Семинар Максимально очищенные фитопрепараты. Препараты индивидуальных веществ.

МОТИВАЦИЯ ТЕМЫ

Это группа экстракционных препаратов, полученная из лекарственного растительного сырья, содержит комплекс действующих веществ в нативном состоянии, максимально очищенных от балластных веществ, стандартизованных.

Максимально очищенные препараты существенно отличаются от настоек и экстрактов почти полным отсутствием сопутствующих веществ. По своему фармакологическому действию они приближаются к химическим веществам, но имеют более широкий диапазон терапевтического действия.

ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ.

Закрепить знания по теоретическим основам процесса экстрагирования, расширить знания по номенклатуре, составу, виду упаковки, способу хранения и применения максимально очищенных фитопрепаратов и препаратов индивидуальных веществ; уметь рассчитать количество сырья и экстрагента для получения новогаленовых препаратов; проводить циркуляционную экстракцию растительного сырья в аппарате Сокслета; проводить очистку первичного извлечения сменой растворителя, адсорбционной хроматографией; стандартизировать готовый препарат по основным показателям, решать ситуационные задачи по производству данной группы препаратов.

ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ ТЕМЫ

1. Определение и характеристика максимально очищенных (новогаленовых) препаратов.

2. Основные технологические стадии производства новогаленовых препаратов.

3. Требования и выбор экстрагента при получении новогаленовых препаратов.

4. Методы получения первичных извлечений.

5. Методы очистки экстракционных препаратов. Используемое оборудование.

6. Стандартизация новогаленовых препаратов.

7. Частная технология и номенклатура новогаленовых препаратов. Лекарственные формы.

8. Новогаленовые препараты алкалоидов.

9. Новогаленовые препараты флавоноидов.

10. Новогаленовые препараты сердечных гликозидов.

11. Новогаленовые препараты других групп.

12. Характеристика и классификация индивидуальных препаратов.

13. Технологическая схема получения.

14. Методы очистки и выделения индивидуальных веществ.

15. Препараты индивидуальных веществ на основе алкалоидов.

16. Препараты индивидуальных веществ на основе флавоноидов.

17. Препараты индивидуальных веществ на основе сердечных гликозидов.

УЧЕБНЫЙ МАТЕРИАЛ

Новогаленовые (максимально очищенные) экстракционные препараты - это фитопрепараты, содержащие в своем составе действующие вещества исходного лекарственного сырья в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденные от сопутствующих веществ. Глубокая очистка повышает их стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих веществ (смолы, стерины, протеины и др.), позволяет использовать для инъекционного применения. Кроме того, в отличие от галеновых препаратов, которые в ряде случаев стандартизуют по сухому остатку, новогаленовые препараты выпускают стандартизированными биологическими или химическими методами по действующим веществам.

Особенности производства.

Общий принцип приготовления суммарных препаратов и препаратов индивидуальных веществ заключается в том, что в зависимости от свойств растительного материала и содержащихся в нем биологически активных веществ, подбирают такой извлекатель и такой метод извлечения, при которых извлекается максимальное количество действующих веществ и минимальное количество сопутствующих.

Производство максимально очищенных препаратов и препаратов индивидуальных веществ осуществляют по единой технологической схеме:

1. Подготовка растительного материала.

2. Подготовка экстрагента или смеси экстрагентов.

3. Получение вытяжки.

4. Концентрирование.

5. Очистка вытяжки.

6. Получение технического продукта.

7. Очистка технического продукта.

8. Стандартизация.

9. Упаковка, маркировка и фасовка готового продукта.

Стадию 7. Обычно применяют в технологии более глубокой очистки БАВ - в производстве индивидуальных веществ, где используют кристаллизацию из органических растворителей или комбинированные методы (сорбцию, десорбцию, концентрирование, кристаллизацию).

При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированное, т.е. обогащенное действующими веществами извлечение. Наиболее широко при получении новогаленовых препаратов используют противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией экстрагента или с механическим перемешиванием, а также циркуляционную экстракцию.

Экстрагирование индивидуальных веществ проводят дробной мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией экстрагента, вихревой экстракцией, иногда сырье перед экстрагированием специально обрабатывают (ферментация, при производстве дигитоксина). Из полученного извлечения экстрагент удаляют упариванием в роторных испарителях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22 - 1999,83 Н/м²). Для уменьшения потерь органического растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров осуществляют рассолом.

