12.11. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

К представителям этого класса относят лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ангиотензин II осуществляет своё воздействие через специальные рецепторы, расположенные, в частности, в стенке сосудов, в нервных окончаниях и т.д. Выделены два основных типа АТ-рецепторов - АТ1 (первого типа) и АТ2 (второго типа).

Физиологические эффекты ангиотензина II, реализуемые на уровне рецепторов 1-го типа, вызывают вазоконстрикцию и повышение АД, реабсорбцию натрия в почечных канальцах и в кишечнике, высвобождение альдостерона, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатоадреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепторов, задержку воды в организме, высвобождение ренина и др. Все эти эффекты ангиотензина II также вовлечены в регуляцию АД, а также в поддержание его на высоком уровне при артериальной гипертонии. Избирательная блокада АТ1-ре- цепторов позволяет не только устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при артериальной гипертонии и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, но и обеспечивать регресс гипертрофии миокарда и улучшение диастолической функции миокарда (процессы расслабления сердца).

Роль рецепторов ангиотензина 2-го типа у человека пока до конца не установлена. Рецепторы АТ2 представлены в тканях мозга, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках. АТ2- рецепторы опосредуют развитие вазодилатирующего эффекта, ингибирование клеточного роста, процесс регуляции апоптоза и некоторые другие процессы.

Классификация антагонистов ангиотензиновых рецепторов

В клинической практике используют лишь селективные блокаторы АТ1-рецепторов. Это высокоселективные непептидные соединения, избирательно блокирующие ангиотензиновые рецепторы 1-го типа. По химической структуре антагонисты рецепторов ангиотензина можно разделить на следующие основные группы:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

• небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

• небифениловые тетразолы (телмисартан);

• негетероциклические соединения (вальсартан).

Фармакокинетика

По фармакокинетическим свойствам антагонисты рецепторов ангиотензина делят на две группы - активные лекарственные вещества и пролекарства. АТ1-блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ1-блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1-рецепторами. Так, активный метаболит лозартана E-3174 (образуется из лозартана под влиянием CYP2C9), эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами, то есть выступают в качестве конкурентных блокаторов рецепторов к ангиотензину. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана E-3174 действуют как неконкурентные блокаторы. Ирбесартан метаболизируется под влиянием CYP2C9 до неактивных метаболитов. Телмисартан - субстрат гликопротеина-Р, который принимает участие в его всасывании, распределении и выведении (главным образом печенью путём активной секреции в желчь). Особенности фармакокинетики антагонистов рецепторов ангиотензина представлены в

табл. 12-35, 12-36.

Таблица 12-35. Фармакокинетика эпросартана, лозартана и вальсартана

Окончание табл. 12-35

Показания к применению и режим дозирования

Показание к назначению препаратов данного класса - артериальная гипертензия. Кроме того, кандесартан и валсартан применяют для лечения сердечной недостаточности (как вместо ингибиторов АПФ в случае их непереносимости, так и вместе с ингибиторами АПФ). Антагонисты рецепторов ангиотензина, также как и ингибиторы АПФ, особенно показаны при сочетании артериальной гипертонии с диабетической нефропатией (сахарный диабет 2-го типа), протеинурией, гипертрофией миокарда левого желудочка.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Отличительная особенность антагонистов рецепторов ангиотензина - крайне низкая частота побочных эффектов, сопоставимая с плацебо, что отличает их от гипотензивных препаратов других групп. Все нижеперечисляемые побочные эффекты встречают в единичных случаях.

• Сердечно-сосудистая система: ортостатические реакции, сердцебиение.

• ЖКТ: диарея, диспепсия, тошнота.

• ЦНС: головная боль, головокружение, астения, депрессия, судороги.

• Кровь: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

• Органы дыхания: фарингит, бронхит.

• Аллергические проявления: ангионевротический отёк, крапивница, кожный зуд.

• Костно-мышечная система: миалгии, боль в спине, артралгии. Также отмечены гиперкалиемия, повышение активности аланин

аминотрансферазы. Препараты блокируют рецептор к ангиотензину II, а не АПФ, они не влияют на обмен брадикинина и никогда не вызывают кашель.

Антагонисты рецепторов ангиотензина противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносимости препаратов данной группы. Телмисартан также противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей.

Контроль лабораторных показателей. До начала терапии антагонистами рецепторов ангиотензина и систематически во время лечения необходим контроль содержания электролитов, мочевины и креатинина.

Взаимодействие

Не отмечено взаимодействия препаратов этой группы с индометацином, варфарином, фуросемидом, дигоксином (кроме ирбесартана), атенололом, гидрохлоротиазидом, амлодипином, сахароснижающими препаратами для приёма внутрь, циметидином, ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта антагонистов рецепторов ангиотензина при одновременном назначении с другими антигипертензивными препаратами.

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия может произойти увеличение концентрации калия в плазме крови.

При одновременном применении ирбесартана с дигоксином отмечают повышение уровня дигоксина в плазме крови (повышен риск развития побочных эффектов).