Норма
Метаболический синдром
Рис. 13. Алгоритм диагностики метаболического синдрома.
Другие специфические типы сахарного диабета.
В подраздел «генетические дефекты -клеточной функции» включены те виды сахарного диабета, в патогенезе которых четко установлена причина заболевания, обусловленная нарушением определенных генов (таблица 8). Развитие диабета в таких случаях сочетается с моногенным дефектом функции -клеток.
Таблица 8.
Специфические типы сахарного диабета (помимо I и II типов)
|
|
Генетический дефект -клеточной функции
Генетические дефекты в действии инсулина.
Болезни экзокринной части поджелудочной железы
Эндокринопатии (контринсулярные гормоны )
|
Диабет, индуцированный лекарствами или химикалиями.
Инфекции
Необычные формы иммуноопосредованного диабета
Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом
|
Сахарный диабет MODY-типа. «Сахарный диабет взрослого типа у молодежи» (Maturity-onset diabetes of the young – MODY) или «массонский тип» диабета, является гетерогенным заболеванием, однако выделено несколько моногенных форм. Наследование сахарного диабета типа II и MODY-типа осуществляется по аутосомно-доминантному типу, и, хотя в клиническом течении данных типов диабета много общего, в патогенетическом плане – это различные заболевания. К настоящему времени идентифицировано 5 генов, мутация которых приводит к развитию разных форм диабета MODY-типа. Компенсации диабета этого типа удалось добиться с помощью диеты и пероральной сахароснижающей терапии. Наблюдение за больными на протяжении более 20 лет показывает, что течение диабета остается стабильным, инсулинотерапии, как правило, не требуется.
Важным открытием последних лет явилась идентификация мутаций митохондриального гена как причины сахарного диабета. Митохондриальный геном является единственной внехромосомной ДНК клеток человека. Митохондриальная ДНК состоит из 16569 пар оснований, кодирующих 13 белков окислительного фосфорилирования. Предполагают, что причиной мутаций митохондриальной ДНК является NO, которая играет существенную роль и в развитии диабета I типа. Митохондриальная ДНК более чувствительна к воздействию NO, чем ядерная ДНК. Избыточное количество NO и других свободных радикалов окисляет белки, липиды и ДНК, что является сигналом к инициации запрограммированной гибели клеток (апоптозу), приводит к недостаточности или абсолютному дефициту -клеток.
Генетические дефекты в действии инсулина. Развитие сахарного диабета при этом типе обусловлено генетическими нарушениями, связанными с периферическим действием инсулина, что является следствием мутаций гена рецептора инсулина. Нарушения углеводного обмена при подобных состояниях клинически могут протекать с различной степенью выраженности – от умеренной гипергликемии до клинически резко выраженной степени декомпенсации диабета.
Инсулинорезистентность типа А описана у девочек пубертатного периода с гиперинсулинемией, значительной резистентностью к инсулину. Этот клинический синдром назван инсулинорезистентностью типа А в отличие от типа В, развитие которого обусловлено наличием антител к рецепторам инсулина. В основе инсулинорезистентности типа А лежит врожденный дефект пострецепторного механизма, участвующего в передаче биологического сигнала действия инсулина.
Синдром Рабсона-Менденхолла и лепрехаунизм - редкие семейные заболевания, встречающиеся в детском возрасте, проявляются резко выраженной резистентностью к экзогенному инсулину и признаками вирилизации.
Липоатрофический диабет является составляющей синдрома липодистрофий, протекающих с резистентностью к инсулину. Липодистрофия может быть генерализованной (полное отсутствие жировой ткани) или частичной (атрофия жировой ткани в изолированных частях организма). Резистентность к инсулину является результатом различных мутаций гена рецептора к инсулину и/или нарушениями пострецепторных механизмов.
Болезни экзокринной части поджелудочной железы, как правило, характеризуются вовлечением в патологический процесс значительной части поджелудочной железы, при этом, наряду со значительным нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, наблюдается и недостаточность секреторной функции -клеток.
