12.9. Артериальные вазодилататоры

К артериальным вазодилататорам относят миноксидил, диазоксид®, никорандил*, гидралазин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сосудорасширяющее действие миноксидила . диазоксида® и нико- рандила* обусловлено активацией калиевых каналов гладкомышечных клеток артериол. Открытие калиевых каналов вызывает выход ионов калия и гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток сосудов, что нарушает функцию потенциалозависимых калиевых каналов и снижает поступление внутрь клеток ионов кальция. Расширяются, главным образом, артериолы, на тонус венозных сосудов эти препараты практически не влияют. При лечении миноксидилом, диазоксидом® и никорандилом*, как и при назначении других артериальных вазодилататоров, происходит рефлекторное увеличение ЧСС, усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и минутного объё- мов сердца. Рефлекторно происходит активация ренин-ангиотензинальдостероновой системы, что обуславливает задержку жидкости и натрия в организме. Кроме того, миноксидил обладает прямым антидиуретическим действием, увеличивая реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Диазоксид® снижает скорость клубочковой фильтрации и тормозит экскрецию мочевой кислоты. В результате торможения высвобождения инсулина из поджелудочной железы диазоксид® может вызвать гипергликемический эффект. Миноксидил при местном применении оказывает стимулирующее влияние на рост волос при облысении.

Гидралазин и созданный на его основе эндралазин* продолжительно снижают тонус гладкой мускулатуры артериол и ОПСС посредством угнетения ферментов, участвующих в транспорте и депонировании АТФ. Спазмолитический эффект, возможно, связан с наличием в молекуле препаратов гидразиновой группы, способной задерживать инактивацию эндогенных сосудорасширяющих факторов, в том числе оксида азота. Гидралазин уменьшает ОПСС (на 20-40%), увеличивает минутный объём (на 15-100%). За счёт увеличения ударного объёма и ЧСС гидралазин и эндралазин* улучшают церебральное и периферическое кровообращение, повышают почечный кровоток. В меньшей

степени гидралазин и эндралазин*влияют на сосуды кожи и мышц. Гипотензивный эффект эндралазина*выражен сильнее. Следует помнить, что гипотензивный эффект этих препаратов часто оказывается ограниченным, так как в ответ на вазодилатацию и гипотензию развивается рефлекторная активация симпатической нервной системы, кроме того, это делает опасным применение препаратов у больных стенокардией, так как рефлекторные тахикардия и увеличение сердечного выброса могут значительно повысить потребность миокарда в кислороде.

Фармакокинетика

Абсорбция миноксидила составляет около 95%. Диазоксид® при приёме внутрь не всасывается, вследствие чего применяется только парентерально. Гидралазин и эндралазин* быстро и хорошо всасываются при приёме внутрь, но в результате эффекта первого прохождения их биодоступность составляет 25-55% и 10-15% соответственно. Миноксидил практически не связывается с белками крови, в то время как диазоксид® связывается на 90%, гидралазин - на 85%. Максимальная концентрация миноксидила достигается в течение 30-60 мин. Период полувыведения миноксидила - около 4 ч, но его эффект сохраняется в течение 24-48 ч за счёт накопления в организме активных метаболитов препарата. Действие препарата начинается через 30 мин, максимальная выраженность гипотензивного эффекта - через 2-3 ч. Диазоксид® имеет значительно больший период полувыведения (21- 36 ч), который увеличивается при заболеваниях почек до 52 ч. Около 80% миноксидила выводят почки: в неизменённом виде около 10%, остальное в виде глюкуронидов и полярных метаболитов. При нарушении выделительной функции почек выведение препарата не нарушено и не наблюдают его кумуляцию. Диазоксид® также выводят почки, причём 50% в неизменённом виде, остальное в виде метаболитов. Пик концентрации гидралазина в плазме отмечают через 3-5 ч. Период полувыведения гидралазина - от 1 до 4 ч, эндралазина* - 1,9-4,9 ч. Гидралазин на 75-80% выводят почки, и только 15-25% - ЖКТ. Параметры фармакокинетики и биологическая активность гидралазина во многом зависят от статуса ацетилирования больного, определение которого позволяет дозировать препарат индивидуально. В отличие от гидралазина эндралазин* не метаболизируется в печени, эффективность и частота побочных реакций не связаны со статусом ацетилирования больного. Время наступления эффекта и продолжительность действия гидралазина представлены в табл. 12-30. При местном применении миноксидила для усиления роста волос эффект наступает через 4 мес лечения.

