12.7. Блокаторы медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов представляют ЛС, избирательно блокирующие деятельность потенциалозависимых кальциевых каналов, в результате чего ограничивается поступление ионов кальция в клетку. Для оптимизации характеристики блокаторов медленных кальциевых каналов необходимо кратко рассмотреть механизм действия препаратов данной группы.

Физиологическая роль ионов кальция и характеристика кальциевых каналов

Ионы кальция занимают особое место в поддержании клеточных процессов. Благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам (способность к селективному связыванию со сложными биоорганическими молекулами и изменению их конформации) они выступают в качестве наиболее универсальных посредников, связывающих процессы на поверхности мембраны клетки с внутриклеточными процессами. Каждая живая клетка тратит значительную часть энергии на выведение ионов кальция посредством систем специальных кальциевых насосов, поддерживая в состоянии покоя очень низкую концентрацию в цитоплазме (порядка 10-8 ммоль/л). Возникающий благодаря этому трансмембранный градиент концентрации ионов кальция способствует вхождению с высокой скоростью внутрь клетки ионов кальция и создаёт в ней кратковременное повышение их концентрации (кальциевый сигнал), которое, в свою очередь, может запускать или модулировать практически все функции клетки. Одна из

важнейших физиологических функций ионов кальция - обеспечение сопряжения процессов возбуждения и сокращения в гладкомышечных клетках, клетках миокарда и в скелетной мускулатуре. Основная структура, обеспечивающая генерацию импульсов с помощью ионов кальция, - специализированные белковые молекулы, встроенные в клеточные мембраны и способствующие под влиянием внешнего воздействия движению ионов по электрохимическому градиенту - ионные каналы.

Сокращение кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток зависит от ионов кальция, которые поступают в цитозоль, главным образом, из саркоплазматического ретикулума и, в меньшей степени, через медленные каналы мембраны. Кальциевые каналы относят к группе потенциалозависимых. Перенос электрических зарядов по ним происходит с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам. Таким образом, каналы для ионов кальция делят на трансмембранные потенциалозависимые (поступление ионов кальция внутрь клетки) и внутриклеточные, с помощью которых происходит высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума. Потенциалозависимые кальциевые каналы по своей структуре и электрофизиологическим свойствам делят на следующие типы:

• кальциевые каналы L-типа;

• кальциевые каналы Т-типа;

• кальциевые каналы Р-типа;

• кальциевые каналы N-типа;

• кальциевые каналы R-типа.

Наиболее хорошо изучены потенциалозависимые каналы L- и Т-типа. Каналы Р-, N-, R-типа расположены в нейронах, и их физиология и биохимия изучены недостаточно.

Потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны сократительных кардиомиоцитов, клеток синусового и атриовентрикулярного узла проводящей системы сердца, клеток гладкой и скелетной мускулатуры. Потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа открываются в ответ на деполяризацию цитоплазматической мембраны. Электрофизиологические особенности этих каналов - высокий порог активации (поэтому данный тип кальциевых каналов называют ещё высокопороговыми кальциевыми каналами) и медленная инактивация. Основная функция потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в миокарде, гладкой и скелетной мускулатуре - сопряжение процессов возбуждения и сокращения; в синусовом узле - обеспечение пейсмейкерной активности; в клетках атриовентрикулярного узла - атриовентрикулярное проведение (табл. 12-20). Потенциалозависимые кальциевые каналы

Таблица 12-20. Характеристика цитоплазматических потенциалзависимых кальциевых каналов в сердечно-сосудистой системе

L-типа выступают в качестве фармакологических мишеней для блокаторов медленных кальциевых каналов производных фенилалкиламина, дигидропиридина и бензотиазепина.

Потенциалозависимые кальциевые каналы Т-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны клеток миокарда у плода, клеток синусового узла, волокон Пуркинье, клеток гладкой мускулатуры. Плотность каналов Т-типа в миокарде взрослого человека очень мала, что позволяет говорить о том, что этот тип кальциевых каналов не играет существенной роли в сопряжении возбуждения и сокращения. Кальциевые каналы Т-типа вносят также определённый вклад в пейсмейкерную активность синусового узла и атриовентрикулярное проведение. Т-тип кальциевых каналов по их электрофизиологическим свойствам называют ещё низкопороговыми кальциевыми каналами, так как они активируются при уровнях мембранного потенциала, близких к потенциалу покоя (порядка -60 мВ), инактивация этого типа кальциевых каналов происходит быстро (см. табл. 12-20). Кальциевые каналы Т-типа - фармакологическая мишень для мибефрадила*, при этом он блокирует этот тип кальциевых каналов. Чувствительность к нему L-каналов в 20-30 раз меньше, чем Т-каналов.

