101) Хіміотерапія вірусних інфекцій.

Завданням хіміотерапії вірусних інфекцій головно є розроблення таких препаратів, які б специфічно блокували репродукування вірусів, та не зачіпали процесів життєдіяльності клітин, систем і всього організму. Створення нових антивірусних препаратів відбувається у двох напрямах. Один із них - спрямований пошук з метою використання відомих властивостей хімічних сполук для цілеспрямованої дії на певний етап репродукування вірусу, тобто дослідження відбувається від передбачуваного механізму дії до препарату. Дру­гим напрямком створення нових антивірусних препаратів є випробуваний віками емпіричний відбір - скринінг, який передбачає виявлення противірусних препаратів серед широкого спектра хімічних сполук, тобто пошук йде від препарату, а механізм дії, як вважають, потім додастьсяМішенню дії антивірусних речовин можуть бути вірусспецифічні процеси у зараженій клітині або сама інфікована клітина. Класичними мішенями стали вірусні ферменти - різні класи ДНК- і РНК-полімераз, тимідинкіназа, нейрамінідаза та ін. Впливаючи на ферменти, що входять до складу віріонів або утворюються у зараженій клітині у процесі репродукування вірусів, можна загальмувати синтез вірусних нуклеїнових кислот.

Усі хіміотерапевтичні препарати, що їх так чи інакше використовують під час лікування вірусних захворювань, за механізмами дії можна об'єднати в такі групи:

1. Інгібітори адсорбції та депротеїпізації

Рекомбінантні молекули анти-qр 120 і СD4 інгібують репродукування ВІЛ іп vitro, блокуючи адсорбцію вірусу на клітинній плазматичній мембрані. Це гібридні молекули - аналоги Іq, де V-ділянка замінена на клітинний рецептор СD4, з яким взаємодіє поверхневий глікопротеїн ВІЛ qр 120. Обидва препарати зв'язують qр120 вірусу, блокуючи у такий спосіб його адсорбцію.

Амантадин і ремантадин високоактивні щодо вірусів грипу А. Вони блоку­ють стадію депротеїнізації. Взаємодіючи з вірусним М-білком, препарати бло­кують злиття суперкапсидної оболонки вірусу з клітинною мембраною й подаль­ше звільнення нуклеокапсиду в цитоплазму.

Інгібітори вірусної ДНК-полімерази. Великим досягненням у розробленні противірусних препаратів стало відкриття різних аномальних нуклеозидів (аналогів пуринів і піримідинів). Вони діють на вірусні ДНК-полімерази, успішно конкуру­ючи з природними нуклеотидами за ферменти, оскільки проявляють більшу спорідненість. Препарати позбавлені радикалів, які забезпечують взаємодію з іншими нуклеотидами, і при введенні в молекулу ДНК блокують її подальшу елонгацію.

Відарабін - найменш токсичний і найбільш ефективний з аналогів пурину. Використовують для лікування герпесвірусних інфекцій (герпетичних кератитів та енцефалітів, вітряної віспи, оперізувального лишаю).

Галогенізовані похідні дезоксиуридину (ідоксиуридин, трифторидин) - аномальні нуклеозиди, яким необхідно для прояву антивірусного ефекту метаболізуватися до нуклеотидів. Препарати фосфорилюються вірусною тимідин-кіназою та вбудовуються у вірусну ДНК, що призводить до утворення дефектних вірусних білків.

Ідоксиуридин є ефективним засобом для лікування герпетичних кератитів і генітального герпесу. Фосфорилюється не тільки вірусною, але й клітинною тимідинкіназою, тобто активна форма утворюється в заражених та інтактних клітинах. Препарат також пригнічує репродукування поксвірусів і аденовірусів.

Трифторидин - аналог тимідину. Використовують для лікування герпетич­них і аденовірусних кератитів. Селективна дія на ДНК-вмісні віруси (герпес-, аде-но-, поксвіруси

Аналоги нуклеозидів, які вибірково активуються тимідинкіназою. Ацикяовір - аналог гуанозину. Нативний препарат інертний. Для активації необхідно перетворити його в макроергічну форму, що досягається потрійним фосфорилюванням (послідовним перетворенням у моно-, ди- і трифосфат). Пер­ший етап цього процесу індукує вірусна тимідинкіназа, що експресується в клітинах на ранніх стадіях інфекції. Інші етапи фосфорилювання здійснюють клітинні кінази. Утворений ациклогуанозинтрифосфат інгібує ДНК-полімеразу вірусів, гальмуючи утворення повноцінної молекули вірусної ДНК, Ганцикловір - похідне ацикловіру. Активується під дією клітинних кіназ і вірусних фосфотрансфераз з утворенням трифосфату. Використовують для лікування цитомегаловірусної інфекції.

5. Нуклеозидні аналоги широкого спектра дії. Рибавірин - аналог гуанози­ну. Проявляє антивірусну активність іп Vitrо щодо не менше ніж 27 РНК-вмісних і 12 ДНК-вмісних вірусів. Препарат конкурує з гуанозином за зв'язок із фермента­ми, що забезпечують утворення гуанозинтрифосфату, інгібує вірусні полімерази. Інгібітори зворотної транскриптази вибірково взаємодіють із зворотною транскриптазою ретровірусів (у т. ч. ВІЛ), блокуючи зворотну транскрипцію.

Зидовудин - за структурою подібний до тимідину. Має більшу спорідненість до зворотної транскриптази порівняно з природними субстратами, блокуючи взаємодію ферменту з ними. Вбудовується в нуклеотидний ланцюг замість тимідину, чим зупиняє його дальше перетворення.