Таблица 12-30. Основные временные характеристики наступления эффекта гидралазина

Путь введения

Начало действия, мин

Время наступления максимального эффекта

Продолжительность действия, ч

В/в Внутрь

10-20 20-30

30 мин 1-2 ч

3-8 3-8

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Миноксидил и диазоксид® способствуют рефлекторной активации симпатоадреналовой системы, что проявляется тахикардией, увеличением сократимости миокарда, задержкой жидкости, декомпенсацией ХСН за счёт увеличения объёма циркулирующей крови, появлением головной боли, насморка, гиперемии кожных покровов. Развитие указанных побочных эффектов в основном связано с вазодилатацией. Кроме того, при применении этих препаратов возможны инверсия зубца Т вследствие изменения реполяризации миокарда, увеличение уровня креатинина крови у больных с почечной недостаточностью, развитие диспептических явлений. У больных ИБС возможно учащение ангинальных приступов. Описаны случаи развития инфаркта миокарда на фоне применения миноксидила.

Миноксидил может вызывать гипертрихоз без изменения уровня андрогенов.

При введении диазоксида® возможно появление гипергликемии, выраженной артериальной гипотонии (вплоть до коллапса), появление признаков ишемии сердца, мозга, спутанность сознания. Введение диазоксида® в первом периоде родов может привести к прекращеию самостоятельной родовой деятельности.

Гидралазин и эндралазин* также вызывают рефлекторную тахикардию, сердцебиение (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки разной локализации, обусловленные вазодилатацией, увеличение ударного объёма. Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, лимфоаденопатии. При использовании гидралазина в больших дозах (200-400 мг) примерно у 10% больных возникают симптомы, напоминающие ревматоидный артрит, системную красную волчанку. В крови определяют противоядерные антитела, хотя функция почек не нарушена. Этот гидралазиновый синдром имеет иммунологическую основу и проявляется у больных с генетически замедленной скоростью ацетилирования в печени (медленные ацетиляторы). У таких больных отмечают повышенную концентрацию гидралазина в крови и более выраженный гипотензивный эффект. При длительном лечении возможно появление резистентности к гидралазину. В отличие от гидралазина, эндралазин* не вызывает иммунологических нарушений. В связи с возможностью развития синдрома отмены, гидралазин и эндралазин* отменяют постепенно.

Применение миноксидила и диазоксида® противопоказано при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, остром нарушении мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда.

С осторожностью назначают оба препарата (в том числе и при наружном применении миноксидила) пациентам с выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, сердца, почечной недостаточностью, застойной недостаточностью кровообращения, ИБС, стенокардией, сахарным диабетом, а также пожилым.

Гидралазин и эндралазин* противопоказаны при язвенной болезни желудка, периферической нейропатии (для её профилактики применяют пиридоксин по 100-200 мг в день). С осторожностью следует применять эти препараты у больных со стенокардией. Гидралазин противопоказан для применения у больных с системной красной волчанкой.

Показания к применению и режим дозирования

В настоящее время для длительной терапии артериальной гипертензии и сердечной недостаточности препараты этой группы не используют. Это связано как с большим количеством достаточно опасных побочных эффектов, так и с активацией симпатоадреналовой системы, ухудшающей прогноз у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, не было показано влияние этих ЛС на процессы ремоделирования сердца и сосудов. Диазоксид® назначают исключительно для купирования гипертонических кризов, особенно связанных с острой энцефалопатией, острым гломерулонефритом и эклампсией. Гидралазин может быть эффективен при лечении эклампсии. Гидралазин в небольшой дозе входит в состав иногда используемых в настоящее время комбинированных гипотензивных препаратов, таких как адельфан®, трирезид* (0,1 мг резерпина, гидралазин и гидрохлортиазид по 10 мг). Однако с появлением новых групп эффективных и более безопасных сосудорасширяющих препаратов, таких как ингибиторы АПФ и блокаторы медленных кальциевых каналов, использование гидралазина, входящего в состав адельфана® и трирезида* стало нецелесообразно.

Основные дозы артериальных вазодилататоров представлены в табл. 12-31.