Алкогольный панкреатит - наиболее частая причина хронического панкреатита в западных странах. В диагностике помогают клинические стигмы хронического алкоголизма, цирроз печени и портальная гипертензия. Уровень глюкозы в крови весьма неустойчив в связи с нарушениями в диете, ухудшением всасывания и переваривания, снижения эндокринной функции поджелудочной железы, в течение небольших периодов времени могут возникать гипер- и гипогликемии; кетоацидоз - явление редкое. Лечение ферментами поджелудочной железы улучшает гликемический контроль.
Гемохроматоз сопровождается отложением железа в печени, поджелудочной железе, коже, половых органах. Подозрение на наличие гемохроматоза у больного сахарным диабетом должно возникнуть при сочетании бронзового оттенка кожи, гепатомегалии с аномальными функциональными печеночными тестами и импотенции. Эффективное лечение гемохроматоза флеботомией и железосвязывающими препаратами улучшает толерантность к глюкозе.
Эндокринопатии – заболевания, которые являются следствием избыточной секреции гормонов, обладающих выраженным контринсулиновым действием. Время клинической манифестации нарушения углеводного обмена при этом зависит от компенсаторных возможностей -клеток островков поджелудочной железы.
Некоторые лекарственные препараты (перечислены в таблице 6) могут нарушать толерантность к глюкозе, вызывая либо инсулинорезистентность, либо дисфункцию клеток.
Определенные вирусные инфекции (врожденная краснуха, цитомегаловирус, эпидемический паротид) сочетаются со значительной деструкцией -клеток и вносят непосредственный вклад в развитие сахарного диабета. Традиционно вирусзависимый диабет относили к одной из разновидностей инсулинзависимого сахарного диабета, сейчас эти представления изменены.
Необычные формы иммуноопосредованного диабета (антитела к инсулиновым рецепторам) выделены в отдельную группу. К ним относится синдром обездвиженности или ригидности – аутоиммунное заболевание ЦНС, при котором выявляются в высоком титре антитела к глутаматдекарбоксилазе. Системная красная волчанка и некоторые другие системные заболевания сочетаются с наличием антител к рецептору инсулина. Антиинсулиновые аутоантитела к рецепторам инсулина обнаруживаются у больных пигментно-сосочковой дистрофией кожи и являются причиной выраженной резистентности к инсулину. Многие называют это состояние синдромом инсулиновой резистентности типа В.
Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом. Многие генетические синдромы могут сочетаться с нарушениями углеводного обмена. Это относится к заболеваниям, развитие которых связано с нарушением определенных хромосом: синдром Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера, хорея Гентингтона, атаксия Фридрейха, порфирия, миотоническая дистрофия и др.
Патофизиология и клинические признаки сахарного диабета.
Клинические проявления сахарного диабета связаны с 2 аспектами: 1) непосредственными метаболическими эффектами гипергликемии, 2) с метаболическими и функциональными проявлениями нарушений функции органов и тканей из-за хронической гипергликемии.
Гипергликемия при диабете возникает в определенной степени как реакция на нарушение инсулин-зависимого поступления глюкозы в клетки вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. В инсулин-зависимых тканях примерно половина поступающей в клетки глюкозы проникает за счет инсулин-зависимого, другая половина за счет инсулин-независимого потока. Первая часть контролируется механизмами обратной связи и тем самым увеличивается при повышении потребности клеток в глюкозе или снижается при уменьшении такой потребности. Инсулин-независимый поток практически нерегулируемый, определяется только уровнем глюкозы в крови. Существенное уменьшение или прекращение поступления глюкозы в клетки при сахарном диабете сопровождается повышением ее уровня в крови и как следствие увеличением абсолютного уровня инсулин-независимого потока. При этом общий поток глюкозы в клетки достаточен для обеспечения внутриклеточного метаболизма. Однако в этом состоянии из-за прекращения инсулин-зависимого поступления отсутствует фактически тонкая настройка или согласование в каждый конкретный момент требуемого и поступающего количества глюкозы в органы и ткани.
