Взаимодействие

Сочетание β-адреноблокаторов с ЛС, обладающими собственным отрицательным ино- и хронотропным действием, может привести к тяжёлым побочным реакциям. Так, комбинированное назначение β-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно только при ежедневном врачебном контроле. При сочетанном применении β-адреноблокаторов с клонидином отмечают выраженное снижение АД и брадикардию, особенно при нахождении больных в горизонтальном положении. Отмена клонидина в этом случае может вызватьзначительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и значительным сужением сосудов за счёт стимуляции β-адренорецепторов, что усугубляет сопутствующая блокада β-адренорецепторов.Сочетанное назначение β-адреноблокаторов с верапамилом , амиодароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушениям АВ-проводимости. Поэтому, примененяя подобные комбинации, необходимо тщательно контролировать электрокардиограмму (ЧСС, интервал P-Q). Назначение β-адреноблокаторов с нитратами или дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов обоснованно, поскольку первые снижают потребность миокарда в кислороде, а нитраты и блокаторы медленных кальциевых каналов, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамическую разгрузку миокарда и увеличение коронарного кровотока.

12.6. Венозные вазодилататоры

Нитраты - одни из старейших медикаментозных средств, используемых в клинической практике начиная со второй половины 19 века, что свидетельствует об их достаточной эффективности и безопасности.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Установлено, что сосудорасширяющие эффекты органических нитратов и молсидомина реализуются через эндотелий-зависимый фактор релаксации сосудов, активная группа которого - оксид азота (NO). Эндогенный NO образуется в ходе превращения L-аргинина в цитруллин под действием NO-синтетазы.

Полагают, что спазм коронарных и других сосудов может в оп- ределённой мере быть обусловлен недостаточным синтезом эндогенного NO вследствие снижения эксперессии эндотелиальной NO-син- тетазы или ускоренным разрушением оксида азота. Установлено, что в организме органические нитраты превращаются в нитриты, из которых, возможно под влиянием альдегиддегидрогеназы, высвобождается NO, который, взаимодействуя со специфическими рецепторами (с их сульфгидрильными группами), образует нитрозотиолы, стимулирующие синтез цГМФ. Увеличение концентрации последнего и обуславливает в конечном итоге расслабление миоцитов.

Молсидомин в результате серии превращений также выделяет NO, таким образом, органические нитраты и молсидомин восполняют в этих случаях резервы NO в стенке сосудов. Известно, что эндотелийзависимый фактор релаксации сосудов вызывает активацию гуани-

латциклазы и стимулирует образование цГМФ (медиатор вазодилатации).

Кроме того, NO ингибирует агрегацию тромбоцитов, их адгезию к сосудистой стенке, а также вызывает дезагрегацию агрегированных тромбоцитов. Усиливая образование в стенках сосудов простациклина, венозные вазодилататоры улучшают процессы микроциркуляции.

Обнаружена различная чувствительность к нитратам емкостных и резистивных сосудов. Если максимально возможное расширение вен и начальное расширение артерий происходит уже при минимальных концентрациях нитратов (например, после приёма 0,1-0,2 мг нитроглицерина сублингвально), то артериолодилатирующее действие их проявляется после приёма больших доз (0,4-0,6 мг). Выраженность влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от величины используемых доз, но и от исходного сосудистого тонуса.

Расширяя преимущественно венозные сосуды и незначительно - артериальные сосуды, венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку и постнагрузку на сердце, что, в конечном итоге, приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу и - по закону гетерометрической регуляции Франка-Старлинга - к снижению ударного объёма и работы сердца, что закономерно приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. У пациентов со стенокардией это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. С другой стороны, уменьшение преднагрузки приводит к разгрузке малого круга кровообращения и уменьшению в нём венозного застоя. Это свойство венозных вазодилататоров используют при лечении острой левожелудочковой недостаточности. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Возможно, причина в том, что гладкомышечные клетки вен содержат больше фермента, превращающего нитроглицерин в NO.

Дилатация артериол может вызвать системную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Однако у больных с сердечной недостаточностью рефлекторной активации симпатической нервной системы не происходит, поскольку снижение у них постнагрузки в действительности улучшает сердечный выброс и снижает активность симпатической нервной системы.