При получении максимально очищенных препаратов, в основном применяют следующие методы: осаждение действующих или сопутствующих веществ с применением органических растворителей; очистка в системах жидкость-жидкость; абсорбционную хроматографию (для очистки и разделения сердечных гликозидов, флавоноидов, кумаринов и др.); ионообменную хроматографию для очистки вытяжек, содержащих алкалоиды, фенольные соединения, ферменты, антибиотики, витамины), кристаллизацию. Используют следующие методы кристаллизации: выпаривание растворителя (изотермический), охлаждение горячих растворов (изогидрический), одновременное охлаждение и выпаривание (комбинированный), доставление в реактор других веществ, снижающих растворимость (высаливание).

Процесс получения индивидуальных веществ - сложный и многоступенчатый, главным образом, на стадиях их выделения и очистки.

Первоначально индивидуальные вещества получают с использованием экстракционной технологии, основанной на различных коэффициентах распределения веществ в несмешивающихся между собой экстрагентах. Этот процесс оптимальный для выделения веществ из растворов, содержащих ограниченное количество биологически активных веществ, которые отличаются по своим физико-химическим свойствам от сопутствующих веществ. Метод относительно прост для производства препаратов в малых масштабах. При переходе к крупнопромышленному производству возникает целый ряд технологических, экономических и экологических проблем.

Технология препаратов на основе алкалоидов.

Раунатин (Raunatinum) - препарат, содержащий сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора. Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья проводится 10% раствором уксусной кислоты путем противоточной мацерации в батарее из 4 экстракторов. Срок настаивания 24 ч. Из одной части сырья (после 4-го экстрактора) получают 7,6 частей вытяжки, содержащей 0,5-0,8% алкалоидов. Вытяжка переводится в реактор для выделения алкалоидов - оснований 25% раствором аммиака (до рН 9,0). Затем следует жидкостная экстракция хлороформом при включенной мешалке в течение 30 минут. После разделения фаз (отстаивание) спускают хлороформный слой в разделительную колонну. Далее еще 1-2 раза проводится выбалтывание хлороформом до отрицательной реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной колонне, содержит 0,6-0,7% алкалоидов и подвергается сгущению под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья.

Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную экстракцию солей алкалоидов 5% раствором уксусной кислоты (2-3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов от кубового остатка (хлороформного) проводят в распределительной колонне.

Уксусное извлечение переводят вновь в реактор, подщелачивают 25% раствором аммиака и проводят количественную жидкостную экстракцию хлороформом в обычном порядке. Хлороформ отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от загруженного сырья, после чего тонкой струей его вливают при интенсивном перемешивании в сосуд с бензином. Выпавший осадок алкалоидов собирают на нутч - фильтре и промывают петролейным эфиром. Сушат в кюветах вначале на воздухе, затем в вакуум - сушильном шкафу при температуре не выше 40^оС в течение 4 часов. Применяется как гипотензивное средство при гипертонической болезни. Выпускается в таблетках по 0,002 г.

Эрготал (Ergotalum) - препарат, содержащий сумму фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем для получения эрготала служит спорынья, которая содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждому левовращающему и биологически активному алкалоиду соответствует его правовращающий, практически не активный стереоизомер. Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин - эрготаминин, эргостин - эргостинин, эрговин - эрговинин, эргокорнин - эргокорнинин, эргокристин - эргокритинин, эргокриптин - эргокриптинин - представляют собой группу водонерастворимых алкалоидов, а эргомитрин - эргомитринин - растворимые в воде алкалоиды. Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они, легко переходят из одной изомерной формы в другую, разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовращающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида.

Технология эрготала разработана в 1954 г. в ХНИХФИ. Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 10^оС на 1-2 часа. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие вещества, сливают, а растительное сырье промывают в противоточной воде, пока стекающая жидкость не станет бесцветной. Разбухшую и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и превращают в тонкие расплющенные пластинки, имеющие большую суммарную поверхность.

Измельченное сырье обрабатывают водным раствором кислоты хлористоводородной, имеющей значение рН 1,7, в экстракторе с паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. В этих условиях в раствор переходят главным образом красящие и другие сопутствующие вещества, алкалоиды практически не извлекаются. Образовавшуюся вытяжку сливают, а спорынью экстрагируют водным раствором кислоты хлористоводородной (значение рН 1,9-2,1) при температуре не выше 10^оС.

Кислый водный экстракт, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, а также сопутствующие вещества (аминокислоты, амины, органические кислоты и др.), переносят в реактор с мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом, взятым в количестве 25% от объема раствора. "Высол" - хлопьевидный коллоидный осадок, содержащий сумму алкалоидов спорыньи, белки, слизи и незначительное количество красящих веществ, отделяют от жидкости на суперцентрифуге. Влажный осадок смешивают с магния оксидом и раствором аммония гидроксида для превращения солей алкалоидов в основания. Во избежание окисления алкалоидов эта операция проводится в токе углерода диоксида. Для связывания воды пастообразный осадок смешивают с гипсом. Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Гранулы помещают в закрытый шкаф и оставляют на 1 час при комнатной температуре в атмосфере углерода диоксида до полного затвердевания.

Высохшие гранулы помещают в реактор и трижды экстрагируют метиленом хлористым. Полученное извлечение обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и высушенным натрия сульфатом для обезвоживания. Экстракция гранул и последующая обработка раствора ведется в атмосфере углерода диоксида. Из очищенных растворов отгоняют большую часть растворителя при температуре не выше 40^оС и разрежении 86659,3-93325 Н/м². Кубовый остаток, представляющий собой концентрированный раствор алкалоидов в метилене хлористом, выливают тонкой струей при непрерывном перемешивании в 7-кратный объем бензина. При этом алкалоиды, нерастворимые в бензине, выделяются в виде белого или светло - серого осадка. Осадок отделяют от бензина отсасыванием в токе углерода диоксида и для окончательного удаления растворителя помещают в вакуум - эксикатор. Сухой остаток содержит около 95% алкалоидов. Общий выход по алкалоидам относительно спорыньи составляет около 60%.

Сумму алкалоидов растворяют в безводном ацетоне, насыщенном углерода диоксидом, раствор фильтруют и при температуре 10^оС смешивают с раствором кислоты фосфорной в абсолютном этаноле. При отстаивании в холодильнике в осадок выделяется сумма фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи, нерастворимых в ацетоне. Осадок отделяют от маточника, промывают ацетоном и высушивают в токе углерода диоксида в защищенном от света месте.

Эрготал - порошок белого или серого цвета. Выпускается в таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Раствор готовят в асептических условиях с добавлением консерванта - хлорбутанолгидрата 0,05% и стабилизаторов - натрия метабисульфита, кислоты винной. Применяются в основном в гинекологической практике.

Препараты спорыньи хранят в прохладном (не выше +5^оС), защищенном от света месте. Список Б.

Препараты сердечных гликозидов.

АДОНИЗИД.

Получают из травы адониса весеннего (горицвета или черногорки). Технология разработана Ф.Д. Зильберг (ВНИХФИ). Измельченную траву горицвета весеннего (активность не менее 50-66 ЛЕД) экстрагируют циркуляционным способом в аппарате Сокслета. Экстрагент – смесь хлороформа и спирта 96% (95:5). Экстракцию проводят до полного извлечения гликозидов. В извлечении наряду с гликозидами (адонитоксин, цимарин) содержатся хлорофилл, органические кислоты, смолы и др. Отделение суммы гликозидов от основной массы сопутствующих веществ проводят сменой растворителя. Для этого из извлечения отгоняют экстрагент до количества, равного взятому сырью, и добавляют воду. Упаривание продолжают до полного удаления экстрагента. В осадок выпадают смолы, хлорофилл и др. вещества, нерастворимые в воде. Водный раствор с суммой гликозидов сливают с осадка и фильтруют на нутч-фильтре через фильтровальную бумагу и слой алюминия оксида (1-1,5 см толщиной). Алюминия окись задерживает оставшийся балласт и не адсорбирует сердечные гликозиды. В фильтрате определяют биологическую активность. Из 275 кг травы горицвета (50-60 ЛЕД) получают около 100 кг концентрата адонизида (100-200 ЛЕД в 1 мл). К концентрату добавляют этанол, хлорбутанолгидрат так, чтобы в 1 мл продукта было 20% спирта и 0,5% хлорбутанолгидрата и 23-27 ЛЕД.

Схема технологического процесса.

Универсальный извлекатель

Смешение

Хлороформа

Измельчение

Спирта 96%

Настаивание

Травы горицвета весеннего

Экстрагирование

Воды

Отгон экстрагента

Водный раствор

Отстаивание

Очистка фильтрованием через слой сорбента

Алюминия окиси

Спирта 96%

Стандартизация

Консервирование

Хлорбутанолгидрата

Готового продукта

Фасовка

Препарат применяется внутрь. Выпускается во флаконах из темного стекла по 15 мл. Список Б. Кардиотоническое средство. Контролируется ежегодно.

ЛАНТОЗИД.

Получают из листьев наперстянки шерстистой с активностью не менее 60 ЛЕД. Экстрагент 24% этанол. Выпускают во флаконах-капельницах по 15 мл. Применяют при поддерживающей терапии при хронической недостаточности кровообращения. Список Б. Активность 10-12 ЛЕД, этанол 68-70%.

КОРДИГИТ- CORDIGITUM.

Первый отечественный препарат наперстянки пурпурной, вырабатываемый в виде порошка. Форма выпуска – таблетки (0,0008).