В клетке существует двойная система регуляции входа ионов кальция для обеспечения сокращения мускулатуры (миокарда, гладкой и скелетной мускулатуры). Эта система представлена двумя взаимосвязанными циклами:

• внеклеточный кальциевый цикл, регулирующий вход ионов кальция из внеклеточного пространства в цитозоль через цитоплазматические потенциалозависимые кальциевые каналы, в основном L-типа;

• внутриклеточный кальциевый цикл, регулирующий высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума через внутриклеточные каналы (рианодиновые рецепторы и IР3-рецепторы), при этом основная роль ионов кальция, выходящих из саркоплазматического ретикулума, заключается в активации сокращения миокарда, гладкой и скелетной мускулатуры.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

В основе механизма действия блокаторов медленных кальциевых каналов на молекулярном уровне лежит торможение входа ионов кальция внутрь клеток через цитоплазматические потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа.

Блокада цитоплазматических кальциевых каналов L-типа миокарда производными фенилалкиламина приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию; таким образом, под цитоплазматической мембраной не создаётся высоких концентраций кальция, в связи с чем не происходит высвобождения ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, а значит, в цитозоле недостаточно ионов кальция для соединения с тропонином С и активации сокращения. Итог этого процесса - угнетение производными фенилалкиламина сократимости миокарда (отрицательный инотропный эффект). Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа синусового узла приводит к угнетению пейсмейкерной активности синусового узла (отрицательный батмотропный эффект). Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа атриовентрикулярного узла приводит к угнетению проводимости в нём (отрицательный дромотропный эффект). Молекулярный механизм отрицательного инотропного, батмотропного и дромотропного эффектов производных бензотиазепина аналогичны.

Производные дигидропиридина практически не влияют на цитоплазматические потенциалозависимые кальциевые каналы миокарда и проводящей системы сердца. Производные дигидропиридина, также как и производные фенилалкиламина и бензотиазепина, блокируют

цитоплазматические кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нарушению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию; таким образом, под цитоплазматической мембраной не возникает высокой концентрации ионов кальция, в связи с чем кальций не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, в цитозоле недостаточно кальция для соединения с кальмодулином, который не образует комплекс кальций-кальмодулин, не активируется киназа лёгких цепей миозина, лёгкие цепи миозина не фосфорилируются, не происходит сокращение - сосуды расширяются (в том числе и коронарные).

Кардиотропные эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от таковых для производных дигидропиридина. Производные фенилалкиламина (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) могут снижать сократимость миокарда, уменьшать частоту сердечных сокращений и замедлять предсердно-желудочковое проведение. Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу кардиоселективных или брадикардических блокаторов медленных кальциевых каналов (табл. 12-21).

Таблица 12-21. Сравнительная характеристика кардиотропных эффектов блокаторов медленных кальциевых каналов

Антиаритмическим действием из блокаторов медленных кальциевых каналов обладают только производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), т.е. кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов, их относят к IV классу антиаритмических средств по классификации E. Vaughan-Williams.

Производные дигидропиридина отличаются от производных фенилалкиламина и бензотиазепина большим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и отсутствием клинически значимого действия на функцию синусового узла и атриовентрикулярное проведение (см. табл. 12-21). Поэтому группу блокаторов медленных кальциевых каналов, производных дигидропиридина называют «вазоселективными» блокаторами медленных кальциевых каналов. Производные дигидропиридина обычно не урежают ЧСС, но она может учащаться в результате рефлекторной активации симпатоадреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий, особенно это характерно для производных дигидропиридина I поколения. Вазоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов, в отличие от кардиоселективных блокаторов медленных кальциевых каналов, оказывают более выраженное положительное влияние на коронарный кровоток

(табл. 12-22).

Таблица 12-22. Кардиоселективность некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов

Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом экстракардиальных фармакологических эффектов.