Помимо снижения преднагрузки антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано с их влиянием на тонус коронарных сосудов. Так, уменьшение (вследствие уменьшения наполнения камер сердца) интрамиокардиального напряжения стенок миокарда косвенно способствует улучшению коронарного кровообращения, особенно субэндокардиальных отделов миокарда, испытывающих наибольшую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве, так как

в систолу они сдавливаются сильнее других и поэтому особенно уязвимы. Немаловажную роль в увеличении коронарного кровотока на фоне приёма нитратов и молсидомина играет их способность снижать давление в системе коронарных вен. Непосредственное коронародилатирующее действие этих препаратов в дозах, используемых в клинике, выражено незначительно и, по-видимому, не имеет существенного значения в формировании антиангинального действия. В то же время у больных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитроглицерин может способствовать его снижению. Следует отметить, что при приёме этих препаратов коронарные артерии малого диаметра расширяются в большей степени, чем крупные, что объясняет крайне редкое возникновение на фоне их приёма синдрома обкрадывания. Под влиянием венозных вазодилататоров коллатеральный кровоток увеличен.

Помимо снижения преднагрузки и влияния на коронарный кровоток антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано также с тем, что они увеличивают функциональную активность нейронов головного мозга, оказывающих тормозящее влияние на симпатическую импульсацию.

Однако снижение ударного объёма и, в меньшей степени, снижение тонуса артерий на фоне приёма венозных вазодилататоров обусловливают развитие рефлекторной активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, что вызывает рефлекторную тахикардию и усиление сократимости, а это в конечном итоге увеличивает потребность миокарда в кислороде и, в связи с уменьшением диастолы, ухудшает его доставку. Всё это отрицательно сказывается на антиангинальной активности препаратов.

Таким образом, механизм действия нитратов при стенокардии сложен и может отличаться у каждого больного в зависимости от лежащих в её основе патофизиологических факторов. Высокая терапевтическая концентрация препарата в плазме крови не всегда обеспечивает изменение гемодинамических показателей. По-видимому, в связи с этим некоторые больные не реагируют на нитраты. В то же время гемодинамический эффект после приёма нитратов не всегда сочетается с развитием антиангинального действия. Это обстоятельство ряд авторов объясняют тем, что при достижении гемодинамического эффекта, вызываемого нитратами, у этих больных не происходит изменения баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

При изучении зависимости доза-эффекта у одних и тех же больных со стенокардией было установлено, что с увеличением дозы нитрата нарастает не только выраженность гемодинамических изменений, но и количество побочных реакций, что ограничивает достижение необходимого антиангинального эффекта.

Существуют и другие фармакодинамические эффекты венозных вазодилататоров.

• Обладая системным действием, нитраты расширяют сосуды головного мозга, его оболочек, сосуды шеи, лица, что проявляется приливами и головной болью.

• Оказывают спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки внутренних органов: бронхов, мочевыводящих путей, мочеточников, матки, ЖКТ.

• При длительном назначении нитратов у некоторых больных происходит повышение экскреции катехоламинов и продуктов их распада.

• Молсидомин способен ингибировать раннюю фазу агрегации тромбоцитов, уменьшать выделение (или синтез) серотонина, тромбоксана и других факторов, способствующих агрегации.

Фармакокинетика

Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров представлены в табл. 12-17.

Таблица 12-17. Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров

Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приё- ме всасываются быстро и полно. Процесс этот существенно зависит от секреции слюны. Максимальная концентрация в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата наступает через 2-3 и 15-30 мин соответственно и составляет около 1-1,5 и 10-20 нг/мл. Хотя оба препарата практически полностью (на 90%) всасываются в тонком кишечнике, их биодоступность относительно невелика за счёт интенсивного метаболизма в стенке кишечника и печени при первом прохождении. Ввиду этого создают различные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, при использовании которых препараты попадают в организм, минуя ЖКТ. В отличие от них, изосорбида мононитрат не имеет эффекта первого прохождения через печень, так как сам представляет метаболит изосорбида динитрата. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, имеет значительно меньший эффект первого прохождения через печень и вследствие этого большую биодоступность (60-70%) при пероральном приёме.