Таблица 12-31. Режим дозирования артериальных вазодилататоров

Препарат и путь введения

Разовая доза

Кратность назначения

Высшая суточная доза, мг

Диазоксид®, в/в Гидралазин, внутрь

1-3 мг/кг 10-100 мг

Возможно повторное введение через 5-15 мин

4 раза в день

150 300

Взаимодействие

Гипотензивное действие диазоксида®, гидралазина и эндралазина* также усиливается при сочетанном применении с диуретиками, β-адреноблокаторами и резерпином. β-Адреноблокаторы уменьшают рефлекторную тахикардию, связанную с приёмом артериальных вазодилататоров, подавляя симпатическую стимуляцию сердца. Гидралазин входит в состав комплексных препаратов адельфан-эзидрекс* и трирезид*.

12.10. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

К группе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента относят каптоприл, беназеприл®, эналаприл, цилазаприл, периндоприл, квинаприл* , рамиприл, лизиноприл, фозиноприл, спираприл, трандолаприл. Эти препараты широко используют для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, поскольку в патогенезе этих состояний важную роль играет активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ренин взаимодействует с α2-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Последний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II, который оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия в организме, увеличению объёма циркулирующей крови и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина (вазодилатирующее вещество), участвует в биохимических превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). В норме активации прессорных систем (ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой), вызывающих вазоконстрикцию, противостоит действие депрессорной системы (калликреин-кининовой с главным действующим веществом брадикинином), вызывающей вазодилатацию. АПФ участвует в работе обеих систем: и вазодилатирующей, и вазоконстрикторной. При различных заболеваниях, в том числе артериальной гипертонии, ХСН, нормальная регуляция нарушена и преобладают эффекты прессорных систем.

В различных органах и тканях выявлена тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система. АПФ содержится в крови (плазменное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) и многих клет-

ках, в частности эндотелиальных, нервных (в том числе в головном мозге), сердца, эпителия почечных канальцев, придатков яичка и др. (тканевая ренин-ангиотензин-альдостероновая система). Действие тканевой и плазменной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы различно: плазменная ренин-ангиотензин-альдостероновая система активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты. Активность тканевых ренин-ангиотензин-альдостероновых систем нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Считают, что до 90% всего объёма ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приходится на органы и ткани и всего 10% - на плазму.

Ангиотензин II, который может образовываться в результате деятельности как тканевой, так и плазменной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, свой вазоконстрикторный эффект опосредует через несколько механизмов:

• прямое воздействие на рецепторы к ангиотензину;

• усиление выделения норадреналина из симпатических нервных окончаний;

• усиление выделения эндотелиальными клетками ещё одного мощного вазоконстриктора - эндотелина 1;

• увеличение входа в клетку свободного кальция.

Тканевое звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ответственно за развитие органных поражений. Так, ангиотензин II, синтезируемый в миокарде, активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдают в гладкой мускулатуре периферических сосудов, что приводит к её гипертрофии.

Степень сродства (аффинности) различных ингибиторов АПФ как к тканевому, так и к плазменному АПФ различна. Преимущества имеют ингибиторы АПФ, обладающие высоким сродством к обоим АПФ, особенно к тканевому (поскольку именно тканевой АПФ определяет развитие органных поражений).

Ингибиторы АПФ препятствуют многогранному вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II. Они вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение альдостерона. В результате ослабляются вазопрессорный, антидиуретический и антинатрийуретический эффекты ангиотензина II, усиливается сосудорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Существуют данные о том, что ингибиторы АПФ активируют простагландины сосудистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают

уменьшение тонуса сосудов, главным образом артериол, вследствие чего происходит снижение АД, ОПСС и, соответственно, постнагрузки (см. табл. 12-32). Снижение содержания альдостерона приводит к уменьшению концентрации натрия и задержке калия (особенно при применении препаратов в больших дозах). В отличие от многих других вазодилататоров, ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит увеличение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В результате сложного механизма сосудорасширяющего действия ингибиторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу и давление в малом круге кровообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертонией и нормальной функцией почек практически не изменены или иногда увеличены почечный кровоток и клубочковая фильтрация.

Ингибиторы АПФ не влияют на атриовентрикулярную проводимость, автоматизм синусового узла и сократимость миокарда. Практически не влияют на почечный кровоток, однако увеличивают выработку ренина. Не оказывают влияния на тонус бронхов и моторику ЖКТ (кроме беназеприла®).