Существуют экспериментальные данные о положительном влиянии блокаторов медленных кальциевых каналов на факторы, участвующие в развитии атеросклероза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта, по-видимому, заключаются в способности блокаторов медленных кальциевых каналов замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток путём замедления высвобождения соответствующего фактора роста, ингибировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адгезию моноцитов, уменьшать способность макрофагов к захвату эфиров холестерина, оказывать антиоксидантное действие. Также в основе антиатеросклеротического действия блокаторов мед-

ленных кальциевых каналов может лежать ингибирование экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы и гена ЛПНП; благоприятное влияние на соотношение ЛПВП/ЛПНП; стабилизация цитоплазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда.

Всё это позволяет предполагать, что блокаторы медленных кальциевых каналов способны замедлять рост начального минимального атерогенного поражения сосудов. Так, показано, что лацидипин по сравнению с атенололом достоверно замедляет утолщение интимы сонных артерий. Этот эффект лацидипина не зависит от степени снижения АД.

Некоторые блокаторы медленных кальциевых каналов обладают нефропротекторным действием. Так, для препаратов группы верапамила доказана способность увеличивать почечный кровоток, не изменяя при этом скорости клубочковой фильтрации или даже увеличивая её у больных со сниженной СКФ. Так, у больных с диабетической и гипертонической нефропатией производные фенилалкиламина существенно уменьшают выраженность протеинурии. Нефропротекторное действие у больных артериальной гипертензией продемонстрировано и для амлодипина.

Блокаторы медленных кальциевых каналов оказывают влияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. Известно, что блокаторы медленных кальциевых каналов производные дигидропиридина могут вызывать гипергликемию, возможно, за счёт угнетения кальцийзависимого процесса высвобождения инсулина из β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. В то же время известно благоприятное действие производных фенилалкиламина на углеводный обмен, а именно улучшение толерантности к глюкозе. Этот эффект связывают со способностью производных фенилалкиламина усиливать захват глюкозы гепатоцитами и подавлять секрецию глюкогона α-клетками островкового аппарата поджелудочной железы.

Есть данные о благоприятном влиянии производных фенилалкиламина на липидный спектр. Так, эта группа препаратов достоверно способна снижать уровни ЛПНП (в среднем на 8%), ЛПОНП (в среднем на 11%), повышать уровень ЛПВП (на 6-15%) и таким образом уменьшать атерогенность плазмы крови.

Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают антиагрегантной активностью, особенно этот эффект характерен для дигидропиридинов. Полагают, что механизм антиагрегантного действия блокаторов медленных кальциевых каналов заключён в угнетении синтеза проагрегантного соединения тромбоксана А2 и стимуляции синтеза эндотелием простациклина и эндотелиального релаксирующего фак-

тора, которые обладают выраженными антиагрегантными свойствами и вызывают вазодилатацию.

Для некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов характерна клинически значимая стереоизомерия. Так, амлодипин представляет рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров амлодипина. Левовращающий изомер амлодипина блокирует кальциевые каналы L-типа и обладает вазодилатирующим действием. Напротив, правовращающий изомер амлодипина не обладает вазадилатирующим действием. Это даёт основу для создания препаратов, содержащих только левовращающий изомер амлодипина.

Среди производных дигидропиридина II поколения есть препарат, избирательно расширяющий артерии головного мозга, - нимодипин (нимотоп*), применяемый в неврологической практике при ишемическом и геморрагическом инсульте. Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин®) также обладают избирательным вазодилатирующим действием на церебральные сосуды. Их широко применяют для профилактики приступов мигрени, для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением мозгового кровообращения.

Некоторые другие экстракардиальные фармакологические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов представлены в табл. 12-23.

Таблица 12-23. Некоторые экстракардиальные эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов

Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов

В соответствии с современной классификацией, блокаторы медленных кальциевых каналов L-типа по своей химической структуре подразделяют на следующие группы:

• производные фенилалкиламина (фенилалкиламины) или группа верапамила;

• производные бензотиазепина (бензотиазепины) или группа дил-

тиазема;

• производные дигидропиридина (дигидропиридины) или группа нифедипина;

• производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины) или группа циннаризина.

В свою очередь каждая из этих групп препаратов, в соответствии с особенностями фармакокинетики, представлена препаратами трёх поколений - I, II и III (табл. 12-24).

Таблица 12-24. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов L-типа

Примечания. SR и ER - замедленного высвобождения; GITS - гастроинтестинальная терапевтическая система.

