74 Биотрансформация лекарств-ксенобиотиков в организме.Изменение структуры и активности.Факторы,влияющие на метаболизм лекарств

биотрансформация лекарственных веществ происходит в лизосомах, митохондриях, пероксисомах и в цитозоле клеток Структурные превращения лекарственных веществ, поступивших в орга-низм, могут идти как по пути разрушения(упрощения структуры молекулы вещества), так и в направлении ее усложнения в результате конъюгации(свя-зывания с эндогенными веществами).

, ме-няется и их фармакологическая активность: она может усиливаться, изменять характер, может появляться токсичность, но, в основном, лекарство дезакти-вируется. Так, в качестве примера усиления активности вещества в процессе его метаболизма можно привести образование из имипрамина дезметилимип-рамина, обладающего выраженной способностью ослаблять депрессивные со-стояния при психических заболеваниях. В качестве примера изменения характера активности вещества можно привести метаболизм ипрониазида– антидепрессанта, который в результате дезалкилирования превращается в изониазид,обладающий противотуберку-лезным действием: В качестве примера усиления токсичности при метаболизме лекарствен-ного вещества может служить образование из фенацетина(жаропонижающее,

В качестве примера дезактивации лекарственного вещества путем конъю-гации с уксусное кислотой (в виде ацетил-КоА) можно привести превращение сульфаниламидов: В основном метаболизация и инактивация лекарственных веществ осуще-ствляется в печени с участием ферментов, локализованных в эндоплазматиче-ском ретикулуме (микросомах). В метаболизации лекарств участвуют также микросомальные ферменты почек, легких, кожи, желудочно-кишечного тракта и др. тканей. Микросомальные ферменты не метаболизируют (за редким ис-ключением) эндогенные соединения, а в основном метаболизируют чужерод-ные химические вещества, в том числе лекарственные

75 Микросомальные ферменты,их роль в метаболизме лекарств.Микросомальная монооксигеназная система.

В состав микросомальных ферментов входят оксидазы со смешанными функциями (их еще называют микросомальными монооксигеназами или фер-ментами свободного окисления), а также различные эстеразы(глюкозо-6-фосфатаза,), ферменты синтеза белков, липидов, фосфолипидов, гликопротеидов, желчных кислот, наконец, ферменты, катализирующие реакции конъюгации. Из их чис-ла в механизмах детоксикации ксенобиотиков(и в том числе лекарств) участ-вуют оксидазы со смешанными функциями, эстеразы и ферменты конъюгации, т.е. в основном, микросомальные ферменты осуществляют окисление, восста-новление, гидролиз и конъюгацию ксенобиотиков (в том числе – лекарств).

Микросомальные монооксигеназы катализируют биотрансформацию пре-имущественно липотропных ксенобиотиков, а также эндогенных стероидов, ненасыщенных жирных кислот, простагландинов.

Микросомальные монооксигеназы представляют собой полиферментный комплекс, локализованный на гладком эндоплазматическом ретикулуме, и свя-занный с двумя внемитохондриальными цепями переноса электронов, генери-рующих восстановленные формы НАДФ и НАД. Источником НАДФ.Н₂ слу-жит пентозофосфатный цикл, а НАД.Н₂ – гликолиз. Общим самоокисляющимся (аутооксидабельным) звеном этих зависимых от НАДФ.Н и НАД.Н путей

2 2

транспорта электронов является цитохром Р . В состав этого комплекса вхо-

450

дят также цитохром В₅, НАДФ.Н-цитохром-Р450-редуктаза и НАД.Н–цито-хром В₅–редуктаза.

Цитохром Р₄₅₀ представляет собой гемсодержащий белок, широко распро-страненный в тканях животных и растений. Он локализован в глубоких слоях мембран эндоплазматической сети

Цитохром Р₄₅₀ является важнейшим компонентом микросомальной моно-оксигеназной системы, ответственным за активацию молекулярного кислорода (путем переноса на него электронов) и за связывание субстрата (как бы подго-товляя этот субстрат для атаки активированным кислородом). Цитохром Р₄₅₀ использует активированный кислород для окисления субстрата и образования воды.

Другой компонент микросомальной монооксигеназной системы НАДФ.Н-

цитохром Р -редуктаза (ФП-1) служит переносчиком электронов с восста-

450

новленного НАДФ на цитохром Р . Этот флавопротеид (содержащий ФАД и

450

ФМН) связан с фракцией поверхностных мембранных белков эндоплазматиче-ского ретикулума. Этот фермент способен переносить электроны не только на цитохром Р₄₅₀, но и на другой акцептор (в частности, на цитохром С, цитохром

В₅).

Цитохром В₅ представляет собой гемопротеид, который в отличие от ци-тохрома Р₄₅₀ локализован на поверхности мембран эндоплазматической сети.

Цитохром В способен получать электроны не только от восстановленной

5

формы НАДФ, но и от НАД₂.,Нучаствуя в функционировании НАД₂.-Н зависимой цепи транспорта электронов. В состав этой цепи входит также фер-мент НАД.Н-цитохром-В₅-редуктаза (ФП₂). Этот фермент, также как и цито-хром B₅ не фиксирован строго на определенных участках мембран эндоплазматической сети, а способен менять свою локализацию, передавая электроны с НАД.Н₂ на цитохром В₅.