К общим для всех ингибиторов АПФ эффектам относят снижение АД, ОПСС, тонуса вен и давления в лёгочной артерии. Ингибиторы АПФ либо не оказывают влияния, либо повышают ЧСС и ударный объём (кроме беназеприла®).

Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ингибиторы АПФ препятствуют прогрессированию дилатации левого желудочка (его ремоделированию) и вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда.

Ингибиторы АПФ способны улучшать функцию эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза. Поэтому данные препараты обладают антиишемическим потенциалом.

Препараты этой группы увеличивают объёмную скорость коронарного кровотока и уменьшают напряжение стенок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, связанное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания ионов калия и магния в крови, снижением содержания адреналина.

В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические центры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на сердце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, применение ингибиторов АПФ приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на тонус сосудов.

Ингибиторы АПФ не оказывают влияния на мозговое кровообращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на достаточном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отрицательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибиторы АПФ не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным действием, поскольку они оказывают благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении эти препараты оказывают благоприятное влияние на два основных фактора прогрессирования почечной недостаточности - внутриклубочковую гипертензию и тубулоинтерстициальный фиброз (ангиотензин II обладает неблагоприятными внутрипочечными гемодинамическими эффектами, а также пролиферативным и профиброгенным эффектом). Кроме того, снижая системное АД и уменьшая протеинурию, ингибиторы АПФ воздействуют на два других фактора прогрессирования поражения почек.

Торможение превращения ангиотензина I в ангиотензин II сопровождает повышение концентрации ренина в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II всё-таки может происходить под влиянием других ферментов (химазы и др.). К тому же при применении ингибиторов АПФ происходит накопление в крови брадикинина, что, помимо благоприятных для пациентов эффектов, может способствовать развитию и побочных эффектов (например, появлению сухого кашля, ангионевротического отека).

Существует группа ЛС, схожая по фармакологическим эффектам с ингибиторами АПФ, - ингибиторы вазопептидаз. Ингибиторы вазопептидаз, к которым относят омапатрилат*, одновременно блокируют как АПФ, так и нейтральную эндопептидазу. Последняя принимает участие в разрушениии натрийуретических пептидов. Таким образом, ЛС этой группы угнетают превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также способствуют накоплению натрийуретических пептидов, обладающих вазодилатирующим и диуретическим действием.

Классификация

Ингибиторы АПФ, согласно химической структуре части молекулы, связывающейся с АПФ, могут быть разделены на 3 группы, хотя общепринятой классификации не существует:

• ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

• ингибиторы АПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, пе-

риндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл*, трандолаприл, спираприл);

• ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Фармакокинетика

Реальное клиническое значение имеют некоторые осообенности фармакокинетики ингибиторов АПФ: биодоступность, биотрансформация, пути элиминации и продолжительность торможения активности АПФ. Указанные обстоятельства позволяют по фармакокинетическим свойствам разделить ингибиторы АПФ на 2 группы.

• Ингибиторы АПФ - активные вещества (каптоприл, лизиноприл).

• Пролекарства: предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбоксиалкилдипептиды, за исключением лизиноприла). Пролекарства всасываются из кишечника путём активного транспорта с помощью транспортёра 1 олигопептидов, затем превращаются в активную форму путем гидролиза эфирной связи в энтероцитах и гепатоцитах (например, эналаприл в эналаприлат). Действие препаратов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Кроме того, при нарушении функции печени эффективность их снижена.

Каптоприл действует как активный препарат, биодоступность - 60%, быстро всасывается, но всасывание его уменьшено на 30-40% при одновременном приёме пищи, поэтому его следует принимать натощак, за 1-1,5 ч до приёма пищи. После приёма внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее 75% принятой дозы. Максимум концентрации в крови наступает через 1 ч после перорального приёма. Связывание с белками плазмы крови составляет 25-30%. В организме каптоприл (примерно половина поступившего количества) метаболизируется в печени в основном до неактивных дисульфидных конъюгатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Активность каптоприла делает реальным его применение в качестве препарата экстренной помощи, в частности, для купирования гипертонических кризов. Каптоприл имеет короткий период полувыведения (45-120 мин), период полувыведения его метаболитов составляет 9- 12 ч, поэтому необходим трёх-четырёхкратный приём препарата в сутки, выделяется преимущественно с мочой (75-95%). При нарушении функции почек период полувыведения увеличен до 21-32 ч, происходит накопление препарата в крови, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы. Каптоприл проникает через фетоплацентарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в женском молоке. Через ГЭБ не проникает.