В основе вышеизложенной классификации блокаторов медленных кальциевых каналов лежат следующие принципы.

• Химическая структура, от которой зависят фармакологические эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов: дигидропиридины оказывают большее влияние на гладкую мускулатуру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца; фенилалкиламины, напротив, оказывают большее влияние на миокард, функции синусового и атриовентрикулярного узлов, чем на гладкую мускулатуру сосудов. Бензотиазепины

занимают промежуточное положение между дигидропиридинами и фениалалкиламинами.

• Фармакокинетика. Блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения выделяются улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Их разделяют на две подгруппы - IIA и IIB. К IIA подгруппе принадлежат пролонгированные формы ЛС, к IIB подгруппе - препараты с новой химической структурой. Блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения отличаются от препаратов I поколения более продолжительным периодом полувыведения (для блокаторов медленных кальциевых каналов I поколения Т1/2 составляет 4-6 ч, II поколения 12-24 ч), продолжительностью действия, более плавным нарастанием концентрации препарата в плазме крови (отсутствие пикообразного изменения концентрации), более отсроченным началом действия и временем появления максимального эффекта (см. табл. 12-24). В связи с этими фармакокинетическими особенностями блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения лишены многих побочных эффектов препаратов I поколения, прежде всего связанных с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы (особенно для производных дигидропиридинов), кроме того, препараты II поколения назначают 1-2 раза в сутки.

• Тканевая вазоселективность, т.е. способность препарата воздействовать на те или иные артериолярные области, характерна для некоторых блокаторов медленных кальциевых каналов II поколения производных дигидропиридина: нимодипин преимущественно действует на сосуды головного мозга, нисолдипин® - на коронарные сосуды, фелодипин - одинаково воздействует на коронарные сосуды и периферические артерии.

В качестве прототипа антагонистов кальция третьего поколения предлагают амлодипин, который отличается важными особенностями: более предсказуемой эффективностью, благодаря высокой биодоступности (в среднем 64%), и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови; сверхдлительным действием препарата - на протяжении более 24 ч, что делает ненужным создание его ретардных форм.

Предложенная классификация блокаторов медленных кальциевых каналов имеет важное клиническое значение, так как позволяет врачу по принадлежности лекарственного препарата к тому или иному поколению с достаточной определённостью судить о его потенциальных преимуществах и возможных недостатках. Кроме того, нетрудно определить место новых блокаторов медленных кальциевых каналов

Таблица 12-25. Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов

Окончание табл. 12-25

среди других препаратов со сходной химической структурой. Так, не упомянутый анипимил*, несомненно, следует отнести к блокаторам медленных кальциевых каналов второго поколения, а лацидипин - к третьей генерации. В классификации не учитывают блокаторы медленных кальциевых каналов, которые по химической структуре не относят к производным фенилалкиламина, бензотиазепина или дигидропиридина.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов представлены в табл. 12-25.

Фармакокинетические свойства большинства блокаторов медленных кальциевых каналов сходны.

Блокаторы медленных кальциевых каналов, являясь липофильными соединениями, хорошо всасываются в ЖКТ (табл. 12-27).

Таблица 12-26. Абсорбция и время достижения максимальной концентрации блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме крови после приёма внутрь

Абсорбция блокаторов медленных кальциевых каналов зависит от лекарственной формы препарата. Так, абсорбция нифедипина быстрее происходит после приёма внутрь желатиновых капсул, содержащих нифедипин в виде раствора, чем таблеток, покрытых оболочкой. Пик концентрации нифедипина в плазме крови после приёма таблетки внутрь достигается через 0,5-2 ч из-за задержки растворения таблетки в ЖКТ; после приёма капсулы внутрь - через 20-60 мин. При исследовании зависимости абсорбции нифедипина от рН желудочного сока выявлено, что при пониженной кислотности всасывание препарата повышено.

Блокаторы медленных кальциевых каналов обладают невысокой степенью абсолютной биодоступности (см. табл. 12-25) из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень. Поэтому необ-

ходима особая осторожность при применении этих препаратов у больных с нарушениями функции печени в связи с опасностью резкого усиления их действия. Эффект первого прохождения через печень наиболее характерен для верапамила , галлопамила®, никардипина®, исрадипина®, фелодипина, нисолдипина®. Эффект первого прохождения менее выражен у нифедипина, амлодипина, нитрендипина, поэтому эти препараты обладают большей биодоступностью, которая варьирует в широких пределах. Наибольшей биодоступностью обладает амлодипин (60-80%), наименьшей - нисолдипин® (4-8%).

Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови (см. табл. 12-25). Это необходимо учитывать при назначении блокаторов медленных кальциевых каналов пациентам с гипопротеинемией, так как в этом случае возможно значительное увеличение содержания свободной фракции препаратов в крови, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов. Также необходимо осторожно назначать блокаторы медленных кальциевых каналов с препаратами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы крови (лидокаин, диазепам, дизопирамид, дигоксин, дигитоксин, непрямые антикоагулянты и др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препаратами блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания свободной фракции блокаторов медленных кальциевых каналов, а значит, возникает опасность появления побочных эффектов.

Важное клиническое значение имеет такой фармакокинетический параметр, как время достижения максимальной концентрации в плазме крови, который позволяет предсказать начало терапевтического действия ЛС (см. табл. 12-25). Время достижения максимальной концентрации в плазме крови после приёма внутрь наименьшее у нифедипина (20-40 мин) и никардипина® (60 мин) и наибольшее у амлодипина (6-12 ч). Быстрое начало терапевтического действия у нифедипина и никардипина® делает именно эти блокаторы медленных кальциевых каналов препаратами выбора в тех случаях, когда, например, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентеральному введению ЛС. С другой стороны, невозможно ожидать быстрого антигипертензивного и антиангинального эффекта амлодипина, концентрации которого в плазме крови достигают максимума через несколько часов после введения. Равновесную концентрацию амлодипина в плазме крови определяют через 6-7 дней, а максимального антигипертензивного эффекта следует ожидать только через 4-8 нед от начала применения этого препарата. Максимальный антигипертензивный эффект ретардных форм верапамила, дилтиазема и нифедипина

также наступает после нескольких недель. Указанные обстоятельства определяют необходимость увеличения дозы этих препаратов больным с артериальной гипертонией не ранее чем через 2-4 нед непрерывной терапии.

Блокаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют короткие периоды полувыведения (4-6 ч) и небольшую продолжительность действия (6-8 ч), поэтому их назначают 3-4 раза в сутки. В то же время блокаторы медленных кальциевых каналов II поколения имеют гораздо большие периоды полувыведения и значительную продолжительность действия (12-24 ч), поэтому эти препараты назначают 1-2 раза в сутки (см. табл. 12-25).

В метаболизме блокаторов медленных кальциевых каналов принимает участие изофермент цитохрома Р-450 3A4. В метаболизм верапамила, кроме изофермента 3А4, определённый вклад вносит также и изофермент 1А2 (табл. 12-27).

Таблица 12-27. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов

Большинство блокаторов медленных кальциевых каналов не имеет активных метаболитов, за исключением верапамила и дилтиазема. Активные метаболиты верапамила: норверапамил (метаболит, образуемый в результате N-деалкилирования) и деметилированный метаболит. Активный метаболит дилтиазема деацетилдилтиазем. Имеются данные о том, что окисление блокаторов медленных кальциевых каналов изоферментом цитохрома Р-450 3А4 проходит не только в гепатоцитах, но и в энтероцитах.

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы кардиоселективных и вазоселективных блокаторов медленных кальциевых каналов значительно отличаются. Поэтому при рассмотрении побочных эффектов будет специально оговорено, какой эффект характерен для каждой из групп препаратов.

Для производных фенилалкиламина и бензотиазепина сердечно-сосудистые побочные эффекты связаны с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы в ответ на системную вазодилатацию, в особенности эти эффекты выражены у дигидропиридинов I поколения.

• Тахикардия, ощущение прилива крови к лицу, покраснение шеи и лица.

• Развитие наджелудочковых аритмий, чаще всего фибрилляции предсердий.

• Есть данные о том, что дигидропиридины I поколения у больных со стенокардией напряжения III, IV функционального класса в 10-20% случаев могут учащать приступы стенокардии и/или провоцировать её возникновение.

• Вазодилатация, возникающая после приёма дигидропиридинов I поколения, вызывает активацию не только симпатоадреналовой системы, но и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Следствие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: появление у больных пастозности на лодыжках, голенях (тибиальные отёки) и иногда на тыльной стороне кистей.