В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата. Это обусловлено тем, что при трансдермальном применении нитратов малые количества молекул нитратов быстро и стабильно поступают в кровь, что предотвращает их разрушение в стенке кишечника и в печени. При возникновении побочных явлений возможно быстрое удаление препарата. Вместе с тем оказалось, что трансдермальные формы препарата трудно дозировать, так как на абсорбцию влияют толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки; площадь поверхности кожи и локализация места аппликации; величина кровотока в коже и её гидратация; функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. По длительности гемодинамического и антиангинального действия нитроглицериновая мазь не уступает депо-форме нитроглицерина (сустак форте*) и изосорбида динитрату (4-8 ч). Пластыри, содержащие нитроглицерин, имеют более стабильную скорость всасывания и длительность действия (до 24 ч), что делает их довольно удобной формой для длительной профилактики приступов стенокардии. Необходимо учитывать, что биодоступность трансдермальных форм может значительно возрастать при нарушении целостности кожных покровов в месте аппликации, что приводит к развитию выраженных побочных эффектов, связанных с чрезмерным фармакологическим действием.

Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитраты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, небольшую часть 20% выводят лёгкие. Период полувыведения нитроглицерина 1-1,4 мин, а его метаболитов - от 3,5 до 4,5 ч. Период полувыведения изосор-

бида динитрата - 2 ч после однократного приёма и около 8 ч - на фоне курсового лечения, у изосорбида мононитрата - 4,1 ч, у молсидомина - 2 ч. Изосорбида динитрат имеет активные метаболиты с большим, чем у основного препарата, периодом полувыведения. Метаболизм нитроглицерина активируют барбитураты. Возможна также аутоиндукция, что наиболее выражено при использовании препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мононитрат не имеет активных метаболитов. Молсидомин в печени превращается в фармакологически активное соединение, которое неферментным путём превращается в нестойкое вещество, выделяющее NO и разлагающееся в крови и тканях до фармакологически неактивного состояния, метаболиты которого выводятся в основном через почки.

Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепечёночного метаболизма. Нитроглицерин, помимо печени, метаболизируется в эритроцитах при участии сульфгидрильных радикалов, а также при взаимодействии с восстановленным гемоглобином. Количество восстановленного гемоглобина играет важную роль в метаболической активности, поэтому возможно замедление метаболизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной гипоксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных систем нитроглицерина.

При применении венозных вазодилататоров время наступления эффекта, его продолжительность зависят от химической природы препаратов и способов их введения (табл. 12-18).

Таблица 12-18. Основные временные характеристики наступления эффекта венозных вазодилататоров

В зависимости от лекарственной формы, определяющей фармакокинетику, выделяют следующие формы нитратов.

• Всасывающиеся через слизистую оболочку рта таблетки нитроглицерина для приёма под язык; так называемые буккальные (для аппликации на слизистую оболочку щеки или десны) лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата; аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

• Для приёма внутрь: таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбида мононитрата и нитроглицерина, как короткого действия, так и ретардированные формы с длительным высвобождением.

• Для накожного применения: мази и пластыри нитроглицерина, действующие в течение 24 ч.

• Для внутривенного введения: растворы нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Кроме того, нитраты также классифицируют по продолжительности действия.

• Препараты с короткой продолжительностью действия (до 1 ч): таблетки нитроглицерина для сублингвального применения, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата.

• Препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч): таблетки нитроглицерина с замедленным высвобождением для приёма внутрь, буккальные формы нитратов, а также обычные таблетки изосорбида ди- и мононитрата.

• Препараты значительно пролонгированного действия (до 15- 24 ч): специальные таблетки или капсулы изосорбида ди- и мононитрата, пластыри с нитроглицерином и изосорбидом динитратом. Действие таблеток и капсул может продолжаться до 15 и более часов, а пластырей - до 24 ч.

Характеристика отдельных препаратов из группы органических нитратов

Нитроглицерин в форме сублингвальных таблеток или аэрозоля применяют для купирования или предупреждения приступов стенокардии. Принятый под язык препарат в течение нескольких секунд проникает через слизистую оболочку и в течение 2-3 мин начинает давать фармакодинамический эффект. При таком способе применения небольшая часть нитроглицерина подвергается метаболизму в печени. Период полувыведения нитроглицерина, принятого под язык, составляет в среднем 5 мин. Метаболиты нитроглицерина не активны и выводятся медленно, период их полувыведения составляет 4 ч. Нитроглицерин в таблетках при неправильном хранении (под воздействием ультрафиолетового излучения света) теряет свою активность. Пос-

ле приёма нитроглицерина под язык продолжительность его действия колеблется от нескольких минут до получаса (в среднем 10-15 мин). Нитроглицерин в таблетках может быть использован не только для купирования приступа стенокардии, его следует также рекомендовать больным для предупреждения приступов перед выполнением непродолжительной физической нагрузки, которая регулярно провоцирует их возникновение (выход на улицу, вскоре после еды, публичное выступление, половой акт и т.д.).