Одновременно в клетки инсулин-независимых органов и тканей существенно увеличивается поступление глюкозы. В норме внутриклеточная глюкоза фосфорилируется с участием фермента гексокиназы до глюкозо-6-фосфата, который затем используется в разных процессах, основное количество используется в процессе энергообразования с участием реакций цикла Кребса. При этом фосфорилирование в гексокиназной реакции является ключевым скорость-лимитирующим звеном. При сахарном диабете в инсулин-независимых тканях глюкоза в избыточном количестве накапливается внутри клеток, вся она не может утилизироваться в гексокиназной реакции. При высокой концентрации глюкозы стимулируется фермент альдозредуктаза, которая катализирует образование сорбитола из глюкозы (рис. 14). По такому пути происходит обмен глюкозы в периферических нервах, в хрусталике глаза при гипергликемии.
Рис. 14. Полиольный путь внутриклеточного метаболизма глюкозы. Сброс глюкозы на сорбитол способствует «осмотическому» повреждению клеток, накопление фруктозы способно вызвать активное гликирование внутриклеточных белков.
Накопление сорбитола в клетках способствует, с одной стороны, гипергидратации и отеку клеток, с другой стороны, сорбитол превращается во фруктозу, которая более активно, чем глюкоза вызывает гликирование внутриклеточных белков и тем самым нарушает внутриклеточный метаболизм. С накоплением сорбитола связывают, в частности, возникновение катаракты у больных диабетом (осмотическая гипотеза). При этом предполагается, что сорбитол накапливается быстрее, чем полиолдегидрогеназа способна окислять его во фруктозу. Накапливающийся внутри клеток хрусталика и в нейронах сорбитол способствует созданию гиперосмотических условий, что приводит к поступлению воды в клетки. Переход глюкоза сорбитол способствует истощению НАДФН, снижению окислительно-восстановительного потенциала и уменьшению способности клеток образовывать АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. Кроме того, НАДФН является облигатным кофактором синтеза NO - эндотелиального релаксирующего фактора, влияющего на вазодилятацию. Истощение внутриклеточного запаса НАДФН (как результат повышения полиолового пути окисления глюкозы) приводит к снижению синтеза NO, возникающий при этом спазм сосудов усугубляет недостаточность кислорода и приводит к хронической гипоксии и еще большему свободно-радикальному повреждению эндотелия. В настоящее время проходит испытания целая группа ингибиторов альдозредуктазы (тетраметил-глютаровая кислота, альрестатин, сорбинил, толсерат, хроман) для предупреждения развития диабетической катаракты и демиелинизации нейронов при сахарном диабете. Имеются обнадеживающие как экспериментальные, так и клинические наблюдения.
Гипергликемия сопровождается превышением почечного порога и появлением глюкозы в моче. Глюкоза плазмы полностью фильтруется в клубочках, а затем реабсорбируется в проксимальных канальцах. При превышении концентрации глюкозы в сыворотке 9 ммоль/л, при условии нормального уровня фильтрации происходит насыщение механизмов реабсорбции. Появление глюкозы в моче приводит к осмолярному диурезу. Увеличение экскреции воды и повышение осмолярности плазмы стимулируют центр жажды. Полиурия и полидипсия - первые классические симптомы сахарного диабета.
Длительное нарушение функции тканей и органов (нефропатия, нейропатия, ангиопатия и др.), в свою очередь, способствуют метаболическим сдвигам и утяжеляют течение болезни. Доказано, что развитие нефропатии, ретинопатии и нейропатии прямо связано с гликированием белков, в частности, нефропатия связана с гликированием базальной мембраны клубочков почек, миелина. Имеются сообщения о сочетании этих нарушений с изменением иммунного статуса больных диабетом. Нарушения липидного метаболизма у больных диабетом (гликирование липопротеинов) способствуют развитию атеросклероза. Системное повреждение эндотелиальных клеток вызывает как микро-, так и макроангиопатии, поэтому непосредственной причиной гибели многих больных сахарным диабетом являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, мозговые инсульты.