Для дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов сердечно-сосудистые побочные эффекты связаны с их отрицательным хронотропным, дромотропным и инотропным эффектами.

• Отрицательный хронотропный эффект проявляется брадикардией, вплоть до развития асистолии, особенно часто подобное действие отмечают у пациентов с синдромом слабости синусового узла.

• Отрицательный батмотропный эффект проявляется удлинением интервала P-Q на электрокардиограмме вплоть до формирования атриовентрикулярной блокады. Угнетение атриовентрикулярной проводимости кардиоселективными блокаторами медленных кальциевых каналов неблагоприятно при пароксизме антидромной тахикардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, так как эти препараты ускоряют антероградное проведение по дополнительным путям и таким образом увеличивают частоту сокращений желудочков.

• Отрицательный инотропный эффект может усугублять имеющуюся сердечную недостаточность вплоть до развития отёка лёгких.

При применении любых блокаторов медленных кальциевых каналов может отмечаться чрезмерное снижение АД с соответствующими клиническими проявлениями: головная боль, шум в ушах, обмороки. Факторы риска возникновения артериальной гипотензии: пожилой возраст, большая доза препарата, сублингвальный приём препарата, высокая температура в помещении, приём препарата после физической нагрузки, комбинация с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

Нижеперечисленные побочные эффекты встречают при применении всех блокаторов медленных кальциевых каналов, но их частота низка.

• Со стороны ЦНС: депрессия, сонливость, бессонница, повышенная утомляемость, парестезии.

• Со стороны ЖКТ: запор (чаще при применении верапамила), диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.

• Аллергические реакции при повышенной чувствительности к препаратам.

При длительном применении блокаторов медленных кальциевых каналов возможно развитие толерантности (привыкания).

Показано, что резкое прекращение приёма нифедипина может вызвать синдром отмены: значительное ухудшение состояния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Полагают, что в основе развития синдрома отмены нифедипина лежит активация контррегулирующих систем и гиперчувствительность гладкомышечных клеток коронарных сосудов к кальцию. Поэтому при возникновении необходимости отмены нифедипина следует постепенно уменьшать его дозу в течение 3-5 дней. Данных о наличии синдрома отмены у блокаторов медленных кальциевых каналов длительного действия нет.

Относительные и абсолютные противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-28.

Таблица 12-28. Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов

Окончание табл. 12-28

Показания к применению и режим дозирования

ИБС. Блокаторы медленных кальциевых каналов относят к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим доставку кислорода к миокарду. Блокаторы медленных кальциевых каналов уменьшают потребность миокарда в кислороде, благодаря следующим механизмам:

• блокаторы медленных кальциевых каналов вызывают периферическую вазодилатацию артерий, что приводит к значительному уменьшению постнагрузки на миокард; этот эффект характерен для всех блокаторов медленных кальциевых каналов;

• производные фенилалкиламина и бензатиазепина снижают сократимость миокарда, что также снижает потребность миокарда в кислороде.

Блокаторы медленных кальциевых каналов увеличивают доставку кислорода к миокарду благодаря следующим механизмам:

• производные дигидропиридина обладают спазмолитическим действием на коронарные сосуды и таким образом увеличивают коронарный кровоток;

• производные фенилалкиламина и бензатиазепина также обладают дилатирующим действием на коронарные сосуды, однако выраженность этого эффекта меньше, чем для дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов.

При ИБС также благоприяты антиатеросклеротический, гиполипидемический, антиагрегантный эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов.

На протяжении двух последних десятилетий появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах блокаторов медленных кальциевых каналов производных дигидропиридина I поколения (короткодействующие нифедипины) при длительном применении у больных с ИБС. Так, короткодействующий нифедипин вызывает ухудшение течения нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности.

Приём нифедипина сопровождало увеличение смертности больных в первые 2 нед после возникновения инфаркта миокарда. Метаанализ 16 контролируемых клинических исследований выявил увеличение смертности у больных ИБС при приёме нифедипина в высоких дозах (более 60 мг/сут), при этом коэффициент риска для дозы 20 мг/сут составил 1,01; для дозы 80 мг/сут - 2,83.

В рекомендациях по ведению больных со стабильной стенокардией Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца сказано: «В настоящее время у больных ИБС рекомендуют избегать назначений короткодействующих дигидропиридинов (в частности, нифедипина), так как они потенциально способны повысить риск сердечно-сосудистых осложнений».