Все карбоксиалкилдипептиды превосходят каптоприл по длительности действия, так как имеют более длительный период полувыведения, и поэтому их применяют 1-2 раза в сутки. Они меньше связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от еды. Все карбоксиалкилдипептиды, за исключением лизиноприла, - пролекарства, т.е. для образования активных метаболитов требуется биотрансформация этих препаратов в печени. Из этого следует, что данные препараты необходимо с осторожностью применять у лиц с печёночной недостаточностью, а также то, что они не могут быть использованы в качестве средств экстренной помощи. Основной путь элиминации практически всех ингибиторов АПФ, а также их активных и неактивных метаболитов - почечная экскреция. Поэтому у больных с явной или скрытой почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов, дозы ингибиторов АПФ должны быть уменьшены.

Спираприл, фозиноприл, трандолаприл преимущественно инактивируются печенью и выводятся с желчью через кишечник. Следовательно, их можно применять для лечения больных с нарушением функции почек.

Спираприл. После приёма внутрь примерно 45% спираприла абсорбируется из ЖКТ. Максимальной концентрации спираприл в плазме крови достигает через 49-90 мин, а его активный метаболит спираприлат - через 2-3 ч. Абсолютная биодоступность спираприла составляет примерно 50%, а спираприлата примерно 70%. Около 90% спираприла и спираприлата связывается с белками плазмы крови. Спираприл почти полностью гидролизируется в печени до спираприлата. Выведение спираприла из организма происходит двухфазно, первая фаза длится 2 ч, вторая 40 ч. Спираприл и его активный метаболит примерно в одинаковых частях выводится из организма с мочой и калом.

Фозиноприл. После приёма внутрь из ЖКТ абсорбируется около 30-40% активного вещества. Степень абсорбции не зависит от приёма пищи. Максимальной концентрации фозиноприлат (активный метаболит фозиноприла) в плазме достигает через 3 ч. Связывание с белками плазмы - 95%. Фозиноприлат имеет относительно малый объём распределения и в незначительной степени связан с клеточными компонентами крови. Фозиноприлат не проникает через ГЭБ. Гидролиз фозиноприла с образованием фармакологически активного фозиноприлата происходит в слизистой оболочке ЖКТ и частично в печени. Фозиноприлат выводят в неизменённом виде почки и печень. Период полувыведения - 11,5 ч. У пациентов с нарушением функции почек общий клиренс фозиноприлата из организма примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как всасы-

вание, биодоступность и связывание с белками заметно не изменены. Сниженное выведение почками компенсирует повышенное выведение печенью. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2% и 7% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени возможно незначительное увеличение скорости гидролиза фозиноприла без изменения его степени. Относительно этой категории пациентов имеются данные о компенсаторном увеличении выведения активного вещества почками при одновременном снижении печёночного клиренса фозиноприла. У пациентов в возрасте старше 65 лет не наблюдают заметных различий в отношении фармакокинетических параметров фозиноприлата по сравнению с молодыми больными.

Трандолаприл. После приёма внутрь трандолаприл быстро всасывается из ЖКТ. Максимальной концентрации в плазме достигает почти через 30 мин. Абсорбция составляет 40-60% и не зависит от приёма пищи. Трандолаприл очень быстро исчезает из плазмы крови. Трандолаприл в плазме гидролизируется до трандолаприлата. Количество образуемого трандолаприлата не зависит от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 4-6 ч. Связывание трандолаприлата с белками плазмы крови составляет более 80%. Период полувыведения трандолаприла из плазмы составляет менее 1 ч, а трандолаприлата 16-24 ч. После приёма внутрь меченного трандолаприлата 33% радиоактивной метки обнаруживают в моче, 66% - в кале. Концентрация трандолаприлата в плазме крови значительно выше у больных с клиренсом креатинина менее или равным 30 мл/мин. Концентрация трандолаприла в плазме у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми может быть в 10 раз выше. Концентрация в плазме крови и выведение почками трандолаприлата также увеличено у больных с циррозом печени, хотя и в меньшей степени. Фармакокинетика трандолаприла/трандо- лаприлата не изменена у пациентов с компенсированным нарушением функции печени.