Клиническое значение гликирования.
Глюкоза способна взаимодействовать с белком с образованием гликированных продуктов без участия каких-либо ферментов (рис. 15).
Рис. 15. Образование стабильных продуктов гликирования белков в присутствии глюкозы
При взаимодействии глюкозы и белка сначала образуются ранние продукты - Шиффовые основания и фруктозамины, затем они переходят в стабильные продукты гликирования (СПГ). СПГ образуются также из оксоальдегидов (глиоксаля, метилоксаля), а также в процессе автоокисления некоторых сахаров и при прямой модификации белков промежуточными продуктами гликолиза и перекисного окисления липидов.
Наиболее интенсивно гликированию подвержены: в белках гидроксильные группы серина, N-концевые аминогруппы, аргинил-гуанидиновые группы, в нуклеотидах - гуаниловые основания, в фосфолипидах - аминогруппы фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина. Степень гликирования реакционных групп зависит от типа групп, гликирующего агента, наличия катализирующих факторов - фосфата, катионов металлов в восстановленной форме (Fe+3, Cu+2), длительности контакта с этими компонентами, времени полужизни белка в системе циркуляции. Степень гликирования наиболее высока у длительно живущих внеклеточных белков и уровня глюкозы и других сахаров, присутствующих в крови при диабете. При этом нарушается функция белков и возникают разнообразные патологические состояния, включая нефропатию, нейропатию, ретинопатию, кардиомиопатию, нарушение переноса кислорода гемоглобином с последующей ишемией тканей.
Для примерного ориентирования в значении фракции гликозилированного гемоглобина, соотнесении ее значения с выраженностью гликемии предложена эмпирическая формула:
Усредненная концентрация глюкозы [мг/100 мл ] = 33,3 x ( HbA1C [ % ] ) - 86
Например: HbA1C = 6,6%, расчет следующий: 33,3 х 6,6 - 86 = 134 мг/100мл (7,3 ммоль/л).
У больных диабетом количественное определение фруктозаминов (а также гликированного гемоглобина) служит маркером степени контролируемости гипергликемии. Кроме того, гликированный гемоглобин является маркером риска развития хронических осложнений диабета - нефропатии, ретинопатии, сердечно-сосудистых заболеваний. Примерно 6 - 15 % альбумина сыворотки в норме присутствует в гликированной форме в виде фруктозамина. Уровень фруктозаминов сыворотки отражает гликемический контроль на протяжении 2 - 3 недель, предшествующих анализу.
Диагностика сахарного диабета.
Для повышения эффективности выявления сахарного диабета Международный экспертный комитет по диагностике и классификации диабета рекомендует следующие критерии тестирования на диабет в здоровой популяции (1998г.): возраст более 45 лет (обследование 1 раз в три года ), в более раннем возрасте - при ожирении, наследственной отягощенности по диабету, гестационном диабете в анамнезе, рождении ребенка весом более 4,5 кг, гипертонии, гиперлипидемии, выявленной ранее нарушенной толерантности к глюкозе.
Согласно новым рекомендациям диагностические критерии сахарного диабета следующие:
Симптомы диабета плюс случайное определение уровня глюкозы плазмы более 11,1 ммоль/л
Уровень глюкозы плазмы крови натощак более 7,0 ммоль/л, в капиллярной крови > 6,1 ммоль/л
Через 2 часа после проведения теста толерантности с 75 г глюкозы, уровень глюкозы в цельной крови более 10,0 ммоль/л.
Для диагностики диабета достаточно 2-х из приведенных 3-х критериев.
Глюкозурия не может быть использована для постановки диагноза, так как глюкоза в моче может появиться в результате нарушения канальцевой реабсорбции.
В неясных случаях необходимо провести тест толерантности к глюкозе (ТТГ). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выработала рекомендации (1999 г) для проведения ТТГ и критерии для постановки диагноза «сахарный диабет» или «нарушение толерантности к глюкозе» (таблица 9)
Таблица 9.