Полагают, что основная причина ухудшения прогноза у больных, длительно принимающих короткодействующие нифедипины, - их способность рефлекторно активировать симпатоадреналовую систему. Однако уже имеются данные нескольких больших многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых применялись пролонгированные лекарственные формы нифедипина и дигидропиридины II и III поколения у больных ИБС, в которых не было отмечено увеличения смертности.

Международные рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца чётко определяют место блокаторов медленных кальциевых каналов в терапии больных со стабильной стенокардией.

• Лечение больных со стабильной стенокардией начинают с блокаторов медленных кальциевых каналов II и III поколения только в случае наличия противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов.

• Блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколения добавляют к β-адреноблокаторам, если монотерапия β-адреноблокаторами не даёт достаточного эффекта.

• Если β-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, то их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов II и III поколения.

При вазоспастической стенокардии (вариантная стенокардия, стенокардия Принцметала) для профилактики приступов применяют производные дигидропиридина I, II, III поколений. Дигидропиридины в большей степени, чем другие блокаторы медленных кальциевых каналов, устраняют спазм коронарных артерий (препараты выбора при вазоспастической стенокардии). Данных о неблагоприятном действии короткодействующих нифедипинов на прогноз больных с вазоспасти-

ческой стенокардией нет. Однако скорее всего в этой ситуации следует отдавать предпочтение дигидропиридинам II и III поколения.

При нестабильной стенокардии дигидропиридины не используют так как было показано, что их применение в этой ситуации ухудшает прогноз (увеличивается общая смертность, риск возникновения инфаркта миокарда). В отношении эффективности кардиоселективных блокаторов медленных кальциевых каналов при нестабильной стенокардии ситуация иная: верапамил и дилтиазем обладают выраженным антиангинальным эффектом при нестабильной стенокардии, при этом прогноз больных не ухудшается. Кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов могут быть рекомендованы при нестабильной стенокардии при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов.

При остром инфаркте миокарда назначение короткодействующих нифедипинов в остром периоде приводило к значительному ухудшению прогноза. Данных по эффективности и безопасности дигидропиридинов II и III поколения при остром инфаркте миокарда нет. В отличие от дигидропиридинов, применение верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз больных, и поэтому эти препараты могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов.

Артериальная гипертензия. Способность блокаторов медленных кальциевых каналов расслаблять гладкую мускулатуру артерий мышечного типа и артериол и таким образом уменьшать ОПСС послужила основанием для широкого использования этих препаратов при артериальной гипертонии. Кроме того, блокаторы медленных кальциевых каналов обладают рядом эффектов, которые весьма полезны при артериальной гипертонии.

• Способствуют обратному развитию гипертрофии левого желудочка, которая представляет независимый фактор риска возникновения сердечной недостаточности, ИБС, нарушений ритма сердца.

• Производные фенилалкиламина обладают нефропротекторным эффектом, замедляя и приостанавливаяя поражение почек.

• Блокаторы медленных кальциевых каналов не обладают отрицательными метаболическими эффектами. Кроме того, производные фенилалкиламина снижают атерогенность плазмы крови и улучшают толерантность к глюкозе.

• Доказана способность блокаторов медленных кальциевых каналов уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертонией, которая, по современным представлениям, выступает в качестве серьёзного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений.

По гипотензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов не отличаются от других основных групп антигипертензивных препаратов (диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Отличительная особенность гипотензивного эффекта блокаторов медленных кальциевых каналов - дозозависимость. Чем выше доза блокатора медленных кальциевых каналов, тем сильнее гипотензивный эффект.

Благодаря своей высокой эффективности и хорошей переносимости блокаторы медленных кальциевых каналов в течение двух десятилетий широко использовали при лечении артериальной гипертонии. Но в середине 90-х годов возникли сомнения в безопасности длительного применения блокаторов медленных кальциевых каналов. Так, в нескольких проспективных исследованиях было обнаружено, что при лечении блокаторами медленных кальциевых каналов сердечно-сосудистые осложнения развиваются у больных артериальной гипертонией чаще, чем при лечении тиазидными диуретиками или ингибиторами АПФ. Дальнейший анализ, однако, показал, что повышенный риск смерти или развития сердечно-сосудистых осложнений связан лишь с применением короткодействующих нифедипинов. В то же время применение блокаторов медленных кальциевых каналов длительного действия не приводит к увеличению риска развития инфаркта миокарда по сравнению с таковым при использовании β-адреноблокаторов.