Содержит сумму гликозидов, обладает меньшими кумулятивными свойствами, чем чистые гликозиды наперстянки, меньше раздражает ЖКТ.

Измельченные листья в экстракторе заливают 8-кратным количеством 2,5% водного раствора ацетата свинца и настаивают 12-24 часа. В водную вытяжку переходят гликозиды, а балластные вещества осаждаются прямо в клетках свинца ацетатом. Вытяжку сливают в сборник, нейтрализуют натрия гидрокарбонатом, избыток свинца ацетата осаждают концентрированным раствором натрия сульфа­та и отстаивают. Затем фильтруют, фильтрат подвергают жидкостной экстракции дихлорэтаном, куда переходят гликозиды. Дихлорэтановый слой отделяют, обезвоживают натрия сульфатом прокаленным, отстаи­вают, фильтруют, выпаривают под вакуумом для отгона органики (40-45^оС), остаток фильтруют через нутч-фильтр. Промывают 10% раствором натрия гидрокарбоната (для удаления смолистых веществ), образовавшиеся слои разделяют. Дихлорэтановый слой фильтруют тон­кой струей в авиационный бензин (петролейный эфир) при постоянном перемешивании. Кордигид выпадает в осадок (технический), его филь­труют и снова промывают осадок бензином. Высушивают для удаления бензина. Получается порошок желтого или кремового цвета. Для полу­чения фармацевтического препарата его растворяют в воде (1:1000). Балластные вещества в виде взвеси отделяются. Проводят экстракцию водного раствора хлороформом, который затем отгоняют под вакуумом. Сгущенный остаток растворяют в водном 10% натрия гидрокарбонате. Разделяют слои, фильтруют. Хлороформный слой обрабатывают бензином, сушат при 30-35^оС.

Препараты ландыша.

КОРГЛИКОН- CORGLYCONUM.

Препарат из травы ландыша майского. Технология разработана в ХНИХФИ (С. 434 уч. Ивановой Л.А.). Форма выпуска 0,06% раствор для в/в инъекций в ампулах (акт.11-16 ЛЕД). Консервируют хлорбутанолгидратом 0,4%. Список Б.

Препараты флавоноидов.

ФЛАМИН -FLAMINUM.

Сумма флавоноидов бессмертника песчаного (флавонон, флавон, флавонол). Форма выпуска - таблетки по 0,05 г. Желчегонное и противовоспалительное (холециститы) средство.

Препараты слизистых веществ.

ПЛАНТАГЛЮЦИД - препарат, содержащий сумму полисахаридов подо­рожника большого. Порошок серого цвета, горьковатого вкуса, растворяется в воде с образованием слизи. Форма выпуска - гранулы во флаконах по 50,0 г для лечения гастритов, язвенной болезни желудка и 12-типерстной кишки.

МУКАЛТИН - препарат, содержащий сумму полисахаридов алтея ле­карственного. Аморфный порошок зелено-бурого цвета. Медленно раст­ворим в воде. Форма выпуска - таблетки по 0,05 г как отхаркивающее средство.

Препараты фенольных оснований составляют после сердечных гликозидов обширную группу новогаленовых препаратов. Кумарины, фурокумарины, хромоны и др. соединения.

Кумаринсодержащие препараты.

ЭСКУЗАН - водно-спиртовый раствор кумариновых гликозидов (эскузана и фраксина) вместе с небольшими количествами флавоноидов.

Получают из плодов конского каштана. Список Б. Для профилактики тромбо­зов, венозном застое и расшинении вен нижних конечностей, геморрое.

ПСОРАЛЕН - содержит сумму изомерных фурокумаринов - псоралена и изопсоралена плодов псоралеи костянковой. Форма выпуска - таб­летки и порошок по 0,005 г, 0,002 г и 0,001 г и 1% раствор в 70% спирте для наружного применения. Список Б. Оказывает фотосенсибилизирующее действие при лечении витилиго.

Ависан - сумма очищенных фуранохромонов (келлин до 8%) из амми зубной. Таблетки по 0,05 г. Спазмолитическое средство при почечных коликах.

Сапарал - сумма аммонийных оснований солей тритерпеновых гликозидов (аралозидов) из корней аралии маньчжурской. Аморфный порошок кремового цвета без запаха. Форма выпуска - таблетки по 0,05 г. Оказывает "тонизирующее" действие.

Хлорофиллипт - сумма хлорофиллов листьев эвкалипта. Аморфный порошок зеленого цвета, практически не растворим в воде, растворим в 95% спирте. Форма выпуска - 1% спиртовый раствор (100 и 200 мл) для местного и внутреннего применения, 2% масляный раствор для местного применения, 0,25% спиртовой раствор в ампулах по 2 мл для в/в введения в физрастворе. Антибактериальное средство.