Фармакокинетика

Оба препарата обладают умеренной биодоступностью (40% у резерпина и 3-50% у гуанетидина), что позволяет назначать их внутрь. Биодоступность гуанетидина резко варьирует за счёт различной выраженности эффекта первого прохождения. Оба препарата практически не связываются с белками, однако длительное время остаются в окончаниях симпатических нервов, в связи с чем имеют достаточно большой период полувыведения (44-168 ч у резерпина и 96-190 ч у гуанетидина), который может увеличиваться в терминальной стадии ХПН почти в 2 раза. В связи с большим периодом полувыведения возможно достижение гипотензивного эффекта при однократном назначении препаратов. Примерно 50% обоих препаратов метаболизируется в печени. Резерпин в основном выводит ЖКТ в неизменённом виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через почки незначительно (8%), причём только 1% в неизменённом виде. Гуанетидин экскретируют преимущественно почки: половина в неизменённом виде и половина в виде метаболитов. Метаболиты резерпина (метилрезерпат, триметоксибензойная кислота) малоактивны, гуанетидина практически не активны.Существуют некоторые отличия в скорости наступления гипотензивного эффекта и его продолжительности, которые зависят в основном от способа введения препаратов После отмены резерпина эффект сохраняется в течение 2-4 нед, а гуанфацина - 7-14 дней.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Часть побочных эффектов симпатолитиков связана с чрезмерно выраженным гипотензивным эффектом. Резкую гипотонию особенно часто наблюдают в первые недели лечения гуанетидином и очень редко - при лечении резерпином, чаще при его использовании в больших дозах. Кроме того, на фоне гуанетидина, хотя и значительно реже, чем при приёме ганглиоблокаторов, возможно развитие ортостатической гипотонии, иногда даже до степени коллапса, в связи с чем больным, принимающим гуанетидин, не рекомендуют резко переходить из горизонтального положения в вертикальное. Симпатолитики способны вызывать набухание слизистой оболочки полости носа, задержку натрия и воды в организме.Другие побочные эффекты симпатолитиков связаны с преобладанием тонуса парасимпатической нервной системы на фоне их приёма, к ним относят: гиперсаливацию, боль в околоушной железе, тошноту, рвоту, диарею, гиперсекрецию желудочного сока, боль в желудке, ульцерозный гастрит, желудочное кровотечение, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ухудшение бронхиальной проходимости у предрасположенных к этому больных, развитие брадикардии, замедление АВ-проводимости (при использовании больших доз препаратов или применении у больных со склонностью к брадикардии или нарушению АВ-проводимости).Кроме того, резерпин за счёт центрального действия может вызывать затяжную депрессию, экстрапирамидные расстройства, обусловленные истощением содержания дофамина в ЦНС, повышение аппетита, снижение либидо и потенции у мужчин, нарушения менструального цикла у женщин (за счёт гиперпролактинемии).

Приём симпатолитиков противопоказан при наличии тяжёлых сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в стадии декомпенсации, резко выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда, гипотонии, брадикардии, выраженном нефросклерозе с нарушениями функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в большей степени для резерпина), феохромоцитоме (особенно для гуанетидина). Гуанетидин не рекомендуют назначать пожилым больным с доброкачественно протекающей артериальной гипертензией. Гуанетидин противопоказан во время беременности.Таким образом, непредсказуемость первоначального гипотензивного эффекта (возможно как кратковременное повышение АД в начале лечения, так и развитие ортостатической гипотонии и коллапса), большое количество побочных эффектов, а для резерпина и слабо выраженное гипотензивное действие при использовании в средних терапевтическихдозах, а также появление более эффективных и обладающих малым количеством побочных эффектов препаратов для долгосрочного лечения артериальной гипертензии привели к тому, что в настоящее время препараты этой группы, а также комбинированные препараты, в состав которых входит резерпин (адельфан®, трирезид*, кристепин*) не рекомендуют для долгосрочного лечения артериальной гипертензии.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

К ганглиоблокаторам относят ЛС короткого действия (триметофана камсилат®, гигроний*, имехин*) и ЛС средней продолжительности действия (бензогексоний*, пентамин*).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ганглиоблокаторы тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные волокна вегетативных ганглиев. Современные ганглиоблокаторы блокируют одновременно симпатические и парасимпатические ганглии, обладая неодинаковой активностью по отношению к разным группам ганглиев.Кроме влияния на вегетативные ганглии, ганглиоблокаторы оказывают угнетающее действие на каротидные клубочки и хромаффинную ткань надпочечников. В больших дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов и ЦНС.Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы изменяют функции органов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, прекращая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастамозов и капилляров, замедляют кровоток до появления престатических изменений микроциркуляции, что следует учитывать при назначении ганглиоблокаторов лицам со склонностью к тромбообразованию. При применении ганглиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с угнетением рефлекторных механизмов, поддерживающих постоянный уровень АД при изменениях положения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшается сердечный выброс и ударный объём сердца в основном за счёт снижения венозного возврата, вследствие дилатации ёмкост- ных сосудов. В результате депонирования крови в расширенных брыжеечных сосудах и сосудах нижних конечностей снижается давление в малом круге кровообращения и в правом желудочке, уменьшается объ- ём циркулирующей крови. Снижение ОПСС обусловлено дилатациейрезистивных сосудов. В связи с уменьшением венозного возврата, минутного объёма крови и ОПСС снижена нагрузка на левый желудочек. Однако при значительном снижении АД возможно компенсаторное повышение тонуса резистивных сосудов и возрастание ОПСС. При умеренном снижении АД число сердечных сокращений не изменяется или наблюдают тенденцию к брадикардии. Но при значительном снижении АД может возникнуть компенсаторная тахикардия, появляется общая слабость, головокружение, сухость во рту, расширение зрачков, инъекция сосудов склер.Угнетение хромаффинных клеток надпочечников и зоны каротидных клубочков приводит к уменьшению выделения катехоламинов и ослаблению прессорных сосудистых реакций. Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы усиливают реактивность периферических адрено- и холинорецепторов и повышают реакцию последних на катехоламины и ацетилхолин.Блокада парасимпатических ганглиев при применении этой группы ЛС приводит к уменьшению секреции экзокринных желез, уменьшению тонуса и перистальтики органов ЖКТ, мочевого пузыря и другим эффектам.

Фармакокинетика

По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и средней продолжительности действия - четвертичные аммониевые соединения, которые плохо всасываются в ЖКТ, плохо проникают через ГЭБ, но при парентеральном применении весьма активны-7.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

При применении ганглиоблокаторов короткого действия и парентеральных форм препаратов средней продолжительности действия возможно развитие резко выраженной гипотонии, вплоть до коллапса. Типичное осложнение применения ганглиоблокаторов, связанное с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, - ортостатическая гипотония.В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их применении возможно снижение тонуса гладких мышц кишечника и развитие запоров, вздутия живота и в тяжёлых случаях - кишечной непроходимости. Кроме того, возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, понижение тонуса мочевого пузыря с затруднением мочеиспускания, особенно у больных, имеющих нарушения уродинамики.Абсолютное противопоказание к применению ганглиоблокаторов - феохромоцитома, так как денервация вегетативных ганглиев повышает чувствительность периферических адренергических структур, и прежде всего α1-адренорецепторов, в связи с чем возможно усиление вазопрессорного эффекта циркулирующих катехоламинов.Ганглиоблокаторы противопоказаны при глаукоме, гипотонии, шоке, выраженном церебральном и коронарном атеросклерозе, тромбозах, перенесённом в недавнем прошлом инфаркте миокарда, ишемическом инсульте (менее 2 мес давности), тяжёлой почечной недостаточности, выраженной печёночной недостаточности, субарахноидальном кровоизлиянии.Ганглиоблокаторы нежелательно назначать лицам старше 60 лет из-за возрастания опасности тромбообразования на фоне замедления кровотока под влиянием ганглиоблокаторов.