2. Фармацевтическое предприятие производит таблетки кислоты 0,1 г с глюкозой в контурно-ячеечной упаковке № 10.

Для определения лекарственных веществ в составе таблеток предло­жите достоверные реакции идентификации и их количественного опреде­ления при совместном присутствии.

Приведите химические формулы кислоты аскорбиновой и глюкозы. Охарактеризуйте строение и физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические харак­теристики) и их использование для оценки качества.

Дайте сравнительную оценку химических свойств данных лекар­ственных веществ и предложите реакции идентификации и мето­ды количественного определения при их совместном присутст­вии. Напишите уравнения реакций.

Ответ:

Глюкоза легко растворима в воде, очень мало или трудно растворима в этаноле, практически нерастворима в эфире и хлороформе

Испытания на подлинность.

1. йодкрахмальный реактив – наблюдается исчезновение синей окраски (аскорбиновая кислота).

2. При взаимодействии кислоты аскорбиновой с раствором нитрата серебра его катион восстанавливается до металлического серебра (реакция образования «серебряного зеркала»):

3. Восстановительные свойства глюкозы связаны с наличием в молекуле полуацетального гидроксила. Подлинность глюкозы, нагревая до кипения её растворы с реакти­вом Фелинга после предварительного окисления кислоты аскорбиновой раствором йода.При этом глюкоза образует кирпично-красный осадок оксида меди (I).

CuSO₄ + 2NaOH Сu(OH)₂ ↓ + Na₂SO₄

4.Реакция конденсации: глюкоза +тимол  малиновое кольцо на стыке фаз (в присутствии серной кислоты конц.-водоотнимающий и окисляющий реагент)

5.Реакция образования берлинской лазури(характерна для аскорбиновой кислоты-восстановительные свойства): препарат+гексацианоферрат калия + FeCl₃—аскорбиновая кислота переводит железо в 2-х валентное.

Количественное определение.

Определение содержания кислоты аскорбиновой и глюкозы из одной навески можно проводить, используя два варианта: 1) аскорбиновую кислоту определяют йодиметрическим методом, используя в качестве титранта-окислителя 0,1 М раствор иодата калия в присутствии иодида калия. Титруют до желтого окрашивания.

К раствору после титрования добавляют натрия гидроксид выдерживают в темном месте 10 мин, затем +серную к-ту разведенную и титруют раствором натрия тиосульфата в присутствии крахмала.

I₂ + 2Na ОН  NaОI + NaI +Н₂О

RCOH + NaOJ  RCOONa + NaI +Н₂О

NaОI + NaI + H₂SO₄  I₂ + Na₂SO₄ +Н₂О

I₂ + 2Na₂S₂O₃  2NaI + Na₂S₄O₆

X= (V-V2) – V1* T *mобщ/ т.н.

Наиболее экспрессным вариантом является определение кислоты аскорбиновой ацидиметрическим методом

( fэкв=1), а глюкозы рефрактометрически.

Содержание глюкозы (в г) рассчитывают по формуле:

где а - масса порошка, взятая для анализа, г;

5 - объем растворителя (воды), взятый для растворения точной массы порошка;

а - масса порошка по прописи, г;

(п-п₀) - разность показателей преломления раствора, взятого для анализа и воды;

С_аск - найденная концентрация кислоты аскорбиновой алкалиметрическим методом, %;

F_acк - фактор прироста показателя преломления кислоты аскорбиновой, соответствующий найденной концентрации;

В - содержание влаги в глюкозе, %;

F_глюк- Фактор прироста показателя преломления безводной глюкозы, равный 0,00142.

3. Дайте характеристику лекарственной формы – «Таблетки», укажите достоинства и недостатки. Обоснуйте необходимость проведения стадии грануляции в технологии производства таблеток. Предложите возможные виды грануляции, назовите используемое оборудование (грануляторы, сушилки). Какие технологические свойства гранулята влияют на качество таблеток. Почему в многостадийном химическом производстве аскорбиновой кислоты необходимо применять метод биотрансформации? Ответ обоснуйте. Назовите условия ее проведения.

ОТВЕТ.

Таблетки — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспо­могательных веществ, предназначенная для внутреннего, наруж­ного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.

Достоинства:

1. Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

2. Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.

3. Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.

4. Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.

5. Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.

6. Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах.

7. Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

8. Пролонгирование действия лекарственных веществ.

9. Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток.

10. Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:

1. При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться.

2. С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.

3. Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек.

Основные требования к таблеткам

1. Точность дозирования - не должно быть отклонений в массе отдельных таблеток сверх допустимых норм. Кроме того, отклонения в содержании лекарственных веществ в таблетке также не должны превышать допустимых норм.

2. Прочность - таблетки не должны крошиться при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

3. Распадаемостъ - таблетки должны распадаться (разрушаться в жидкости) в сроки, установленные нормативно-технической документацией.

4. Растворимость - высвобождение (выделение) действующих веществ в жидкость из таблеток не должно превышать определенного времени. От растворимости зависит скорость и полнота поступления действующих веществ в организм (биологическая доступность).

Для соответствия таблеток этим требованиям таблетируемые порошки (грануляты) должны иметь определенные технологические свойства.

1. Фракционный (гранулометрический) состав. Это распределение частиц порошка по измельченности.

2. Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема порошка. Насыпная плотность влияет на сыпучесть порошков и на точность дозирования. Она используется для расчета относительной плотности, которая характеризует долю пространства, занимаемого материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Это, как правило, снижает производительность и точность дозирования таблеточной машины.

3. Сыпучесть (текучесть) - комплексный параметр, характеризующий способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток. Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть.

4. Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность.

5. Прессуемость порошков - это способность к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков.

6. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ.

Технологические характеристики некоторых лекарственных порошков можно улучшить подбором вспомогательных веществ. Однако большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке - гранулировании.

Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Различают: влажное гранулирование (с увлажнением порошка перед/или в процессе гранулирования), сухое гранулирование.

Влажное гланулироваиие может выполняться с продавливанием (протиранием) влажных масс; во взвешенном (псевдоожиженном) слое или распылительным высушиванием. Протирание увлажненных масс через сита осуществляют с помощью грануляторов (СГ-30, вертикальный гранулятор), после чего гранулы сушат в сушилках СП-30, СП-60, СП-100.

В некоторых аппаратах операции гранулирования и сушки совмещены. Для лекарственных веществ, не выдерживающих контакта с металлом сеток во влажном состоянии используется также увлажнение масс с последующей сушкой и размолом в "крупку".

Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды. (пресс-гранулятор, брикетировочные машины).

В производстве большей части витаминов ведущее положение занимает химический синтез. Однако, биотехнологические методы получения витаминов приобретают все большее значение, так как ужесточаются экологические требования, а биотехнологические методы дают возможность сокращения, за счет использования биотехнологических решений, части стадий химического синтеза, так как внедрение высокоактивных штампов микроорганизмов продуцентов позволяет проводить процесс в одну стадию.

Преимущественно синтез аскорбиновой кислоты - это химический процесс, лишь одна стадия которого - трансформация d-сорбита в L-сорбозу осуществляется с участием уксусных бактерий, что является примером классического микробиологического производства, который увеличивает выход сорбозы в 1,5-2 раза, а, следовательно, ускоряет синтез аскорбиновой кислоты.

Существует второй путь получения витамина С, который заключается в окислении d-глюкозы в 2,5-дикето-d–глюконовую кислоту (2,5 –ДКД ГК) и биотрансформацию последней в 2-кето–L–гулоновую кислоту, которую путем енолизации превращают в аскорбиновую кислоту, при этом весь процесс идет с участием уксусных бактерий.