Эналаприл. Пролекарство, которое в печени превращается в активное вещество - эналаприлат. Биодоступность - 40-60%, не изменяется при приёме пищи (можно принимать после еды). В максимальной концентрации обнаруживают через 2-4 ч, период полувыведения - более 11 ч. Эналаприл не образует соединения с белками крови, в отличие от эналаприлата (связь с белками крови 60-80%). Метаболизм препарата происходит в печени. Эналаприл выводят почки, в основном в виде активных метаболитов. Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия препарата.

Периндоприл. При пероральном приёме происходит быстрое всасывание препарата. Максимальной концентрации достигает через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%. В процессе метаболизма (в печени) периндоприл биотрансформируется с образованием активного метаболита - периндоприлата (около 20%) и пяти неактивных соединений. Максимальной концентрации периндоприлат в плазме достигает через 3-5 ч после приёма периндоприла. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительно - до 30%, зависит от концентрации препарата. Приём пищи замедляет всасывание периндоприла. Периндоприлат выводят из организма почки, период полувыведения - 3-5 ч. Период полувыведения периндоприла составляет 1 ч. У пожилых пациентов при сердечной и почечной недостаточности период полувыведения увеличен, что приводит к накоплению препарата в крови (требуется коррекция дозы).

Цилазаприл. Биодоступность - 45-57%. Всасывание не зависит от приёма пищи (можно принимать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (25-30%). В печени цилазаприл метаболизируется в активную форму - цилазаприлат. Выводится почками (в основном в виде активных метаболитов).

Лизиноприл. Его отличительные фармакокинетические черты: очень низкая липофильность, отсутствие метаболизма в организме (вследствие низкой липофильности) и экскреция с мочой (100%). Абсорбция - 30% (6-60%). Биодоступность - 25-50%, приём пищи на неё не влияет. Не метаболизируется в печени. Пик концентрации в крови отмечают через 7 (6-8) ч после приёма препарата. Лизиноприл слабо связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения препарата составляет 12 ч. Выводят почки в неизменённом виде. При нарушенной функции почек может происходить его накопление в крови, так как период полувыведения удлинён до 50 ч, что требует коррекции дозы. Лизиноприл незначительно проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Беназеприл®. Биодоступность - 17%. В печени превращается в беназеприлат. Период полувыведения - 11 ч. Выводят почки.

Квинаприл быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на абсорбцию. Максимальной концентрации квинаприл? в плазме достигает в течение 1 ч. В печени препарат гидролизуется в квиналаприлат. Уровень квиналаприлата в крови составляет 38% от принятой внутрь дозы квинаприла . Максимальной концентрации квиналаприлат в плазме достигает через 2 ч после приёма внутрь квинаприла. Примерно 97% квинаприла или квиналаприлата циркулирует в плазме в связанном с белками виде. Выводят препарат и его метаболит почки. Период полувыведения квинаприла составляет примерно 1 ч,

квиналаприлата около 3 ч. У больных с почечной недостаточностью период полувыведения квинаприлата увеличен, что требует коррекции дозы. Выведение квиналаприлата снижено также у пожилых людей, с алкогольным циррозом печени (за счёт нарушения деэтерификации квинаприла).

Рамиприл. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию препарата. Биодоступность - 28%, для рамиприлата - 40%. В печени происходит превращение в рамиприлат, который выводят главным образом почки в виде активных метаболитов. Частично экскретируется с калом. Период полувыведения рамиприлата составляет 9-18 ч. Рамиприл и рамиприлат связываются (соответственно 73% и 56%) с белками плазмы крови. Период полувыведения 10-11 ч, увеличивается при почечной недостаточности (коррекция дозы). Пути выведения - почки (56%) и ЖКТ (38%).

Основные временные характеристики действия ингибиторов АПФ представлены также в табл. 12-32.

Таблица 12-32. Основные временные характеристики действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Показания к применению и режим дозирования

Ингибиторы АПФ назначают при артериальной гипертензии, особенно с высоким содержанием ренина (почечная и вазоренальная). Однако отмечено выраженное гипотензивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содержанием ренина в плазме крови, так как при этом оно связано с повышением содержания брадикинина в крови. В лечении артериальной гипертонии ингибиторы АПФ - препараты первого выбора при наличии диабетической нефропатии (особенно са-

харный диабет 1-го типа), протеинурии, недиабетической нефропатии, хронической сердечной недостаточности, ИБС (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз - все ингибиторы АПФ, стенокардия - периндоприл), дисфункции левого желудочка. Каптоприл применяют для лечения гипертонических кризов. Терапию начинают с минимальных доз (табл. 12-34) и потом титруют до средних. Использование в максимальных дозах в настоящее время для лечения считают нецелесообразным, альтернатива такому подходу - применение комбинированной терапии. Оптимальные комбинации при лечении артериальной гипертонии ингибиторов АПФ - сочетание с тиазидными диуретиками или блокаторами медленных кальциевых каналов.

Кроме того, существует препарат эналаприлат для внутривенного введения, применяемый для лечения гипертонических кризов, а также в комплексной терапии отёка лёгких.

Таблица 12-33. Рекомендуемые дозы ингибиторов ангиотензипревращающего фермента для лечения артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности

Кроме того, ингибиторы АПФ - один из основных классов препаратов, применяемых для лечения ХСН. Они обязательны к назначению для всех пациентов с сердечной недостаточностью, независимо от исходного уровня АД (повышенное или нормальное), этиологии и стадии ХСН. Начальная доза у пациентов с сердечной недостаточностью ниже, чем при лечении артериальной гипертонии, в дальнейшем необходимо титрование дозы до максимальной (табл. 12-33). Они не только уменьшают выраженность симптомов сердечной недостаточности, но, главное, увеличивают среднюю продолжительность жизни этих пациентов.

При наличии ХПН дозу большинства ингибиторов АПФ снижают

(табл. 12-34).

Таблица 12-34. Изменение режима дозирования ингибиторов ангиотензипревращающего фермента при хронической почечной недостаточности

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Приём ингибиторов АПФ обычно хорошо переносят. Побочные эффекты, в основном, выражены незначительно и быстро исчезают: головокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита. Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, особенно при применении максимальных доз препаратов.

Отмечены артериальная гипотония вплоть до коллапса (наиболее часто после приёма первой дозы препарата, «гипотония первой дозы»), тахикардия на фоне снижения АД (особенно у больных с гипонатрийемией или получающих диуретики).

Также возможно появление или усиление нарушения функции почек (особенно при сочетании с диуретиками), протеинурия.

Со стороны органов дыхания - сухой кашель, очень редко - бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. Сухой кашель - один из самых известных побочных эффектов ингибиторов АПФ, хотя его частота и невелика. Его появление связано с накоплением брадикинина, что, в свою, очередь, - следствие блокады АПФ, который участвует в метаболизме брадикинина. В таких ситуациях имеется прямое показание к назначению антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку они нейтрализуют активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не за счёт блокады АПФ, а путём воздействия на рецепторы к ангиотензину II, поэтому метаболизм брадикинина не меняется.

Вовлечение печени, поджелудочной железы, ЖКТ - тошнота, боль в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, потеря аппетита (редко); при применении препаратов, метаболизируемых в печени, - повышение содержания в крови ферментов печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, печёночная недостаточность.

Дерматологические побочные эффекты - сыпь, фотосенсибилизация.

Кроме того, могут возникать тревожность, депрессия, нарушение сна, снижение слуха, нарушение зрения, невралгии, невропатии, парестезии, тремор, головокружение, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, гиперкалиемия.

Очень редко наблюдают лейкопению, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболеваниями), анемию. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности, лактации, в детском возрасте, при выраженном нарушении функции почек, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ангионевротическом отёке при лечении ингибиторами АПФ в анамнезе, двустороннем стенозе почечных артерий, гипертрофической кардиомиопатии. С осторожностью следует назначать эти препараты больным с нарушением функции печени и почек, которым проводят гемодиализ.

Контроль лабораторных показателей. До начала терапии ингибиторами АПФ и систематически во время лечения необходимо проводить общий анализ крови и контролировать содержание электролитов, мочевины и креатинина, а также билирубина и ферментов печени в плазме крови.

Взаимодействие

Основные виды лекарственного взаимодействия представлены в приложении 3 . При использовании в составе комбинирован-

ной терапии с другими антигипертензивными препаратами можно наблюдать аддитивный эффект. Если ингибиторы АПФ используют в сочетании с диуретиком, вызывающим потерю калия, происходит уменьшение гипокалиемии, вызванной диуретиком. Одновременное применение с ингибиторами АПФ калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия у больных с нарушением функции почек может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке. При одновременном назначении ингибиторов АПФ и препаратов лития возможно повышение уровня лития в плазме крови.