12.12. Ингибиторы If-каналов синусового узла

Ингибиторы If-каналов синусового узла - препараты, благодаря своему уникальному механизму действия селективно снижающие ЧСС, не влияя на другие параметры геомодинамики.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

В настоящее время применяют только один препарат из этой группы - ивабрадин. Ивабрадин не влияет на тонус сосудов, а, селективно снижая ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, проявляя антиангинальное действие у больных со стенокардией напряжения. Снижение ЧСС под действием ивабрадина связано с тем, что он блокирует If-каналы синусового узла, которые контролируют спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулируют ЧСС. Ивабрадин не оказывает влияния на проводимость по предсердиям, желудочкам, не угнетает атривентрикулярное проведение. Ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Фармакокинетика

Несмотря на то, что ивабрадин хорошо всасывается в ЖКТ, его биодоступность составляет 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через печень, который обусловлен биотрансформацией препарата под влиянием CYP3A4. Это может иметь клиническое значение при применении ивабрадина вместе с ЛС, изменяющими активность CYP3A4 (ингибиторы/индукторы). Кроме того, из-за особенностей биотрансформации ивабрадина возникает необходимость снижения его дозы у больных с нарушением функции печени. Период полувыведения ивабрадина составляет 11 ч, в связи с чем его назначают 2 раза в сутки. Ивабрадин связывается с белками плазмы крови на 70%. Ивабрадин характеризует большой объём распределения - 100 л. В процессе биотрансформации под влиянием CYP3A4 из ивабрадина образуется активный метаболит N-десметиливабрадин (40% от активности ивабрадина). Препарат выводят почки в виде метаболитов, а в неизменённом виде почки выводят только около 4%, поэтому фармакокинетика ивабрадина у больных с ХПН меняется незначительно.

Показания к применению и режим дозирования

Ивабрадин показан больным со стенокардией напряжения в качестве антиангинального средства для профилатики приступов стенокардии в тех случаях, когда β-адреноблокаторы противопоказаны или плохо переносятся. Ивабрадин следует назначать только больным с синусовым ритмом. В настоящее время проводят исследование, посвященное изучению эффективности длительного применения ивабрадина у больных с ХСН.

Ивабрадин назначают внутрь, 2 раза в день (утром и вечером), во время еды. Начальная рекомендуемая суточная доза - 10 мг в сутки (по 5 мг 2 раза в день). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии ЧСС уменьшается до менее 50 или возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, усталость или снижение АД), необходимо использовать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы ЧСС не нормализуется и остаётся менее 50, препарат отменяют. У пожилых пациентов лечение следует начинать с начальной дозы 2,5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в день; возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Наиболее часто при применении ивабрадина наблюдают нарушение зрения в виде слабо или умеренно выраженной фотопсии (14,5%), как правило, в течение первых 2 мес лечения. Однако только в 1% случаев фотопсии были причиной отказа от лечения ивабрадином. Эти явления связаны со способностью ивабрадина блокировать Ih- каналы сетчатки глаза, которые сходны с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счёт изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Кроме того, при применении ивабрадина возможно развитие брадикардии (3,3%), особенно в первые 2-3 мес терапии, в том числе тяжёлой с ЧСС 40 и ниже (0,5%), АВ-блокады I степени, желудочковой экстрасистолии. Другие нежелательные побочные эффекты при применении ивабрадина развиваются значительно реже.

Противопоказания к назначению ивабрадина: ЧСС в покое ниже 60 (до начала лечения), кардиогенный шок, острый инфаркт миокарда, выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.), тяжёлая печё- ночная недостаточность, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, искусственный водитель ритма, нестабильная стенокардия, АВ-блокада II-III степени, острое нарушение мозго-

вого кровообращения, одновременный приём сильных ингибиторов цитохрома P-450 CYP3A4 (в том числе кетоконазола , итраконазола , кларитромицина, эритромицина, джозамицина, телитромицина, нелфинавира®, ритонавира , нефазодона*); непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность (для лекарственных форм, содержащих лактозу), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Взаимодействие

С препаратами, обладающими отрицательным хронотропным эффектом (верапамил , дилтиазем, β-адреноблокаторы, амиодарон и др.) ивабрадин может вступать в фармакодинамическое взаимодействие, при этом может происходить более существенное снижение ЧСС. Клиническое значение может иметь фармакокинетическое взаимодействие ивабрадина на уровне биотрансформации: ЛС-ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию ивабрадина в плазме крови, увеличивая риск нежелательных побочных эффектов, а ЛС-индукторы - снижать концентрацию, тем самым снижая эффективность ивабрадина. Поэтому противопоказано применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими, как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, интраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир®, ритонавир). Применение ивабрадина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в том числе флуконазол) следует применять с начальной дозы 2,5 мг 2 раза в день. При ЧСС реже 60 необходим тщательный контроль ЧСС. При применении ивабрадина с индукторами CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин, препараты зверобоя) возможно снижение концентрации ивабрадина, что обуславливает необходимость его применения в более высокой дозе.