59. Множественная миелома. Классификация, клиническая картина. Принципы диагностики, лечения.

Множественная миелома — злокачественная опухоль системы В-лимфоцитов, возникающая на уровне пре-В-клеточных стадий моноклонального развития и сохраняющих способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита. Определение множественной миеломы как плазмоклеточной опухоли с парапротеинемией не совсем точно, так как выделен вариант заболевания, при котором патологические клетки синтезируют иммуноглобулины, но не секретируют их в кровь (так называемая несекретирующая миелома).

Этиология и патогенез  Происхождение парапротеинемических гемобластозов из одной клетки подтверждается однородностью парапротеинов по классу, типу L-цепей, алло- и идиотипу, соответствием количества секретируемых иммуноглобулинов массе опухоли.

Результаты иммуноморфологических исследований убеждают в том, что опухолевый процесс при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема возникает на уровне В-клеток-предшественниц и не зависит от антигенного стимула.

На терминальном этапе течения этих заболеваний наряду с общими проявлениями, характерными для гемобластозов, обнаруживают изменения продукции моноклональных Ig.

Классификация  Согласно иммунохимической классификации выделяют 5 основных форм MM: G, A, D, Е и Бенс-Джонса; к редким формам относятся несекретирующая и М-миелома. Частота распределения иммунологических типов миеломы примерно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови: G-миелома обнаруживается в 50% случаев, А-миелома — в 25%, D-миелома — в 1%, М-миелома и несекретирующая форма встречаются очень редко.

Легкие цепи н и ламбда в молекуле парапротеинов распределяются приблизительно равномерно, как и при парапротеинемии Бенс-Джонса, при D-миеломе обычно обнаруживают ламбда-цепи. Плазмоклеточный лейкоз выделяют как самостоятельную нозологическую форму, отличающуюся от множественной миеломы быстрым прогрессированием процесса, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, обширной плазматической инфильтрацией в различных органах.

В зависимости от величины опухолевой массы различают три стадии множественной миеломы. При 1-й стадии она низкая (до 0,6 мг/м²), при 2-й — средняя (0,6—1,2 мг/м²), при 3-й — высокая (более 1,2 мг/м²); 1012 клеток примерно составляют 1 кг. Отмечены достоверные различия между выживаемостью больных и исходной величиной опухолевой массы, которая в динамике болезни позволяет также оценить эффект терапии.

Примерная формулировка диагноза: 1. Множественная миелома IgG , 1-й стадии с несколько увеличенной селезенкой и незначительной инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками. 2. Множественная миелома IgA , 3-й стадии с поражением костей (ребер, грудины, свода черепа, таза, позвоночника, нижних конечностей); выраженной плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, увеличением селезенки и печени; гипервязкостным синдромом, геморрагиями (носовыми, десневыми, кишечными), с железо-дефицитной анемией; острая почечная недостаточность.

Клиника.  Развернутой клинической картине заболевания обычно предшествует бессимптомный период различной длительности.

Основные синдромы развернутой клинической картины множественной миеломы

Поражения скелета	Рентгенологически обнаруживаются миеломатозные опухоли различных размеров в ребрах, грудине, позвоночнике, ключице, черепе, конечностях, проявляющиеся болями, вначале носящими летучий характер, затем они становятся более интенсивными и продолжительными. Нередко возникают патологические переломы с деформацией грудной клетки, компрессией тел поясничных и грудных позвонков
Поражения нервной системы	Они связаны в большинстве случаев с опухолевым поражением костей свода черепа и позвоночника, в результате чего могут развиться параплегии, синдром сдавления корешков спинномозговых нервов, гемиплегии или гемипарез. В ряде случаев наблюдаются диэнцефально-гипофизарные и психические расстройства, гиперкальциемическая энцефалопатия
Почечная патология	Миеломная нефропатия, возникающая у 60—90% больных, характеризуется протеинурией, почечной недостаточностью, ангиоретинопатией, отеками и гематурией. Вследствие деструкции костей наблюдается гиперкальциемия и гиперкальциурикемия. У 1/3 больных азотемия является причиной смерти
Гипервязкостный синдром	Обусловлен высоким содержанием в сыворотке протеинов, встречается при миеломе IgG и IgA. С повышенной вязкостью крови связаны изменения глазного дна и возможное развитие тяжелых нарушений центральной нервной системы
Геморрагический синдром	Нарушения тромбоцитарных, плазменных и сосудистых факторов гемостаза. Парапротеины оседают на мембранах тромбоцитов. Они образовывают комплексы с V, VII, VIII факторами свертывания, протромбином, фибриногеном
Нарушения гемопоэза	Чаще развивается нормохромная анемия. При кровотечениях она носит железодефицитный характер, в случаях дефицита витамина B12 и фолиевой кислоты в костном мозге выявляются черты мегалобластического кроветворения. У 86—90% больных при исследованиях костномозгового кроветворения обнаруживается миеломоноклеточная инфильтрация
Депрессия иммунитета	Снижение содержания в сыворотке крови уровня нормальных иммуноглобулинов (часто менее 20%), нарушение антителообразоваиия, уменьшение количества гранулоцитов и их функциональная дефектность обусловливают предрасположенность больных к инфекциям

Верификация диагноза  Иммунологические исследования с набором антисывороток против тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов позволяют дифференцировать множественную миелому и макроглобулинемию Вальденстрема (наличие IgM), болезни тяжелых цепей, мю, у, а (отсутствие легких цепей в молекуле иммуноглобулина). Диагноз несекретирующей миеломы верифицируют с помощью реакции Coons (метод иммунофлюоресценции).

Обнаружение лишь моноклоновой гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством наличия парапротеине-мического гемобластоза. В подобных случаях необходимы повторные исследования костного мозга, гистологические исследования других очагов поражения. Следует помнить, что моноклоновые гаммапатии могут носить реактивный характер при многих заболеваниях, встречаться как конституционально-возрастная доброкачественная форма у пожилых людей. Дифференциально-дианостическими критериями в подобных случаях являются невысокий уровень парапротеинов в крови, отсутствие динамики нарастания его, достаточное содержание нормальных иммуноглобулинов, нормальные показатели гемограммы и миелограммы при динамическом исследовании. Окончательно убедиться в доброкачественности моноклоновой гаммапатии можно лишь при многолетнем наблюдении за больным.

Лечение  У больных множественной миеломой соматически и гематологически компенсированных (стадии IA и НА) воздерживаются от цитостатической терапии под контролем ежемесячного исследования гемограммы и уровня патологического иммуноглобулина (Pig). У части пациентов в течение нескольких лет может выявляться вялотекущая форма болезни. При появлении признаков прогрессирования процесса (нарастание опухолевой массы, наличие болевого синдрома, анемии, нарастание количества Pig) прибегают к цитостатической терапии. Широкое применение получили алкилирующие препараты: сарколизин, мельфалан (левовращающий изомер сарколизина), циклофосфан (эндоксан), производные нитрозомочевины.

Сарколизин применяют перорально по 10—20 мг через день, курсовая доза составляет 100—300 мг. Его назначают при исходном количестве лейкоцитов 5*10⁹/л и тромбоцитов 150*10⁹/л. При снижении количества лейкоцитов до 1 — 1,5*10⁹/л, тромбоцитов ниже 50*10⁹/лсарколизин отменяют. В поликлинических условиях не рекомендуется продолжать прием препарата при количестве лейкоцитов менее 3*10⁹/л и тромбоцитов менее 100*10⁹/л. 

Циклофосфан, отличающийся обратимым цитопеническим действием, применяют даже при исходной лейкоцитопении (1,5—2*10⁹/л) и тромбоцитопении (50— 100*10⁹/л) внутривенно через 1 —3 дня в разовой дозе от 100 до 200 мг. При прогрессировании цитопении интервалы между введениями препарата увеличивают. Курсовая доза обычно составляет 8—10 г.