1.2. Обмен Fe-содержащих хромопротеинов

Обмен Fe-содержащих хромопротеинов делят на:

1. экзогенный обмен – происходит в желудочно-кишечном тракте, включает распад Hb и других гемопротеинов, источником которых являются мясные продукты;

2. эндогенный обмен – происходит в тканях, включает синтез Hb и его распад

1.2.1. Экзогенный обмен (распад гемоглобина в желудочно-кишечном тракте)

гем (Fe²⁺) → гемин (Fe³⁺)

В желудке Hb

глобин → аминокислоты

Всасывание железа в кишечнике (около 1 мг в сутки)

Происходит при участии мало изученного белка (х), сходного с трансферрином. Затем железо поступает на трансферрин крови, который передает его ферритину, находящемуся в клетках разных органов (рис. 3).

Рис. 3. Схема всасывания железа в кишечнике

В соединении с белками железо находится в трехвалентном состоянии, но при переходе с одного белка на другой валентность каждый раз дважды меняется: Fe³⁺, Fe²⁺ и снова Fe³⁺. Этот процесс катализируется, по-видимому, специальными окислительно-восстановительными ферментами или самими белками-переносчиками. Например, церулоплазмин – медьсодержащий белок, присутствующий в плазме крови, необходим для освобождения железа из соединения с белком.

Ферритин – это крупный белок (молекулярная масса 450000). Он состоит из 24 идентичных протомеров, образующих полую сферу диаметром около 12 нм. В белковой оболочке имеется 6 каналов, ведущих в полость. Через эти каналы в полость проникают ионы железа, образуя железное ядро молекулы. Железо в ферритине находится в форме гидроксидфосфата примерного состава [(FeO ∙ OH)₈ (FeO ∙ OPO₃H₂)].

Функция ферритина – депонирование железа (до 2,5 тыс. атомов железа).

Ферритин содержится во всех тканях, но больше всего в печени, селезенке и костном мозге. В ферритин поступает железо, как из кишечника, так и освобождающееся при распаде гемоглобина (эритроцитов) – это эндогенное железо. Железо из организма «выводится» при кровопотерях и ежедневно около 1 мг с желчью. Чтобы поступил 1 мг железа из кишечника, суточное потребление железа с пищей должно составлять 10–20 мг.

Избыток железа в клетках печени и селезенки может депонироваться в гемосидерине (водонерастворимом железосодержащем комплексе).

1.2.2. Эндогенный обмен хромопротеинов (тканевый обмен)

Биосинтез гемоглобина (гемопоэз)

В ретикулоцитах костного мозга, печени, почек, слизистой кишечника происходит координированный синтез - и -пептидных цепей гемоглобина, а также синтез его простетической группы – гема.

Предшественниками при синтезе гема являются глицин и сукцинил~коэнзимА. При действии δ-аминолевулинатсинтетазы из них образуется δ-аминолевулиновая кислота:

Затем происходит конденсация 2–х молекул δ-аминолевулиновой кислоты (фермент δ-аминолевулинатгидратаза):

Порфобилиноген

Далее путем конденсации 4-х молекул порфобилиногена образуется тетрапиррольное кольцо уропорфириногена, который затем модифицируется в ряде реакций в протопорфирин-IX. Последний при действии феррохелатазы присоединяет железо и превращается в гем.

Оба фермента, участвующие в синтезе порфобилиногена, являются регулируемыми ферментами: они ингибируются гемом и глобином. С другой стороны, синтез пептидных цепей глобина происходит только в присутствии гема, и образующиеся пептидные цепи тут же соединяются с гемом. При низкой концентрации гема активируется ингибитор инициации белкового синтеза в ретикулоцитах и синтез глобина замедляется.

Известны наследственные анемии, связанные с дефектами ферментов, участвующих в синтезе гема. Образующиеся избыточные количества окрашенных порфиринов – предшественников гема, которые выводятся с мочой (моча имеет красный цвет). Такие формы нарушения обмена гема называются порфирии. У больных отмечается чувствительность кожи к солнечному облучению вследствии фотосенсибилизации порфиринами.