В настоящее время известны две лекарственные депо-формы нитроглицерина, обеспечивающие его пролонгированное действие:

• пероральная, микрокапсулированная;

• аппликационные формы (наносимые на слизистую оболочку или кожу).

Эти препараты назначают только с целью профилактики приступов стенокардии.

Микрокапсулированные формы нитроглицерина обладают низкой биодоступностью, поэтому малоэффективны. Но, к сожалению, эти формы нитроглицерина до сих пор широко применяют в нашей стране. Различия между препаратами этой группы невелики и касаются лишь количества содержащегося в них нитроглицерина (2,5; 2,6; 5,4; 6,4; 6,5 мг) и разности его высвобождения из микрокапсул. После поступления в ЖКТ микрокапсулы растворяются и нитроглицерин постепенно абсорбируется. Антиангинальный эффект при приёме препарата натощак возникает через 10-15 мин, максимальное действие отмечают в среднем через час. Продолжительность действия малых доз (2,5 и 2,6 мг) очень невелика (около 0,5-2 ч). Большие дозы препарата (5,4 и 6,5 мг) оказывают более чёткое и продолжительное фармакодинамическое действие - в среднем около 4 ч с индивидуальными колебаниями от 2 до 6 ч. Однако из-за низкой биодоступности, трудности выбора индивидуальной дозы для пациента применение этих препаратов в развитых странах прекращено.

Аппликационные формы нитроглицерина (нитроглицериновая мазь, трансдермальные терапевтические системы, диски) сравнительно редко, но всё же применяют в клинической практике, чаще всего у больных с IV функциональным классом стенокардии напряжения. Эти лекарственные формы нитроглицерина имеют как преимущества, так и недостатки. Общее преимущество - более быстрое начало действия, в особенности тринитролонга*, и возможность удаления препарата при необходимости. Вместе с тем, аппликации на кожу исключают водные процедуры и создают ряд неудобств для больного. Также на скорость поступления нитроглицерина в кровоток из аппликационных форм влияют ряд сопутствующих факторов: температура кожи в месте

аппликации, температура окружающей среды, физическая активность, приём алкоголя. На участке кожи не должно быть повреждений, кожа должна быть сухой. Место аппликации постоянно меняют, так как возможно раздражение кожи. Нитроглицериновую мазь (2%) обычно наносят на кожу груди. Антиангинальный эффект регистрируют спустя 15 мин, продолжительностью 4-6 ч. Эта лекарственная форма более приемлема для пациентов, страдающих спонтанной стенокардией, которая возникает в ночное время. Трансдермальные системы, кожные диски, содержащие нитроглицерин, содержат специальную силиконовую основу, которая увеличивает продолжительность действия до 24 ч, при этом обеспечивая поддержание постоянной концентрации нитроглицерина в крови.

Препараты нитроглицерина, представляющие полимерную пластинку, содержащую нитроглицерин в дозах 1,2 и 3 мг, наклеивают на слизистую оболочку десны над клыками или малыми коренными зубами. Препарат начинает оказывать своё действие очень быстро. Применение этой аппликационной формы нитроглицерина противопоказано при воспалительных заболеваниях дёсен, полости рта (гингивит, стоматит).

Раствор нитроглицерина для внутривенных инъекций вводят, начиная с дозы 10-20 мкг/мин. Его применяют при застойной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, при остром инфаркте миокарда.

Изосорбида динитрат назначают внутрь в дозе 10-20 мг для профилактики приступов стенокардии.

При приёме под язык антиангинальное действие наступает спустя 3-5 мин.

Фармакодинамическое действие изосорбида динитрата, принятого внутрь, сохраняется в среднем в течение 4 ч. Биодоступность препарата составляет 50%, период полувыведения - около 30-60 мин.

Изосорбид динитрат (аэрозоль) представляет спиртовой раствор, в 15 мл которого содержится 375 мг препарата. Препарат распыляют в полости рта. Купирование приступа происходит в течение 3 мин.

