың гомеостаздық гормоны – адренокортикотропты, тиреотропты, гонадотропты гормондардың антагонисын, ал соматотропты гормонның синергиясы лимфоцитозды көбейтеді. Бұл гормон тимэктомиялы жануарларда иммунитетке қатысты жасушаларды қалпына келтіріп, антиденелердің синтезін көбейтеді. Айырша бездің милы заттарында орналасқан лимфоциттер гормональдық әсерді көп алады. Секреторлы гранулалар орталық зонаның эпителиальдық торшаларында бар. Т- және В-лимфоциттерінің жетілуі екі этаппен жүреді: бірінші – антигентәуелсіз жетілу, екі нші – антигентәуелді. Шеткі қандағы барлық жасушалар сүйек миындағы дін жасушасынан шығады. Дін жасушаларынан эритроциттер, гранулоциттер, Т- және В-лимфоциттері, макрофагтар шығады. Сүйек миынан шыққан кездегі Т- және В-лимфоциттердің маркерлері бірдей. Одан кейінгі Т- және В-лимфоциттерінің жетілуі әртүрлі. Пре-Т-лимфоциттер басқа жасушалармен салыстырғанда өте жоғары радиорезистентті. Пре-тимоциттер екі бағытта жетіледі. Бірінші түрі айырша бездің гормондарына сезімтал, екінші түрі сезімтал емес. Гормондарға сезімтал пре-тимоциттер айырша безге кіріп қапшық асты қабатына орналасады. Сезімталдығы жоқ пре-тимоциттер медулярлық қабатқа өтіп, жетіліп, маркерлер мен функцияларға ие болады (4-сурет) Сонымен пре-тимоциттердің бір түрі айырша бездің ішінде, ал екінші түрі (медулярлық тимоциттер) айырша без ішінде және одан тысқары жетіледі. Қыртыстық лимфоциттер айырша без гормондарының және айналасындағы ұлпалардың (эпителий жасушалары және айырша бездің негізі) әсерімен жетіледі. Қыртыстық жасушалар бөлінумен көбейеді, көбі өледі. Егерде ол жасушаларда негізі гормондары (дезоксицитин және пуриннуклеозидфосфорилаза) болса, пуриндезоксинуклетидтердің токсикалық әсерін басып, жасушалардың өлімін тоқтатады. Қапшық пен қыртысты қабаттың астындағы үлкен эпителиальдық жасушалардың цитоплазмасында тимоциттер көбейеді. Бұл жасушаларды «тәрбиеші» жасушалар дейді. Осы жасушалардан шыққан тимоциттер антигендердің гистосәйкестігін таныйтын, интерлейкин – 2 және В-лимфоциттерін көбейтетін факторларын шығаратын қасиетке ие болады. Тәрбиеші-жасушалардан шыққан тимоциттер цитотоксикалық болады. Қыртыстық тимоциттердің 95 пайызы ыдырап, қалғандары ғана медулярлық қабатқа өтіп, айырша без ішінде екінші этапты жетілуден өтеді. Медулярлық қабатта тимоциттер хелпер-индукторлық немесе киллер-супрессорлық маркерлері бар лимфоциттерге бөлініп, Т-лимфоциттердің субпопуляциялары (СД4 және СД8) пайда болады. Медулярлық қабатта тимоциттердің жетілуіне тимустың макрофагтары мен дендритті жасушалары әсер етеді. Макрофагтар мен дендриттік жасушалардың үстіндегі гистосәйкестіктің ІІ-класстық антигендері, (HLA-DR) осы этаптағы лимфоциттердің дамуында аса маңызды рөл атқарады. Медулярлық лимфоциттер организмге кірген аутологиялық HLA-DR қосылған антигендерді таныйтын қабілетке ие болады. Медулярлық тимоциттер иммунитеттің шеткі мүшелеріне барып тимустәуелді зоналарға орналасады. Бұл жерде айырша бездің алыстан әсер ететін гормондарымен одан әрі жетіледі. Тимопоэтинге сезімталдығы жоқ пре-тимоциттер айырша безге кірмей-ақ цитотоксикалық Т-лимфоциттерге (Т-киллерге) айналады. Бұл Т-жасушалары шеткі мүшелердің тимустәуелді зоналарына орналасып тимикалық гормондардың әсерімен жетіліп HLA І-класымен қосылған антигендерді танып, цитотоксикалық әсер жүргізеді. Айырша безден тәулігіне 2х106 жасушалар шығады, олардың 70 пайызы жетілген Т-лимфоциттер. Жетілмегендері шеткі лимфа түйіндерінде жетіледі. Адамның шеткі қанында айырша безде жетілмеген (айырша безден шыққан) 5-9 пайыз лимфоциттер болады. Посттимикалық (жетілмеген) лимфоциттер Т- және В-лимфоциттердің көбеюін басады. Бұлар табиғи толеранттылықта маңызды рөл атқаруы мүмкін. Оған дәлел, аутоиммундық ауруларда посттимикалық жетілмеген лимфоциттердің саны азаяды. Тимустың инволюциясы мен алыс дистанциялық сарысу факторларының секрециясының төмендеуінен посттимикалық жетілмеген Т-лимфоциттердің Т-супрессорларына айналуы азаяды да, иммунорегуляция бұзылып, аутоиммунды процестер пайда болады. Т-лимфоциттердің антигентәуелді жіктелуі, Т-В-лимфоциттердің әрбір субпопуляциясы клонирленген. Антигентәуелдік жетілуі антиген танудан