Диагностический уровень концентрации глюкозы (ммоль/л)
|
|||||
Диагноз |
Момент взятия пробы |
Цельная кровь |
Плазма крови |
||
венозная |
капиллярная |
венозная |
капиллярная |
||
Сахарный диабет |
натощак |
6,1 |
6,1 |
7,0 |
7,0 |
через 2 ч после нагрузки глюкозой |
10,0
|
11,1
|
11,1 |
12,2 |
|
Нарушение толерантности к глюкозе |
натощак через 2 ч после нагрузки глюкозой |
6,1 6,7 и <10,0 |
6,1 7,8 и <11,1 |
7,0 7,8 и <11,1 |
7,0 8,9 и <12,2 |
Нарушенная гликемия натощак |
натощак через 2 ч после нагрузки глюкозой |
5,6 и 6,1 < 6,7 |
5,6 и 6,1 < 7,8 |
6,1 и 7,0 < 7,8 |
6,1 и 7,0 < 8,9 |
У части пациентов уровень глюкозы повышен, но он не достигает значений, которые классифицируются как сахарный диабет. В этом случае говорят о «нарушении толерантности к глюкозе» (раньше в таких случаях ставили диагноз «латентный диабет», сейчас от этого термина повсеместно отказались). В этих случаях не следует говорить о диабете, однако за этими больными необходимо внимательно следить, им нужно придерживаться диеты с ограничением углеводов. Среди пациентов с нарушением толерантности к глюкозе каждый год у 2 - 4 % развивается сахарный диабет, столько же пациентов полностью восстанавливаются. Среди пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, также как среди больных диабетом, увеличен риск развития инфаркта миокарда и инсульта.
ТТГ проводится в том случае, если неясен диагноз. Если же диагноз «сахарный диабет» не вызывает сомнений из клинической картины и повышенного уровня глюкозы натощак или после еды, то проведение ТТГ не показано и опасно из-за возможного развития гипергликемического шока. Показания для проведения ТТГ и его протокол представлены в таблице 10.
Таблица 10.
Тест толерантности к глюкозе
|
|
ПОКАЗАНИЯ |
ВЫПОЛНЕНИЕ |
Сомнительные результаты при измерении глюкозы в крови натощак/случайно Неожиданная глюкозурия, в том числе при беременности Клинические признаки сахарного диабета при нормальном уровне глюкозы в крови Диагностика акромегалии
|
Пациент должен придерживаться обычного питания с содержанием, по крайней мере, 150 г углеводов в день в течение 3 дней. Сохранять обычную физическую нагрузку. Пробу проводят натощак при условии отсутствия приема пищи в течение 8-14 часов. Измерить утром уровень глюкозы натощак, дать 75 г глюкозы с чаем и с лимоном, брать пробы крови через 2 часа (детям 1,75г глюкозы/кг массы тела, но не более 75 г). Во время проведения теста пациент должен быть спокоен, не курить, не пить воды |
При диагностике акромегалии и при выяснении причины глюкозурии пробы крови могут браться с 30 мин интервалом.
На рисунке 16 представлен алгоритм диагностики сахарного диабета, рекомендуемый Европейской группой по выработке стратегии по сахарному диабету.
Больные группы
риска пожилой
возраст, отягощенный семейный анамнез,
ожирение, гиперлипидемия, гипертония:
необходим
ежегодный осмотр
Симптомы диабета потеря
веса, жажда, полиурия, сонливость, зуд
промежности, баланит
Выборочные анализы
гликемии
5,6 - 10,0 ммоль/л
10,0 ммоль/л
Глюкоза крови
натощак
6,7 ммоль/л
5,6 ммоль/л
5,6 - 6,7 ммоль/л
Диабет маловероятен:
дальнейшие
мероприятия
не нужны
*
*
Тест толерантности
к глюкозе с 75 г глюкозы, интерпретация
по критериям ВОЗ
*