Таким образом, в настоящее время существуют убедительные доказательства не только высокой антигипертензивной эффективности, но и безопасности блокаторов медленных кальциевых каналов II и III поколения.

Согласно Международным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии ВОЗ, блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколения особенно показаны в качестве базисной антигипертензивной терапии в следующих ситуациях:

• при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных в тех случаях, когда диуретики противопоказаны, неэффективны или вызывают побочные реакции;

• после перенесённого инфаркта миокарда в тех случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы, следует применять пролонгированные формы верапамила или дилтиазема;

• у больных с сопутствующей стенокардией в тех случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы;

• у больных с диабетической нефропатией в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или вызывают серьёзные побочные реакции.

Блокаторы медленных кальциевых каналов длительного действия можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Если монотерапия не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендуют комбинировать блокаторы медленных кальциевых каналов с ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что β-адреноблокаторы можно комбинировать лишь с дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, тогда как комбинации β-адреноблокатора и верапамила, дилтиазема считают небезопасными.

В настоящее время блокаторы медленных кальциевых каналов попрежнему широко используют при лечении гипертонической болезни, однако лишь блокаторы медленных кальциевых каналов II и III поколения считают вполне безопасными. Короткодействующие блокаторы медленных кальциевых каналов, и в особенности производные дигидропиридина, не рекомендуют применять для длительной терапии.

Нарушения ритма сердца. См. главу 13 «Антиаритмические лекарственные средства».

Гипертрофическая кардиомиопатия. Основное расстройство функции сердца при гипертрофической кардиомиопатии - нарушение наполнения левого желудочка в диастолу вследствие резкой гипертрофии его стенок и межжелудочковой перегородки - диастолическая дисфункция левого желудочка. Диастолическая дисфункция характерна для обеих форм гипертрофической кардиомиопатии - обструктивной и необструктивной. При обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии, кроме того, имеется обструкция пути оттока крови из левого желудочка в аорту. При гипертрофической кардиомиопатии для улучшения диастолической функции левого желудочка и уменьшения обструкции выходного тракта левого желудочка применяют лекарственные препараты с отрицательным инотропным эффектом: β-адреноблокаторы и кардиоселективные блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Благоприятными при гипертрофической кардиомиопатии считают следующие эффекты кардиоселективных блокаторов медленных кальциевых каналов.

• Улучшение растяжимости миокарда в диастолу, что облегчает наполнение левого желудочка и о чём свидетельствует снижение конечного диастолического давления в его полости.

• Снижение сократительной способности миокарда приводит к увеличению выходного тракта левого желудочка, о чём свидетельствует уменьшение систолического градиента давления между левым желудочком и аортой.

• В отличие от β-адреноблокаторов, блокаторы медленных кальциевых каналов более эффективно предотвращают внезапную смерть у больных с гипертрофической кардиомиопатией, которая чаще всего бывает связана с возникновением аритмии. Другие возможные показания. Производные дигидропиридина оказались эффективны в качестве вазодилататоров при первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин) с успехом применяют для профилактики вазоспастических приступов при синдроме Рейно. Верапамил оказался эффективен для профилактики приступов мигрени. Нимодипин, избирательно расширяющий артерии головного мозга, используют в неврологической практике при лечении ишемического и геморрагического инсульта. Блокаторы медленных кальциевых каналов применяют также при функциональных заболеваниях ЖКТ: нифедипин и дилтиазем используют при ахалазии кардии и диффузном спазме пищевода; верапамил при синдроме раздражённой толстой кишки, клиническом варианте синдрома раздражённого кишечника, протекающем преимущественно с диареей.

Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов отражён в табл. 12-29. В некоторых ситуациях необходимо снижение дозы: у пожилых, при заболеваниях печени (например, доза верапамила не должна превышать 120 мг) и при ХПН. Однако при ХПН дозу нифедипина, никардипина®, амлодипина, фелодипина и нисолдипина® не изменяют.

Таблица 12-29. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов

Окончание табл. 12-29

Взаимодействие

Существуют сложные взаимодействия между блокаторами медленных кальциевых каналов и другими ЛС, они могут вступать как в фармакокинетическое, так и в фармакодинамическое взаимодействие (прил. 3).