Раствор изосорбида динитрата, подобно раствору нитроглицерина, используют для инфузионного введения по таким же показаниям (острый коронарный синдром, острая сердечная недостаточность). В 1 мл 0,1% раствора содержится 1 мг изосорбида динитрата.

Изосорбида мононитрат представляет метаболит изосорбида динитрата, который используют как лекарственный препарат. При приёме внутрь максимальная концентрация наступает через 1 ч, время полувыведения составляет 5 ч. Биодоступность 100%, т.е. препарат при первом прохождении через печень не метаболизируется.

В связи с тем, что обычные лекарственные формы изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата обеспечивают антиангинальное, антиишемическое действие от 2 до 6 ч, были созданы специальные лекарственные формы (ретардированные) с медленным высвобождением препарата и увеличением продолжительности действия препарата до 10-16 ч. Они содержат значительно большую дозу нитрата. Начало их действия после приёма внутрь регистрируют на 1-1,5 ч позже по сравнению с обычной лекарственной формой. Исключение составляет препарат эфокс лонг* (изосорбида мононитрат), который обеспечивает быстрое поступление препарата в кровоток после перорального приёма.

Побочные эффекты

Венозные вазодилататоры - наиболее безопасные из используемых в настоящее время антиангинальных препаратов. Из всех побочных эффектов наиболее часто возникает головная боль.

Артериальная дилатация затрагивает сосуды лица и артериолы мозговых оболочек, вызывая побочные эффекты в виде приливов и головной боли. Обычно через 3-5 дней постоянного приёма нитратов головная боль исчезает. Выраженность её прямо пропорциональна величине используемой дозы нитратов. В случае если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии у больного возникает нестерпимая головная боль, что заставляет его отказываться от его применения, то больному можно рекомендовать приём при приступе стенокардии капель Вотчала, в состав которых помимо нитроглицерина (в 8 каплях половина дозы по сравнению с сублингвальными таблетками нитроглицерина) входит ментол, способный повышать тонус вен головного мозга. Оба этих мероприятия (меньшая доза нитроглицерина и добавление ментола) уменьшают выраженность головной боли при приёме нитроглицерина.

Второе наиболее часто встречаемое нежелательное проявление действия нитратов - снижение АД, выраженность которого увеличивается в вертикальном положении.

Следствие снижения венозного возврата, ударного объёма и АД - рефлекторная активация симпатической нервной системы, приводящая к увеличению ЧСС и сократимости миокарда, что может в ряде случаев повлечь за собой увеличение потребности миокарда в кислороде. В то же время снижение диастолического давления в аорте и укорочение диастолы может приводить к снижению доставки кислорода к миокарду. Результатом снижения коронарного кровотока и увеличения потребности миокарда в кислороде у ряда больных может быть развитие ангинальных приступов.

Метгемоглобинемия и повышение внутриглазного давления, отмеченные при применении нитратов в экспериментальных исследованиях, клинического значения, по-видимому, не имеют, так как дозы, используемые в практике, меньше тех, которые могут вызвать указанные фармакологические эффекты у больных.

Изредка у больных с тяжёлыми заболеваниями лёгких назначение нитратов ведёт к развитию гипоксемии вследствие расширения спазмированных сосудов малого круга кровообращения и перфузии невентилируемых участков лёгких.

Важное значение при лечении нитратами имеет синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии, и даже смерти через 1-2 дня после прекращения приёма нитратов. Описано ухудшение клинического течения стенокардии после внезапной отмены пролонгированных нитратов.

При применении нитроглицериновой мази или пластыря возможны раздражение кожи, аллергические реакции. У некоторых больных применение венозных вазодилататоров может вызывать тошноту.