басталып, антигенге және антигенмен жанасуға түскен, иммунитетке қатысатын жасушаға арнайы әсер ететін лимфоциттердің пайда болуымен тоқталады. Хелперлер, супрессорлар және цитотоксикалық лимфоциттер антигенді әртүрлі таныйды. Хелперлер антиген тасушыны HLA ІІ-класы қосылған комплекспен таниды. Киллерлер, супрессорлар мен В-лимфоциттердің детерминанттары бірдей, олар антиген тасушыны HLA 1-антиген комплексімен таниды. Антигендерді демеуші (көмекші) клеткаларда (Т-хелпер-индукторлар, Т-супрессор-индукторлар) танып, антиген спецификалық хелперлердің және супрессорлардың жетілуін белсендіреді. Демеуші жасушалардың медиаторларымен, интерлейкиндердің әсерімен антигенге әсер ететін Т-лимфоциттер көбейеді, эффекторлық жасушаларға және естелік жасушаларға айналады. Т-хелперлер антигентәуелді жетілуімен медиаторлар шығарып Т-киллерлерді, Т-супрессорларды, В-лимфоциттерді көбеюге белсендіреді. Бұл жағдайда клондар одан әрі селекцияға ұшырайды, өйткені антигенге арнайылығы жоғары клондар ғана көбейеді. Т-киллерлер көбейіп жетілгеннен кейін антигенге кездескенде, цитотоксикалық әсер береді. Т-хелпелер өздерінің медиаторларын, Т-супрессорлар – иммундық жауапты басатын медиаторларды шығарады. Антиген- антидене реакциясы.

Антигендер - адам және жануарлар организміне түскенде иммунды реакция шақыратын заттар. Олар бөтен ерекшелігі бар биополимерлер және олардың жасанды түрлері (аналогтары). Антигенге қарсы организмде арнайы антидене түзіледі, немесе лимфоциттердің сенсибилизациясы болып, айрықша клондары арқылы иммундық реакция жүреді. Антигеннің үстінде арнайы иммунологиялық реакцияға түсетін, антиденемен байланысатын белсенді орталығын «детерминант» деп атайды. Иммунитет жауабының ерекшелігі детерминантқа байланысты.

Антигендердің жіктелуі: табиғи антигендер — белоктар, көмірсу, нуклеин қышқылы, бактериялар, эндо-және экзотоксиндер, тін, қан жасушалары антигендері. Табиғи антигендер гетерологиялық ерекшелігімен сипатталады. жасанды антигендер — төменгі молекулалар қосындыларынан синтезделген. гаптендер — жартылай антигендер, өз алдына иммундық қасиеті жоқ, бірақ үлкен молекулалы белоктармен қосылса антигендік қасиетке ие болады. Ертінді антигендерге токсиндер, ферменттер жатады. генетикалық жағдайына байланысты антигендер; аутоантигендер, организмнің өзгерген өз жасушаларынан шыққан антигендер; өзгерген өз жасушалары антиген болып, аутоиммундық патологиялық процесс дамытып, аутоантиденелер туғызады; изоантигендер — АВО қан топтарын құрады; аллоантигендер — бір түрдегі жануарлардағы генетикалық аллельді түрлерінің айырмашылығы; ксеноантигендер (гетероантиген) — антиген басқа түрге жататын жануарлардан алынған. Антиденелер - иммуноглобулиндер Иммуноглобулиндердi плазмалық жасушалар шығарады. Олар қан сарысуында, лимфада, уызда, сілекейде, торшалардың сыртқы қабығында болады. Иммуноглобулиндер 5 класқа бөлінеді. G, M, A, D, E .Бұлардың құрылысында квадриметрлі диллер екі тізбектен (жеңіл және ауыр) тұрады. Иммуноглобулиннің биохимиялық, функциялық ерекшеліктері ауыр тізбекке байланысты. Сөйтіп, әрбір иммуноглобулин құрылысы бірдей екі жеңіл , екі ауыр тізбектен тұрады, оның молекулалық салмағы Дальтон. Бұл тізбектерде өзара дисуль­фидті көпіршіктермен байланысатын, жеңіл және ауыр тізбектің өзгермейтін (С), өзгеріп отыратын (V) бөлшектері бар. Солардың қосылатын жерінде антигендермен байланысатын орталық орналасқан. Антиденелер антигеннің әсерінен плазмалы жасушадан шығарылады. Сонымен ғана байланысатын әрбір антигенге қарсы арнайы антиденелер түзіледi .Антиденелер қасиеттері Спецификалық қасиеті – иммуноглобулин тек арнайы антигенмен қарым-қатынасқа түседі. Онда антидене белсенді орталығы — антидетер­минант (паратоп), антигендер белсенді орталығы — детерминатпен (эпитоп) байланысады. Валенттілігі – иммуноглобулинмолекуласындағы антидетерми­нант­тың саны көбінесе екі валентті, бірақ кейде 5-10 валентті антиденелер де кездеседi. Аффиндігі – олардың байланысы өте мықты, (антидене + антиген) антидетерминат+детерминат байланысы. Авидтігі — антиген мен антидене байланысы тұрақты, олардың байланысуы жылдам және толық, олар әр түрлі жасушалармен бай­ланыс жасай алады: