52. Лимфопролиферативные заболевания: хронический и острый лимфобластные лейкозы. Классификация, клиническая картина. Принципы диагностики, лечения.

Острый лимфобластный лейкоз - это группа гетерогенных злокачественных новообразований из клеток - лимфоидных предшественников (лимфобласты), имеющих определенные генетические и иммунофенотипические характеристики.

В генетической основе развития острого лимфобластного лейкоза лежат изменения в структуре хромосом, т.е. хромосомные аберрации. При лейкозах выделяют специфические или первичные и неспецифические хромомомнве аберрации. К первичным принято относить транслокации, делеции, инверсии, амплификации участков хромосом, содержащих онкогены, гены клеточных рецепторов, гены ростовых факторов. Подобные изменения способны образовывать новые последовательности ДНК и появление новых свойств у клетки, образование специфического клона. Вторичные хромосомные аберрации появляются на стадии опухолевой прогрессии в результате изменений сформировавшегося клона.

В костном мозге, периферической крови и в других органах обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с ШИК-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакций на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.

В 2/3 случаев в опухолевых клетках обнаруживаются цитогенетические нарушения в виде полиплоидии, филадельфийской хромосомы и реципрокной транслокации между хромосомами.

Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками T- и B-лимфоцитов. На T-клеточные лейкозы в странах Европы приходится 10-15 % наблюдений. Преобладают B-клеточные лейкозы.

Различают два типа течения острого лимфобластного лейкоза: В-линейный и Т-линейный, в зависимости от типа клеток - лимфоидных предшественников.

Все лейкоциты в организме человека делятся на 2 типа - гранулоцитарные и агранулоцитарные (зернистые и незернистые), эти две группы, в свою очередь, подразделяются на эозинофилы, базофилы, нейтрофилы (гранулоцитарные), и лимфоциты (В- и Т-типа) и моноциты (агранулоцитарные).

Клинические признаки острого лимфобластного лейкоза

• Синдром интоксикации - слабость, лихорадка, недомогание, потеря веса. Лихорадка может быть связана и с наличием бактериальной, вирусной, грибковой или протозойной (реже) инфекцией, особенно у детей с нейтропенией (менее 1500 нейтрофилов в 1 мкл).

• Гиперпластический синдром - увеличение всех групп периферических лимфоузлов. Инфильтрация печени и селезенки приводит к их увеличению, что может проявляться болями в животе. Могут появиться боль и ломота в костях из-за лейкемической инфильтрации надкостницы и суставной капсулы и опухолевого увеличения объема костного мозга. При этом на рентгенограммах можно обнаружить характерные для лейкемической инфильтрации изменения, особенно в трубчатых костях, возле крупных суставов.

• Анемический синдром - бледность, слабость, тахикардия, кровоточивость слизистых полости рта, геморрагический синдром на коже, бледность. Слабость возникает в результате анемии и интоксикации.

• Геморрагический синдром связан как с тромбоцитопенией, так и с внутрисосудистым тромбозом (особенно при гиперлейкоцитозе) и приводит к появлению петехий, экхимозов на коже и слизистых, кровоизлияниям, мелене, рвоте с кровью.

• У мальчиков может обнаруживаться инициальное увеличение яичек ( 5-30% случаев первичного ОЛЛ). Это безболезненные, плотные, одно- или двусторонние инфильтраты. Особенно часто это бывает при гиперлейкоцитозе и Т-клеточном варианте ОЛЛ.

• Дыхательные нарушения, связанные с увеличение лимфоузлов средостения, которые могут привести к дыхательной недостаточности. Этот признак характерен для Т-линейного ОЛЛ.

• Могут появиться кровоизлияния в сетчатку глаза, отек зрительного нерва. При офтальмоскопии могут обнаруживаться лейкемические бляшки на глазном дне.

• Из-за сильно сниженного иммунитета любое повреждение кожи является очагом инфекции, могут появиться паронихии, панариции,инфицированные укусы насекомых и следы инъекций.

Для постановки диагноза острого лимфобластного лейкоза содержание бластных клеток в костном мозге должно быть больше 30%. Если содержание бластных клеток в крови превышает 30%, диагноз может быть поставлен и без исследования костного мозга.

Существует несколько различных способов лечения пациентов с взрослым ОЛЛ.

Некоторые способы лечения являются стандартными (применяются в настоящее время), а некоторые новые способы лечения проходят клинические испытание. Клиническое испытание - это исследовательское изучение, целью которого является улучшение стандартного способа лечения или получение информации о результатах новых способов лечения онкобольных. Если клинические испытания показывают, что новый способ лечения лучше, чем стандартный, новый способ лечения может впоследствии стать стандартным способом лечения. Пациенты также могут принимать участие в клинических испытаниях. В некоторых клинических испытаниях могут принимать участия только пациенты, которые не проходили никакого лечения.

Лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза обычно проходит в два этапа.

Этапы лечение взрослого острого лимфобластного лейкоза:

• Ремиссионо-индукционная терапия. Цель данного этапа лечения – уничтожить лейкозные клетки в крови и костном мозгу и достичь ремиссии.

• Постремиссионная терапия. Это второй этап лечения. Начинается сразу, как только удается достичь ремиссии. Цель постремиссионной терапии – уничтожить оставшиеся лейкозные клетки, которые могут быть и не активными, но впоследствии могут начать расти и это приведет к рецидиву. Этот этап называется также продолжением ремиссионнной терапии.

Хронический лимфолейкоз - доброкачественная опухоль иммунокомпетентной системы, морфологический субстрат которой составляют зрелые и созревающие лимфоциты, относящиеся преимущественно к функционально неполноценным, но с большой продолжительностью жизни В-лимфоцитам. Это приводит к увеличению количества лимфоцитов в периферической крови, скоплению их в лимфоузлах, селезенке и печени, неполноценности антителообразования, появлению аутоантител. Следствием последнего является лимфоцитарный лейкоцитоз, склонность к развитию инфекционных осложнений и аутоиммунных процессов.

Клиническая картина и диагностика. Заболевание чаще встречается у людей старше 50 лет. Нередко начинается и протекает без выраженной симптоматики и обнаруживается случайно при исследовании крови. Первые симптомы: слабость, потливость, повышенная утомляемость, похудание, увеличение периферических (шейных, подмышечных, паховых) лимфоузлов, увеличены селезенка, печень, медиастинальные, абдоминальные, забрюшинные лимфоузлы. В связи с пониженной резистентностью к бактериальным инфекциям больные часто болеют бронхитами, различными пневмониями, ангинами и др. При развитии аутоиммунных процессов возникают гемолитические кризы и тромбоцитопенический геморрагический диатез, реже - панцитопения. Нередки поражения кожи (синдром Сезари), эритродермия, экзема, псориатические высыпания и т. д.,часто отмечается опоясывающий лишай - Herpes zoster. В гемограмме выявляются лейкоцитоз, реже - количество лейкоцитов в норме или ниже ее, относительный и (или) абсолютный лимфоцитоз за счет зрелых лимфоцитов, тени Гумпрехта (ядра разрушенных лимфоцитов).Количество эритроцитов и тромбоцитов долгое время остается в пределах нормы. Анемия, тромбоцитопения, увеличение СОЭ появляются при прогрессировании хронического лимфолейкоза, развитии аутоиммунных и гемолитических процессов. Иногда положительная проба Кумбса. Количество иммуноглобулинов снижено. В миелограмме - резкое увеличение лимфоцитарной (более 20-90 %) метаплазии и сужение других ростков кроветворения.

Лечение. При доброкачественном течении болезни -отсутствии анемии, значительного увеличения лимфатических узлов, симптомов интоксикации - необходимо воздерживаться от специфической терапии, даже если лейкоцитоз достигает 100-200 • Ю'/л, а количество лимфоцитов - 80-95 %. Больным рекомендуются рациональный режим труда и отдыха, витаминотерапия, молочно-растительная диета. Следует избегать охлаждения, инсоляции, прекратить курение и употребление алкогольных напитков. Лейкоцитоз (более 150 • 10⁹/л) без существенной лимфоидной метаплазии органов можно корригировать лимфоцитаферезом (4-5 сеансов эксфузий крови по 400-500 мл с возвращением эритроцитарной массы и плазмы больному). Слабость, потливость, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, анемия, тромбоцитопения являются показанием к активной цитостатической,лучевой, гормональной и заместительной компонентной терапии. Из цитостатиков используются циклофосфан (при опухолевой форме - до 7-12 г на курс, по 200-400 мг внутривенно или внутримышечно через день или ежедневно), хлорбутин (лейкеран) - при лейкемических вариантах - 10-15 мг/сут, до 200-300 мг на курс.

Для уменьшения аутоиммунных реакций и цитопенических осложнений назначаются глюкокортикоиды (преднизолон - 30-60 мг/сут). Лучевая терапия показана при спленомегалии, сдавлении лимфоузлами органов (до 3-15 Гй на курс, по 0,5-1 Гй в день или через день). При костномозговой (анемической) форме хронического лимфолейкоза используется схема ВАМП (винкристин, адриамицин, мелфалан, преднизолон).

При выраженном гиперспленизме осуществляется спленэктомия. По показаниям применяются компетентная терапия, гемотрансфузии, гамма-глобулин (внутримышечно или, лучше, внутривенно по 0,5 г на 1 кг веса, 2-3 курса), витамины С, В₆, Вп, анаболические гормоны, антибиотики.

Диспансерное наблюдение проводится 1 раз в 3 мес. Назначается поддерживающая терапия - эффективный цитостатик в дозе, сдерживающей лейкозную прогрессию. Больных в состоянии клинической компенсации можно направить на санаторно-курортное лечение в местные санатории.

Парапротеинемические гемобластозы - опухоли, развивающиеся из иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и плазмоцитов), синтезирующих иммуноглобулины (Ig) и ответственных за гуморальный иммунитет. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Возникший из одной мутировавшей кровяной клетки клон опухолевых клеток постепенно увеличивается и продуцирует в возрастающем количестве какой-то один иммуноглобулин или его фрагмент - парапротеины, патологические иммуноглобулины (Pig). Последние монофункциональны или вообще лишены функции антител, бесполезны для организма. А из-за своей крайней избыточности накапливаются в крови и тканях, приводят к гиперпротеинемии, повышению вязкости крови, парапротеинемической нефррпатии, энцефалопатии, ретинопатии, парамилоидозу, почечной недостаточности, протеинурии. Синтез нормальных иммуноглобулинов постепенно снижается, в связи с чем нарастают иммунологическая недостаточность организма и восприимчивость к инфекциям.

Миеломная болезнь (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Колера) - опухолевое заболевание системы плазматических клеток. Проявляется развитием отдельных опухолей преимущественно в плоских костях (солитарные формы), диффузным поражением костей и (или) множественными узлами (диффузная или диффузно-узловая форма), состоящими из плазматических клеток, иногда с резким атипизмом (миеломные клетки).

Клинически проявляется болями в костях, спонтанными переломами и деструкцией позвонков, ключиц, ребер, иногда плечевой, тазовой или бедренной костей. Могут быть увеличены селезенка и печень. В гемограмме - чаще всего резкое увеличение СОЭ. Постепенно нарастают анемизация, лейкопения, тромбоцитопения. Плазматические клетки - единичные. В миелограмме - количество плазмоцитов и плазмобластов более 15-20 %, сужение других ростков кроветворения. В протеинограмме - гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, появление М-градиента. В моче отмечаются белок Бенс-Джонса или протеинурия за счет глобулинов.

Лечение проводится непрерывно или курсами: сарколизин - по 10 мг ежедневно или через день (под контролем количества лейкоцитов и тромбоцитов 1 раз в неделю), курс - 200-300 мг; неробол - 10-15 мг в день (ретаболил - 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю, курс - 3 инъекции), преднизолон -10-20 мг в день в течение курса лечения. Количество лейкоцитов должно быть выше 2,5 • 10⁹/л, тромбоцитов - 100 • 10⁹/л. Поддерживающая терапия проводится ежемесячно по 10 дн: сарколизин - 10 мг 1 раз в 5-10 дн, преднизолон и неробол по 10-15 мг в течение 10 дн. Симптоматическая терапия - трансфузии эритроцитарной массы, гамма-глобулин, плазмаферез, антибиотикотерапия, при переломах - иммобилизация и локальное облучение, ЛФК. Циклофосфан - 400 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (циклофосфамид), курс - 8-10 г. Поддерживающая терапия - 400 мг циклофосфана 1 раз в 5-10 дн, симптоматическая - такая же, как и при лечении сарколизином. При опухолевой форме целесообразно хирургическое (солитарная форма) или лучевое лечение. Лучшей схемой лечения является схема ВДД (винкристин, адриабластин, дексаметазон).

Макроглобулинемия Валъденстрема (макроглобулинемический лимфоматоз) обусловлена пролиферацией опухолевых лимфоцитов, продуцирующих IgM.

Клиническая картина напоминает лимфолейкоз, однако при этом заболевании, несмотря на нормальное количество тромбоцитов, отмечается геморрагический диатез по типу тромбоцитопенического: петехиальная сыпь, кровоподтеки, десневые, почечные, носовые кровотечения. Часто увеличены лимфоузлы, печень, селезенка.

Лабораторные данные - лейкемическая инфильтрация костного мозга, печени, селезенки, лимфоузлов, гиперпротеинемия, резко увеличенная СОЭ, положительный тест СИА, нормохромная анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, повышение вязкости и нарушение микроциркуляции крови.

Лечение. Лечится, как хронический лимфолейкоз, эффективен плазмаферез.

Болезнь тяжелых цепей (БТЦ) - опухолевое заболевание системы крови, при котором продуцируются фрагменты тяжелых цепей иммуноглобулинов (у, а, ц). Заболевание сходно с хроническим лимфолейкозом. Поражаются преимущественно абдоминальные лимфоузлы.

Диагноз устанавливается иммунохимическим анализом протеинов сыворотки.

Больные парапротеинемическими гемобластозами находятся на диспансеризации у врача-гематолога.