Ко всем лекарственным формам нитратов, особенно к пластырям, возможно развитие полностью обратимой перекрёстной толерантности. В основе развития толерантности, как предполагают, лежит истощение сульфгидрильных групп эндогенных соединений (рецепторов) гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Так, уже после первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день антиангинальный эффект препарата существенно снижается. Скорость развития толерантности варьирует от нескольких дней до 2-4 мес и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к существенному снижению максимальной выраженности антиангинального действия, но и к укорочению его продолжительности. Поскольку механизм действия нитратов одинаков, становится вполне понятным существование перекрёстной толерантности между нитратами. В наименьшей степени она проявляется при использовании сублингвального нитроглицерина, который сохраняет свою антиангинальную активность даже при практически полном исчезновении действия пероральных и трансдермальных форм нитратов. Наиболее быстрое развитие толерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде пластырей, которые обеспечивают постоянную высокую концентрацию на протяжении суток. Частое и регулярное использование нитратов ускоряет развитие толерантности. Однако после отмены нитратов происходит быстрое восстановление чувствительности рецепторов сосудистой стенки и антиангинальной эффективности. Скорость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей существенно различается. Для полного устранения

толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней. Развитие толерантности к нитратам делает целесообразным их прерывистое назначение с сохранением в сутках 8-12-часового промежутка, свободного от действия нитратов. Так, больным стенокардией напряжения, у которых приступы возникают лишь в ранние утренние часы или при первом выходе на улицу, следует назначать ретардированные препараты перед сном или непролонгированные нитраты сразу после того, как больной проснулся утром. В обоих случаях до следующего приёма образуется длительный промежуток, свободный от действия препарата и предупреждающий возникновение толерантности. Если такого рода схемы приёма невозможны (IV функциональный класс стенокардии напряжения с ночными приступами стенокардии покоя), при возникновении толерантности к нитратам следует отменить их приём на несколько дней (обычно на 2-3 дня), ограничиваясь на это время таблетками нитроглицерина для купирования приступов (отметим, что их эффективность при этом сохраняется). При плохой переносимости нитратов может быть применён молсидомин, препарат с иной химической формулой, но сходным (образование N0) механизмом действия; однако он может дать те же побочные эффекты, что и нитраты.

Органические нитраты, особенно в максимальных дозах, могут повышать внутриглазное давление, поэтому его следует контролировать при повышении дозы препаратов у больных с глаукомой, при которой, однако, приём нитратов только относительно противопоказан.

Противопоказания для применения венозных вазодилататоров.

• Абсолютные.

Аллергическая реакция на нитраты. Повышенная чувствительность к нитратам.

Гипотензия и некорригированная гиповолемия (систолическое

АД ниже 100 мм рт.ст.; диастолическое АД ниже 60 мм рт.ст.;

центральное венозное давление менее 4-5 мм рт.ст.). Левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастоли-

ческим давлением левого желудочка. Острый инфаркт миокарда с низким конечно-диастолическим

давлением левого желудочка. Констриктивный перикардит и тампонада сердца. Неадекватная церебральная перфузия.

Острый инфаркт миокарда с поражением правого желудочка.

• Относительные.

Склонность больного к ортостатическим нарушениям. Повышенное внутричерепное давление. Выраженная анемия.

Выраженная закрытоугольная глаукома, с высоким внутриглазным давлением. Асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия. Тяжёлый аортальный или митральный стеноз.

Показания к применению и режим дозирования

К показаниям относят: купирование и профилактику приступов стенокардии, лечение нестабильной стенокардии и устранение коронароспазма, гемодинамическую разгрузку сердца при острой и хронической сердечной недостаточности, управляемую гипотонию при хирургических вмешательствах. Нитраты можно применять также при гипертензии малого круга кровообращения, при желчных и почечных коликах, при проведении функциональных тестов по оценке состояния сердечно-сосудистой системы и лёгких.

Сублингвальные формы нитратов, аэрозоль изосорбида динитрата для перорального применения используют, прежде всего, для купирования приступов стенокардии, принимать их рекомендуют в положении сидя. Приём в вертикальном положении, особенно после прекращения быстрой ходьбы, может привести к выраженному снижению АД, а в горизонтальном положении эффект слабее. Если приём трёх таблеток нитроглицерина или трёх доз аэрозоля изосорбида динитрата для перорального применения в течение 15-20 мин не купировал приступ стенокардии, дозу не увеличивают, в этом случае необходимо применение наркотических анальгетиков или нейролептаналгезии для снятия боли. При температуре окружающей среды выше 24-26 °С происходит усиление всех фармакодинамических эффектов нитратов. Нитроглицерин, принятый сублингвально за 5-10 мин до предполагаемой физической нагрузки, может оказывать хороший антиангинальный эффект.

Пролонгированные формы нитроглицерина, изосорбида динитрата для приёма внутрь и в виде препаратов для чрескожного применения, изосорбида мононитрат, молсидомин используют с целью предупрежения приступов стенокардии. Наименее эффективными из них считают депо-формы нитроглицерина.

