Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных 11-имидазоловых рецепторов

Согласно современным представлениям, в основе антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина лежит агонизм в отношении 11-имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга. Ослабляя гиперактивность симпатической нервной системы, эти агонисты 11-имидазо-

линовых рецепторов снижают АД и уменьшают ЧСС. Центральный механизм антигипертензивного действия моксонидина и рилменидина подтверждён результатами экспериментальных исследований. В частности, показано, что моксонидин вызывает значительное снижение АД при непосредственном введении в вентролатеральные ядра продолговатого мозга крыс, но не оказывает антигипертензивного действия у кошек после пересечения спинного мозга. У крыс антагонист I1-имидазолиновых рецепторов эфароксан* при введении в вентролатеральные ядра тормозит антигипертензивное действие моксонидина, вводимого внутривенно. Не исключено, что отчасти антигипертензивное действие моксонидина и рилменидина связано также со стимуляцией α2-адренорецепторов на мембранах нейронов ядер солитарного тракта. До конца не выяснено значение агонизма моксонидина и рилменидина в отношении периферических I1-имидазолиновых рецепторов мембран эпителиальных клеток почечных канальцев и хромаффинных клеток надпочечников (уменьшение реабсорбции натрия, воды и торможение высвобождения катехоламинов).

Моксонидин и рилменидин - высокоэффективные антигипертензивные средства, имеющие лучшую по сравнению с агонистами α2- адренорецепторов (клонидин, гуанфацин, метилдопа) переносимость. Весьма полезны их дополнительные фармакодинамические эффекты, связанные со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов на мембранах клеток почек, надпочечников, поджелудочной железы, жировой ткани и каротидных клубочков. Эти благоприятные дополнительные фармакологические эффекты делают указанные препараты полезными при лечении пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с ожирением и/или сахарным диабетом 2-го типа.

Несмотря на схожесть механизмов действия агонистов α2-адренорецепторов и агонистов Ij-имидазолиновых рецепторов, присутствуют существенные различия в степени выраженности вызываемых ими фармакодинамических эффектов, а именно чёткое преимущество препаратов из подгруппы агонистов 11-имидазолиновых рецепторов

Фармакокинетика

Клонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступностью (соответственно 75%, 78% и 80-100%). Биодоступность метилдопа колеблется у разных людей от 8 до 62% в зависимости от индивидуальных колебаний абсорбции препарата. Начало гипотензивного действия клонидина, моксонидина и гуанфацина коррелирует с достижением максимальной концентрации пепаратов в крови. Пик концентрации клонидина, моксонидина и гуанфацина после перораль-ного приёма наступает соответственно через 2,5-4,5; 0,5-3 и 1-4 ч. У метилдопа связи между её концентрацией в крови и гипотензивным эффектом не наблюдают, так как активен только метаболит препарата, образующийся в ЦНС. Клонидин, метилдопа и моксонидин незначительно связываются белками крови, гуанфацин связывается с белками крови на 64-70% (40% препарата - с белками эритроцитов). Все препараты активно метаболизируются, причём клонидин (гидроксилирование), моксонидин и гуанфацин (ароматическое окисление и гидроксилирование в I фазе, затем конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатом) - в печени, а метилдопа (конъюгация с сульфатом, метилирование) - в стенке кишечника и ЦНС. Клонидин и гуанфацин не имеют активных метаболитов. У метилдопа часть метаболитов (α-метилнорадреналин, α-метилдофамин) фармакологически активна и обладает гипотензивным эффектом. Выводятся препараты этой группы преимущественно почками в неизменённом виде и в виде метаболитов. Наибольший период полувыведения наблюдают у гуанфацина (у лиц молодого возраста 13-14 ч, у пожилых он увеличен до 30 ч), что позволяет достигнуть достаточного гипотензивного действия препарата при однократном приёме. Клонидин и метилдопа имеют меньший период полувыведения, что требует большей кратности приёма препаратов. Моксонидин и рилменидин, несмотря на небольшой период полувыведения, сохраняют свою активность в течение длительного времени, что позволяет достигать стабильного гипотензивного эффекта при их однократном назначении в течение суток

У больных ХПН наблюдают увеличение периода полувыведения клонидина, моксонидина и метилдопа, что требует уменьшения кратности их приёма или снижения разовых доз. Уменьшение почечного клиренса гуанфацина у больных с различной степенью ХПН не сопровождается увеличением его концентрации в крови, так как увеличено внепочечное выведение препарата, в связи с чем отсутствует необходимость в коррекции режима его дозирования. Для внутривенного введения используют водорастворимый метилдопат гидрохлоридр (этиловый эфир метилдопа, незначительно отличающийся от неё по своим фармакокинетическим свойствам и метаболизму).