В норме в сутки синтезируется 300 мг протопорфиринов (гемов) или 8–9 г гемоглобина.

Для гемопоэза необходимы: витамины В₁₂, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, В₆, В₂, пангамовая кислота, В₃, Fe, Со, Сu, Mn,.

Эндогенный распад гемоглобина.

Около 80% всего гема находится в гемоглобине, поэтому обмен гема прежде всего отражает состояние обмена гемоглобина. В крови взрослого человека – 2,5∙10¹³ эритроцитов. Примерно 95 % массы сухого вещества эритроцитов приходится на гемоглобин. Общее содержание Hb в крови – 13–16 г/100 мл. В процессе развития эритроциты утрачивают ядро, митохондрии, мРНК, рибосомы.

Продолжительность жизни эритроцита составляет 110–120 дней. Ежедневно (суточно) распадается 8–9 г гемоглобина (2∙10¹¹ эритроцитов).

Состарившиеся эритроциты фагоцитируются макрофагами, главным образом в селезенке, а также в печени и костном мозге. Часть эритроцитов подвергаются гемолизу в крови, где освободившийся Hb связывается гаптоглобином крови и транспортируется к селезенке.

Гем повторно не используется в гемопоэзе. Он распадается с образованием железа и желчных пигментов. Железо реутилизируется (депонируется в ферритине), а желчные пигменты выводятся из организма.

Катаболизм гема, освобожденного из любых гемовых белков, осуществляется в микросомальной фракции ретикулоэндотелиальных клеток сложной ферментативной системой – гемоксигеназой (рис. 4). К моменту поступления гема из гемовых белков в гемоксигеназную систему железо обычно окисляется в ферри-форму (1) (гем Fe²⁺  гемин (Fe³⁺)). Гемин легко связывается с альбумином с образованием метгемальбумина. Гемин (Fe³⁺) восстанавливается в ферро-форму при участии НАДФН (2). Далее, при участии НАДФН кислород присоединяется к метенильному мостику (–СН=), расположенному между I и II пиррольными кольцами (3). Ферро-форма (Fe²⁺) снова окисляется в ферри-форму (Fe³⁺). При последующем присоединении кислорода происходит освобождение ферри-иона, выделение молекулы оксида углерода и образование в результате раскрытия тетрапиррольного кольца биливердина (пигмент зеленого цвета) (4). В этой реакции сам гем участвует в роли катализатора. На последней стадии биливердинредуктаза (НАДФН-зависимая) восстанавливает метенильный мостик между пирролами III и IV в метиленовую группу, в результате образуется желтый пигмент билирубин (брб).

Химическое превращение гема в билирубин можно наблюдать в местах ушиба. В гематоме обусловленный гемом пурпурный цвет медленно переходит в зеленый, а затем в желтый цвет билирубина.

Транспорт билирубина кровью. Из ретикулоэндотелиальных клеток билирубин поступает в кровь, адсорбируется на альбумине плазмы крови и переносится в клетки печени. Комплекс брб–альбумин получил название непрямого билирубина (нбрб), так как он не дает прямой реакции с диазореактивом при его количественном определении.

В крови здорового человека на долю нбрб приходиться 75% от общего брб.

На поверхности клеток печени происходит отделение брб от альбумина и при участии мембранного переносчика брб поглощается клетками печени для дальнейших процессов детоксикации.

Билирубин (от желтого до красно-коричневого цвета при нагревании чернеет)

Биливердин (зеленого цвета)

Гемин

Метгемальбумин (ферроформа)

Вердоглобин

Рис.4. Распада гемоглобина в тканях

Последующие стадии метаболизма билирубина происходят в печени:

1. конъюгация билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР);

2. секреция конъюгированного билирубина из ЭПР в желчь и кишечник.

Рассмотрим каждую стадию: