59. Миелопролиферативные заболевания: острый миелобластный лейкоз, хронический миелоз. Классификация. Клиника. Критерии диагноза. Дифференцированное лечение.

Лейкозы делятся на острые и хронические. В основу классификации лейкозов положена морфологическая характеристика опухолевых клеток, составляющих субстрат того или иного лейкоза в костном мозге, но не клиническая картина, течение или длительность болезни. К острым лейкозам относятся опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются властные клетки: миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты, промиелоцитарные и недифференцируемые бласты.

К хроническим относятся лейкозы, при которых основная опухолевая масса костного мозга и крови состоит из созревающих или зрелых клеток (лимфоцитов - при хроническом лимфолейкозе, юных, палочкоядерных и сегментоядерных - при хроническом миелолейкозе, эритроцитов - при эритремии и т. д.). В соответствии с этим выделяются хронический миелолейкоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз, ос"теомиелосклероз), эритремия, хронический моноцигарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.

Гематосаркомы делятся на лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и нелимфогранулематозные (неходжкинские) лимфомы (лимфоцитарные высоко- и малодифференцированные, гистиоцитарные высокодифференцированные, недифференцированные, лимфома Беркитга).

Этиологическими факторами развития ЛЕЙКОЗОВ являются нарушения в хромосомах наследственного или мутагенного (радиация, химические факторы, вирусы и др.) характера, которые приводят к возникновению соматической мутации кроветворной клетки, дающей потомство себе подобных клеток (клон), метастазирующих на первом этапе по кроветворной системе, а затем и в другие органы, за пределы кроветворных.

Острые лейкозы. Клинически общими для всех острых лейкозов являются нарастающая “беспричинная” слабость, недомогание, потливость, головокружение, кровоточивость, повышение температуры тела, боли в костях. В различной степени могут быть увеличены периферические лимфоузлы, печень, селезенка, отмечается гиперплазия десен.

Диагноз основывается на выявлении бластных клеток в крови и костном мозге. Верификация диагноза должна базироваться на цитоморфологической (выявление бластов), цитохимической, цитогенетической и иммунофенотипической характеристиках бластных клеток (выявлениекластеров дифференцировки (СД-маркеров).

По совокупности цитоморфологических и цитохимических признаков бластных клеток, инфильтрующих костный мозг и циркулирующих в периферической крови, выделяются несколько форм ОЛ. С этой целью используются методы определения миелопероксидазы, неспецифической а-нафтилацетатэстеразы (НЭ), нафтол-А8-1)-хлорацетатэстеразы (ХФЭ), кислой фосфатазы (КФ), окраска липидов Суданом черным В и выявление полисахаридов с помощью PAS-реакции.

В гемограмме могут отмечаться анемия, тромбоцитопения. Количество лейкоцитов может быть повышенным, сниженным или в норме. Лейкопенический вариант острого лейкоза встречается почти у 50 % больных. В лейкоцитарной формуле - лимфоцитоз, бласты, по цитохимическим признакам которых устанавливается вариант острого лейкоза. В миелограмме бластные клетки составляют от 20 до 90 %.

У взрослых наиболее часто встречаются миелобластный и миеломонобластный лейкозы, у детей - лимфобластный. Последний, как правило, протекает с самого начала с лимфаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. Сравнительно часто при этом сохраняется уровень тромбоцитов, поэтому меньше частота геморрагического диатеза. Острый лейкоз (чаще лимфобластный) осложняется нейролейкемией - лейкозным поражением нервной системы (менингеальный и гипертензивный синдромы).

Лечение. Все острые лейкозы лечатся по строго соблюдаемым протоколам (программам) полихимиотерапии (ПХТ), которые создаются на основе результатов исследований объединенных гематологических научных групп в различных странах.

Протокол ОМЛ-М-97/98 используется для лечения впервые диагностированного острого миелобластного лейкоза типов М₀-М₂, М₄-М₇. Индукция ремиссии состоит из двух последовательных курсов “7+3” в следующих дозах: цитарабин - 100 мг/м² 2 раза в день каждые 12 ч в виде внутривенной капельной инфузии на 400 мл физиологического раствора в течение 1 ч в 1-7-й дни курса и рубомицин - 45 мг/м² в виде короткой (10 мин) внутривенной инфузии на 20 мл физиологического раствора в 1-3-й дни курса, не ранее чем через 2 ч после введения цитарабина.

Консолидационноя терапия в виде еще двух курсов “7+3” проводится после двух индукционных курсов “7+3” в тех же дозах (с поправкой на изменившийся вес больного) при условии достижения полной ремиссии после первого или второго индукционного курса. Перерыв между курсами составляет 21-28 дн, но может удлиняться максимально до 42 дн при наличии тяжелых инфекционных и других осложнений. Каждому больному в общей сложности проводится 4 курса индукции/консолидации.

Поддерживающая терапия (ротация) проводится всем больным, которым было проведено 4 курса индукции/консолидации. Она состоит из выполнения программы ротационных курсов “5+2” (цитарабин + рубомицин), “5+5” (цитарабин + 6-тиогуанин или 6-меркаптопурин), “5+1” (цитарабин + циклофосфан), “5+1” (цитарабин + винкристин + преднизолон), проводимой с интервалом в 4 нед, считая от последнего дня курса. Программа проводится в стандартных дозах: цитарабин (100 мг/м² внутривенно (капельно или струйно) или подкожно 2 раза в день с интервалом в 12 ч в 1-5-й дни курса) сочетается в 1-й месяц с 6-тиогуанином (100 мг/м²) или 6-меркаптопурином (75 мг/м² внутрь каждые 12 ч в 1-5-й дни курса); во 2-й месяц - с циклофосфаном (1000 мг/м² внутривенно капельно (не менее чем на 800 мл физиологического раствора) в 1-й день курса); в 3-й месяц - с рубомицином (45 мг/м² внутривенно 1 раз в день в 1-2-й дни курса); в 4-й месяц - с винкристином (2 мг внутривенно в 1-й день курса), преднизолоном (40 мг/м² внутрь в 1-5-й дни курса). Длительность поддерживающей терапии составляет 2 года. Пункции костного мозга производятся перед каждым вторым курсом в течение 2 лет. Профилактика нейролейкемии всегда проводится при миеломонобластном (М”) и монобластном (М₅) лейкозах. Что касается ее проведения при всех остальных формах ОМЛ с гиперлейкоцитозом на момент обнаружения заболевания (> 30 • 10⁹/л), то по пятилетнему опыту НИИ гематологии из 157 больных с ОМЛ 51 больной имел гиперлейкоцитоз со средним числом лейкоцитов 85 • 10⁹/л. При этом ни у одного больного не было выявлено нейролейкемии как в момент постановки диагноза, так и в процессе системной ПХТ. Поэтому проведение нейропрофилактики при ОМЛ с гиперлейкоцитозом предлагается на усмотрение лечащего гематолога. Первая диагностическая люмбальная пункция с обязательным введением 12,5 мг метотрексата производится до начала проведения полихимиотерапии. Все последующие пункции производятся с введением трех препаратов: метотрексат (12,5 мг), цитарабин (20 мг/м²), преднизолон (30 мг) или дексаметазон (4 мг). Препараты вводятся в разных шприцах. Общий объем вводимой жидкости должен составлять 10-12 мл. Для разведения используется дистиллированная вода. Схема проведения люмбальных пункций во время нейропрофилактики: 1-я пункция (диагностическая) - до первого курса индукции; 2, 3, 4-я пункции - перед каждым последующим курсом индукции/консолидации; 5-я - перед первым курсом поддерживающей терапии; 6, 7-я - перед каждым третьим по счету курсом поддерживающей терапии (1 раз в 3 мес); 8-я - перед снятием больного с терапии.

При тяжелых реакциях на сочетанные эндолюмбальные введения цитостатиков (явления менингизма) возможно проведение профилактики нейролейкемии только метотрексатом (5 введений по 15 мг) в сочетании с облучением головного мозга с двух полей в суммарной дозе 24 Гр.

Лечение нейролейкемии. В случае обнаружения в ликворе при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 10³ диагностируется нейролейкемия. Лечение проводится путем введения в спинномозговой канал тех же трех препаратов в дозах, описанных ранее. После первой диагностической пункции первая и последующие лечебные должны проводиться с интервалом в 3 дн, т. е. на фоне курса химиотерапии и после него. Эндолюмбальное введение цитостатиков проводится до трех нормальных анализов ликвора, но может быть временно прекращено при развитии глубокой цитопении (лейкоциты < 1 • 10⁹/л, тромбоциты < 20 • 10⁹/л). Последующие пункции выполняются перед каждым очередным курсом индукции/консолидации. С учетом данных международных исследований по лечению ОМЛ, показавших наибольшую эффективность комбинации лучевой и химиотерапии при нейролейкемии, по завершении консолидации ремиссии проводится краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр (по 1,5 Гр ежедневно в течение 16 дн). Затем люмбальные пункции проводятся перед каждым вторым курсом поддерживающей терапии, т. е. 1 раз в7-8 нед в течение года. В дальнейшем люмбальные пункции проводятся 1 раз в 3 мес в течение 2 лет, даже когда системная терапия уже закончена.

Протокол ОПЛ-М-98 для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М₃). Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с 1957 г. описывается как отдельная форма миелобластного лейкоза, протекающая с характерной клинической картиной: острым или подострым гипокоагуляционно-геморрагическим ДВС-синдромом и лейкопенией, типичной морфологией властных клеток и уникальным цитогенетическим маркером - транслокацией (15, 17), которая определяется в 75-80 % случаев. В период стандартной индукции ремиссии при ОПЛ, как ни при каком другом варианте ОМЛ, отмечались тяжелейшие геморрагические осложнения, связанные с нарастанием тяжести ДВС-синдрома, истощением фибринолиза на фоне тумор-лизис-синдрома, обусловленного разрушением опухолевых клеток. Летальность в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в первые годы использования современных программ химиотерапии составляла 30-40 %.

Одним из самых принципиальных открытий в области гематологии за последние 10 лет стало обнаружение дифференцирующего эффекта от воздействия на властные клетки промиелоцитарного лейкоза дериватов ретиноевой кислоты, особенно олтранс-ретиноевой кислоты (ATRA). Практически все работы последнего времени, связанные с лечением ОПЛ, посвящены использованию ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами. Эта терапия позволяет добиваться очень высокого процента ремиссий (85-96 %) без фазы аплазии при быстром купировании ДВС-синдрома. Было доказано, что длительная безрецидивная выживаемость больных ОПЛ, которым проводилась индукция ремиссии с помощью ATRA и цитостатических препаратов, вдвое превышает таковую у тех, у кого использовались лишь цитостатичсские средства. В настоящее время очевидно, что ATRA яилиется препаратом выбора при этой форме ОМЛ. Очень важный аргумент в пользу применения в период индукции ол-трансретиноевой кислоты - значительное уменьшение потребности в трансфузиях эритроцитов, тромбоцитов.

С учетом перечисленных выше фактов в НИИ гематологии успешно используется новый протокол с использованием олтранс-ретиноевой кислоты по программе ОМЛ-М-97/98.

Индукция. ATRA (весаноид) - 45 мг/м² per os ежедневно, в 2 приема утром и вечером, в течение от 30 до 90 дн ± индукция по протоколу ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”). При этом в зависимости от показателей периферической крови возможны следующие варианты:

курс “7+3” начинается одновременно с приемом ATRA, если количество лейкоцитов более 5 • Ю'/л; курс “7+3” начинается на фоне приема ATRA в зависимости от показателей крови (см. далее);

курс “7+3” начинается сразу же после достижения полной ремиссии.

Тактика индукционной терапии. Во всех случаях индукционная терапия ATRA начинается с момента установления диагноза острого промиелоцитарного лейкоза. Если число лейкоцитов менее 5 • 10⁹/л, то терапия индукции осуществляется только ATRA.

Курс химиотерапии начинается одновременно с приемом ATRA:

• если к моменту начала лечения ATRA число лейкоцитов в периферической крови составляет 5 • 10⁹/л и более;

• если к 5-му дню лечения ATRA число лейкоцитов - 6 • 10⁹/л и более, или к 10-му дню -10 • 10⁹/л, или к 15-му дню -15 • 10⁹/л;

• если ежедневно число лейкоцитов удваивается;

• если диагноз ОПЛ сомнителен (необходимо подтверждение с помощью цитогенетического исследования). В случае, когда диагноз ОПЛ не подтверждается, терапия ATRA прекращается.

Если начинается химиотерапия, терапия ATRA не прерывается. ATRA принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (обычно 30 да, но не более 90). Пункция костного мозга осуществляется на 15, 22 и 30-й дни после окончания курса “7+3”. Когда по данным пунктата, выполненного на 15-й день монотерапии ATRA, констатируется полная ремиссия при нормальных показателях периферической крови, препарат может быть отменен и сразу начинается следующий курс “7+3”. Если бластоз в костном мозге менее 5 %, но сохраняется панцитопения в периферической крови, прием препарата продолжается до нормализации анализа крови (или до 30-го дня). Ежедневно выполняется анализ крови с определением лейкоцитарной формулы для объективизации динамики созревания властных промиелоцитов (появление в формуле периферической крови большого процента миелоцитов, юных, палочкоядерных форм).

Консолидация - см. протокол ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”).

Поддерживающая терапия - см. протокол ОМЛ-М-97/98.

Сразу после констатации полной ремиссии проводятся три курса ПХТ “7+3” в тех же дозах, что и при индукции. Интервал между курсами консолидации составляет 28-30 дн. Стернальные пункции проводятся после каждого консолидационного курса и 1 раз в 2 мес при ротации.

Протокол ОЛЛ-М-98 (см. табл. 14) проводится следующим группам пациентов: с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом li-bз всех лимфоидных иммунофенотипических вариантов, впервые выявленным острым недифференцированным лейкозом и лейкемизированными лимфомами высокой степени злокачественности.

Индукция. Рассчитанный на 22 дн индукционный курс включает в себя однократное введение циклофосфана или циклофосфамида в 1-й день, введение даунорубицина в первые 3 дн, 4 еженедельных однократных введения винкристина, 6 введений L-аспарагиназы и прием преднизолона с 1-го по 21-й день. Перед каждым введением L-аспарагиназы рекомендуется определение уровня амилазы крови. Кроме того, необходимо обязательноеподдержание уровня фибриногена не менее 1 г/л с помощью свежезамороженной плазмы или криопреципитата.

Ранняя интенсификация включает два одномесячных следующих друг за другом (возможен интервал при наличии затяжной постцитостатической цитопении) одинаковых курса с использованием циклофосфана или циклофосфамида, цитарабина, 6-меркаптопурина и L-аспарагиназы. Несмотря на кажущуюся “мягкость”, курсы обладают способностью вызывать достаточно глубокую цитопению и рекомендованы к проведению в стационарных условиях.

Для проведения курса ранней интенсификации допустимо наличие в миелограмме не более 25 % лимфобластов после курса индукции. Обязательным для всех пациентов является достижение полной ремиссии по миелограмме, выполненной между первым и вторым курсом ранней интенсификации.

Профилактика нейролейкемии начинается при индукции в виде двух введений метотрексата в 1-й и 15-й дни ПХТ индукции, продолжается при ранней интенсификации в виде однократного введения метотрексата в 1-й день каждого из двух четырехнедельных курсов и заканчивается двенадцатинедельным курсом, состоящим из краниального облучения в суммарной дозе 24 Гр, пяти еженедельных однократных доз метотрексата интратекально с параллельным ежедневным приемом 6-меркаптопурина с 1-го по 70-й день и еженедельного однократного приема метотрексата перорально (5 доз по 20 мг/м² с 6-й по 10-ю нед).

Курс поздней интенсификации длительностью 8 нед состоит из комбинации адриамицина, винкристина и дексаметазона в 1-й месяц и комбинации циклофосфана, 6-тиогуанина и цитарабина во 2-й месяц. Курсы также способны вызывать значительную цитопению.

Далее следует длительная поддерживающая терапия с ежедневным приемом 6-меркаптопурина, еженедельным однократным приемом метотрексата и пульсовым сочетанием винкристина с преднизолоном в 1-й день каждого месяца таким образом, чтобы общая длительность терапии составила 24 мес. Если у пациента в период костномозговой ремиссии наступает изолированный ЦНС-рецидив, он должен купироваться интратекальной химиотерапией на фоне продолжения системной ПХТ по протоколу.

Интервалы между курсами. Интервал между окончанием индукции и началом ранней интенсификации, между первым и вторым курсом ранней интенсификации, ранней интенсификацией и профилактикой нейролейкемии и так далее устанавливается строго индивидуально для каждого больного в зависимости от восстановления показателей гемопоэза по периферической крови и миелограмме.

Использование всех вышеперечисленных протоколов ПХТ требует обязательного проведения профилактики осложнений, основными моментами которой являются: гидратационная терапия (до 2-3 л/м² в сутки - физиологический раствор, глюкоза, неорондекс, реополиглюкин, рондферрин) в сочетании с диуретиками (фуросемид); селективная пероральная деконтаминация ЖКТ (нистатин, гросептол, ципрофлоксацин, цефалексин, дифлкжан); профилактика ДВС-синдрома (гепарин, этамзилат натрия, овомин); парентеральная антибиотикопрофилактика (пенициллин, ампициллин, оксациллин) и адекватная непрерывная заместительная терапия эритроцитарной массой, тромбоконцентратом и свежезамороженной плазмой.

Диспансеризация больных проводится 1 раз в 1-2 мес.

Хронический миелолейкоз. При этой болезни мутации подвергается клетка - предшественница миелопоэза, в связи с чем поражаются гранулоцитарный, тромбоцитарный и эритроцитарный ростки. Выделяются следующие фазы болезни: хроническая, акселерации и бластный криз.

Клиническая картина и диагностика. В хронической фазе заболевания жалобы у больного отсутствуют или отмечаются снижение работоспособности и боли в левом подреберье. Объективно определяются нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг влево, увеличенная селезенка, иногда эозинофильнобазофильная ассоциация. Постепенно увеличиваются количество лейкоцитов, левый сдвиг, относительная лимфопения, тромбоцитоз, нарастает анемия, значительных размеров достигает селезенка, появляются боли в костях, гспатомегалия. При исследовании костного мозга выявляются омоложение белого ростка, нередко мегакариоцитоз, увеличение лейко/эритроцитарного индекса. Данные трепанобиопсии - почти вся жировая ткань заменена миелоидной. У 95 % больных встречается филадельфийская хромосома. Хроническая фаза продолжается 2-5 лет.

В фазе акселерации увеличивается лейкоцитоз, появляется сдвиг в лейкоцитарной формуле до бластов, увеличивается число промиелоцитов и миелоцитов. Часто отмечается увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Заметно увеличиваются размеры печени и селезенки. Появляется высокая постоянная лихорадка, прогрессирует кахексия, отмечаются резкая слабость, боли в костях, выраженная сплено- и гепатомегалия, увеличение лимфоузлов, геморрагический диатез. В гемограмме - панцитопения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения или лейкоцитоз, увеличение количества властных клеток (более 20 % - бластный кризис). В миелограмме - бласты от 25 до 95 %, анэуплоидные клетки.

Лечение хронического миелолейкоза начинается при прогрессировании процесса. Для нормализации формулы крови и количества лейкоцитов до 7-20 -10⁹/л применяется миелосан 2-6 мг/сут, затем переходят на поддерживающую терапию -2-4 мг миелосана в неделю. Контроль за состоянием крови осуществляется 1 раз в 10-14 да, затем - 1 раз в месяц. Амбулаторно больные наблюдаются 1 раз в 1-2 мес. Лечение можно начинать амбулаторно. При неэффективности назначаются миелобромол -0,25 г 1 раз в день, на курс - до 2-6 г, или гидреа. При выраженной спленомегалии целесообразно R-облучение селезенки (3-7 Гй). В терминальной стадии назначаются схемы лечения, используемые при острых лейкозах.

Доброкачественный сублейкемический миелоз характеризуется гиперплазией миелоидной ткани (миелоз), разрастанием соединительной ткани (миелофиброз) и (или) новообразованием патологической остеоидной ткани (остеомиелосклероз).

Диагноз. Диагностируется на основании сублейкемического (менее 50 • 10⁹/л лейкоцитов) нейтрофильного лейкоцитоза (сдвиг в формуле длительное время чаще всего до миелоцитов), выраженной спленомегалии, сопровождающейся по мере прогрессирования процесса тромбоцитозом (более 1000 • 10⁹/л тромбоцитов) и анемией.

Костномозговой пунктат малоклеточный, иногда с выраженной гиперплазией мегакариоцитарного ростка, активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах нормальная или повышенная, нет филадельфийской хромосомы, в трепанате - миелофиброз или остеомиелосклероз. Заболевание вначале может протекать с эритроцитозом, осложняться аутоиммунной гемолитической анемией, ДВС-синдромом.

Лечение. Больные доброкачественным сублейкемическим миелозом могут в течение нескольких лет находиться в состоянии клинической компенсации, несмотря на спленомегалию и увеличение печени, поэтому в активном лечении не нуждаются и находятся лишь на диспансерном наблюдении.

При прогрессировании процесса (Появление анемии, рост числа лейкоцитов, развитие плеторического и тромбоцитемического синдромов, гиперспленизм) применяются миелосан, миелобромол или имифос, трансфузии эритроцитарной массы, при аутоиммунных процессах - глкжокортикоиды и анаболические гормоны, облучение (в дозе 4-6 Гй) селезенки, нигрозомочевина.

Диспансерное наблюдение - 1 раз в 2-3 мес.

123