Нитраты и молсидомин благодаря своей способности снижать преднагрузку и давление в малом круге крообращения могут быть с успехом использованы при комплексной терапии сердечной недостаточности, в ситуации, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или отмечают их непереносимость.

Представляется парадоксальным, что, несмотря на несомненное предупреждающее и купирующее действие при стенокардии, не удалось до настоящего времени выявить благоприятного влияние нитратов на

прогноз (развитие инфаркта миокарда, внезапная смерть, продолжительность жизни). Это обстоятельство требует более критического подхода к назначению нитратов больным стенокардией напряжения даже в тех случаях, когда хороший клинический эффект может быть достигнут с помощью β-адреноблокаторов. В то же время общепринятое сочетание нитратов и β-адреноблокаторов обычно оправданно, так как помимо аддитивного эффекта в отношении стенокардии β-адреноблокаторы устраняют свойственную иногда нитратам рефлекторную тахикардию.

При стенокардии напряжения I функционального класса нитраты назначают только прерывисто, перед предполагаемой нагрузкой или ситуацией, провоцирующей приступ (спорадический приём). Наиболее целесообразно назначать лекарственные формы короткого действия, обеспечивающие короткий и выраженный эффекты. К их числу относят буккальные таблетки, пластинки, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. Такие формы следует принимать за 5-10 мин до предполагаемой нагрузки, вызывающей приступ стенокардии. Использование препаратов значительно пролонгированного действия при стенокардии напряжения I функционального класса нецелесообразно.

При стенокардии напряжения II функционального класса нитраты также назначают прерывисто. Наряду с формами короткого действия можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

В качестве препаратов третьей линии на фоне приёма β-адреноблокаторов и БМКК при стенокардии III функционального класса показан постоянный, в течение дня, приём нитратов с соблюдением безнитратного периода продолжительностью 5-6 ч. Для этого используют современные нитраты пролонгированного действия.

При стенокардии IV функционального класса приступы стенокардии могут возникать в ночное время, поэтому при назначении нитратов необходимо обеспечить их круглосуточный эффект. Для этого можно принимать обычные таблетки изосорбида ди- и мононитрата 3-4 раза в день. Однако значительно удобнее использовать препараты более пролонгированного действия 1 раз в день. При стенокардии IV функционального класса иногда необходим приём таких препаратов до 2-3 раз в сутки.

Основные дозы венозных вазодилататоров представлены в табл. 12-19.

Взаимодействие

Одновременное лечение препаратами, содержащими барбитураты, ускоряет метаболизм и может снизить эффективность содержащих нитроглицерин ЛС.

Таблица 12-19. Режим дозирования венозных вазодилататоров

Атропин, вызывающий снижение образования слюны, существенно снижает всасывание нитроглицерина при его сублингвальном или буккальном применении. При взаимодействии с алкоголем, другими вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами выраженность гипотензивного действия нитратов усиливается. Сочетанное назначение нитратов с гистамином, ацетилхолином, норэпинефрином ослабляет их эффективность.

При ИБС нитраты и молсидомин с успехом применяют в комплексной антиангинальной терапии совместно с β-адреноблокаторами, а при наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов - с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом происходит устранение или уменьшение рефлекторной тахикардии, вызываемой венозными вазодилататорами, благодаря чему при применении этих комбинаций наблюдают не только суммацию, но и потенцирование их антиангинальных эффектов.

Однако применение таких комбинаций часто ограничено в связи с возможностью значительного снижения АД, что может осложнять их антиангинальную эффективность и плохо переноситься больными.

Нецелесообразно совместное назначение нифедипина короткого действия и венозных вазодилататоров, поскольку на этом фоне может отмечаться чрезмерное снижение АД и суммация способности вызывать развитие рефлекторной тахикардии, значительно уменьшающие антиангинальную эффективность этой комбинации.

Опасна для жизни - комбинация препаратов из группы органических нитратов с ЛС, используемыми для лечения эректильной дисфункции из группы ингибиторов фосфодиэстеразы V типа (силденафил , тадалифил*, вальденафил*), так как возможно развитие гипотонии, коллапса, провокация ишемии миокарда. В основе этого феномена лежит фармакодинамическое взаимодействие.