2. Перечислите факторы, влияющие на устойчивость лекарственных веществ в растворах инъекционного применения.

• Дайте характеристику различным видам стабилизации инъекционных растворов;

• Объясните основные положения теории гидролитического и окис­лительно-восстановительного процесса, имеющих место при стерилизации растворов.

ОТВЕТ.

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов является важной технологической задачей, так как около 90% лекарственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъекций используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами.

Стабилизация физическими методами:

1. кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

2. насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;

3. перекристаллизация исходных веществ (применяется для удаления содержащихся в них примесей)

4. обработка растворов адсорбентами (адсорбентом служит уголь активированный марки А).

Стабилизация химическими методами осуществляется добавлением в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидантов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения рН среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически полностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН = ВОН + Н+ + А-

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдвигает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз. В качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоциируя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН, в результате чего рН раствора увеличивается:

ВА + НОН = ОН- + В+ + НА

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ.

К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салицилат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, производные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарственные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные вещества легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, добавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин и др. Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов. Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомоле-кулярные вещества (полиглюкин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.

3. В аптеке, в процессе приемки товара с аптечного склада, при вскрытии упаковки с раствором лекарственного вещества указанной фор­мулы (0,5%-го в ампулах по 5 мл), были обнаружены следы подтеков. При дальнейшем осмотре была найдена упаковка, в которой все 10 ампул были разбиты.

Каков порядок действий материально-ответственных лиц при обна­ружении расхождений в количестве и качестве при приемке товара?

Как должно быть документально оформлено выявленное расхож­дение? Каков порядок предъявления претензий? Каков порядок учета движения товаров в аптеке?

Ответ:

Прием товара производится в соответствии с инструкциями о приёмке товара по количеству и по качеству в сроки,установленные инструкцией.При приемке товара проводится проверка качества и количества товара.При обнаружении расхождений необходимо сообщить поставщику.Создается комиссия,в которой присутствует независимый представитель и составляется акт о расхождении по качеству или количеству при приемке товара.На основании акта составляется претензионное письмо:при одногородних поставках-в течение 3 дней;при иногородних-в течение 7 дней.Если товар поступил без документов поставщика, приемка продолжается,собирается комиссия с участием независимого представителя и оформляется акт о приемке товара,поступившего без счета поставщика в 2-х экземплярах.

При приемке товара на всех экземплярах в сопроводительных документах(счет-фактура, товарная накладная, протокол согласования цен) проставляется штамп приемки или печать аптеки и подпись МОЛ.Прием товаров осуществляется в соответствии с данными в сопроводительных документах.Принятый товар отражается в журнале регистрации поступления товаров по группам.ВВсе товары заносятся в приходную часть товарного отчета.Поступление НС и ПВ отражается в журнале регистрации операций,связанных с оборотом НС и ПВ.ЛС,подлежащие ПКУ,регистрируются в книге учета ЛС,подлежащих ПКУ.Этиловый спирт-в книге учета этилового спирта.

Расход товара отражается в расходной части товарного отчета в целом за месяц.Расход товара на хознужды,на оказание медпомощи и т.д. отражается на основании первичных документов.Бой,порча товара отражается в акте,который составляется в 2-х экземплярах:1-ый остается у МОЛа;2-ой в бухгалтерии.Экстемпоральные ЛС отражаются в рецептурном журнале и журнале учета рецептуры.ГЛС заносятся в расходную часть товарного отчета.Движение товаров в аптеке отражается в накладной-требовании(документ,подтверждающий отпуск товара из одного отдела аптеки в другой:отпуск из аптеки в аптечные пункты и киоски).