Ответы на вопросы к Колловиуму № 1

№ 1 Характеристика понятия «повреждение клетки»

Повреждение клетки – такие изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

В учении о повреждении клетки выделяют 3 раздела:

Патология клетки в целом;

Патология отдельных субклеточных структур и компонентов;

Патология межклеточного взаимодействия и кооперации.

№ 2 Экзогенные и эндогенные факторы повреждения

Экзогенные факторы

Экзогенными факторами повреждения являются физические воздействия (ме­ханические травмы, электрический ток, тепло, холод), химические агенты (кис­лоты, щёлочи, этанол, сильные окислители) и биологические факторы (виру­сы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.).

Эндогенные факторы

К эндогенным факторам повреждения относятся агенты физической природы (например, избыток в клетке или во внеклеточной среде свободных радикалов, значительные колебания осмотического давления), химические факторы (на­пример, накопление или дефицит ионов [Н⁺, К⁺, Са²⁺ и др.], кислорода, угле­кислого газа, перекисных соединений органических и неорганических веществ, метаболитов и др.), факторы биологической природы (например, дефицит или избыток гормонов, ферментов, Пг и др.; агенты, высвобождающиеся из по­вреждённых или погибших клеток: ионы, лизосомальные ферменты, метабо­литы, а также цитотоксические факторы системы ИБН).

№ 3 Структурные, метаболические, физико-химические и функциональные изменения в клетке при её обратимом и необратимом повреждении.

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ

Нарушение транспорта энергии АТФ

Нарушение использования энергии АТФ

Повреждение мембран и ферментов клетки

Чрезмерная интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ

Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных)

Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие

Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo

Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов

Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл

Дисбаланс ионов и воды в клетке

Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле

Нарушение трансмембранного соотношения ионов

Гипергидратация клеток

Гипогидратация клеток

Нарушения электрогенеза

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов

Мутации

Дерепрессия патогенных генов

Репрессия жизненно важных генов

Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК)

Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации

Дефекты репликации и репарации

Нарушение митоза и мейоза

Расстройства регуляции функций клеток

Рецепции регулирующих факторов

Образования вторых посредников

Регуляции метаболических процессов в клетке

№ 4 Типовые механизмы повреждения клетки (нарушения генетического аппарата, энергетического, водно-солевого, жирового и углеводного обмена, повреждение мембран и ферментов, расстройства рецепции, процессов внутриклеточной репарации и регуляции.)

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ

Нарушение транспорта энергии АТФ

Нарушение использования энергии АТФ

Повреждение мембран и ферментов клетки

Чрезмерная интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ

Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных)

Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие

Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и/или синтеза их de novo

Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов

Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл

Дисбаланс ионов и воды в клетке

Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле

Нарушение трансмембранного соотношения ионов

Гипергидратация клеток

Гипогидратация клеток

Нарушения электрогенеза

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов

Мутации

Дерепрессия патогенных генов

Репрессия жизненно важных генов

Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК)

Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации

Дефекты репликации и репарации

Нарушение митоза и мейоза

Расстройства регуляции функций клеток

Рецепции регулирующих факторов

Образования вторых посредников

Регуляции метаболических процессов в клетке

№ 5 Роль свободных радикалов и ионов кальция в повреждении клетки.

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций — один из главных факторов повреждения клеточных мембран и ферментов

Решающее значение при этом имеют изменения физико-химических свойств липидов и появление структурных дефектов мембран.

• Изменения физико-химических свойств липидов мембран ведут к измене­ниям конформации липопротеиновых и белковых комплексов и в связи с этим — к ингибированию активности ферментных систем.

• Образование структурных дефектов в мембране — так называемых про­стейших каналов (кластеров).

Указанные процессы, в свою очередь, приводят к нарушениям важных для жизнедеятельности клеток процессов — рецепции и передачи гуморальных воздействий, трансмембранного переноса ионов и молекул, возбудимости, ге­нерации и проведения нервных импульсов, обмена веществ, межклеточных взаимодействий и др.

Накопление в мембране липидных гидроперекисей приводит к их объедине­нию в мицеллы, создающие трансмембранные каналы проницаемости, по ко­торым возможен неконтролируемый ток катионов и других молекул органи­ческих и неорганических веществ в клетку и из неё, что, как правило, фатально для клетки.

Увеличение образования продуктов СПОЛ(свободнорадикальное перекисное окисление липидов) и параллельно с этим — кластеров может привести к фрагментации мембран (этот процесс получил название детергентного действия продуктов СПОЛ) и к гибели клетки.

№ 6 Апоптоз. Дифиниция, значение в норме и в условиях патологии. Причины и механизмы апоптоза.

Апоптоз - форма гибели отдельных клеток, возникающая под действием вне- или внутриклеточных факторов, осуществляющаяся путём активации специализированных внутриклеточных процессов, регулируемых определёнными генами.

Механизм апоптоза: 4 стадии – инициация, программирование, реализация программы, удаление погибшей клетки.

Стадия инициации:

На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Пато­генный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генера­цию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам.

Инициирующие апоптоз стимулы могут быть трансмембранными или внутриклеточными.

• Трансмембранные сигналы подразделяют на отрицательные, положи­тельные и смешанные.

• Среди внутриклеточных стимулов апоптоза зарегистрированы избыток Н⁺, свободные радикалы липидов и других веществ, повышенная темпера­тура, внутриклеточные вирусы и гормоны, реализующие свой эффект через ядерные рецепторы (например, глюкокортикоиды).

Стадия программирования: (контроля и интеграции процессов апоптоза)

На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоп­тозу путём активации исполнительной программы (её эффекторами яв­ляются цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо бло­кируют потенциально летальный сигнал.

Вьщеляют два варианта реализации стадий программирования: 1) путём прямой активации эффекторных каспаз и эндонуклеаз (минуя геном клетки) и 2) опосредованной через геном передачи сигнала на эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством ак­тивации протеолитического и нуклеолитического каскадов.

Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки яв­ляются Са²⁺,Mg²⁺- зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нук­леиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты). В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от неё отпочковывают­ся фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток: на поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты быст­ро обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца.

№ 7 Адаптивные реакции клетки при её повреждении.

Действие на клетку патогенных факторов сопровождается активацией (или включением) различных реакций и процессов, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий, а также обеспечи­вающих устойчивость клеток к повреждению. Совокупность этих реакций обес­печивает приспособление (адаптацию) клетки к изменившимся условиям её жизнедеятельности.

Проявления повреждения клетки:

Специфические изменения клеток при повреждении характерны для данного патогенного фактора при действии его на различные клетки.

• Осмотическое давление. Повышение осмотического давления в клетке со­провождается её гипергидратацией, растяжением мембран и нарушением их целостности.

• Разобщители Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирова-ния (например, высших жирных кислот - ВЖК, Са²⁺) снижается или бло­кируется сопряжение этих процессов и уменьшается эффективность био­логического окисления.

• Гиперальдостеронемия. Повышенное содержание в крови гормона коры над­почечников — альдостерона ведёт к накоплению в клетке Na .

Неспецифические (стереотипные, стандартные) изменения в клетках находят при альтерации различных видов клеток и действии на них широкого спектра патогенных агентов:

• гипоксии;

• ацидоза;

• чрезмерной активации свободнорадикальных и перекисных реакций;

• денатурации молекул белка;

• повышения проницаемости клеточных мембран;

• дисбаланса ионов и воды.

К внутриклеточным адаптивным механизмам относятся процессы: компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки

защита мембран и ферментов клетки-

уменьшение выраженности или устранение дисбаланса ионов и воды

устранение дефектов генетической программы клетки и механизмов её реализации;

компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов;

снижение функциональной активности клеток;

регенерация; гипертрофия;

гиперплазия.

Для межклеточных (системных) механизмов адаптации к повреждению харак­терно взаимодействие клеток друг с другом. Такое взаимодействие осуществ­ляется несколькими путями.

Пути взаимодействия

• Обмен метаболитами, местными БАВ — цитокинами, ионами.

• Реализация реакций системы ИБН.

• Изменения лимфо- и кровообращения.

• Эндокринные влияния.

• Нервные воздействия.

№ 8 Понятие о наследственной и врожденной болезни ,о фенокопии.

Фенокопии – проявление модификационной изменчивости. Термин предложен для обозначения признаков, болезней, фенотипов или врожденных пороков развития (ВПР), формирующихся под воздействием определенных условий среды и фенотипически похожих на состояния, возникающие под влиянием мутаций.

Наследственные заболевания - главное звено – мутации – нарушения структуры генов, хромосом или изменение числа хромосом. В зависимости от уровня организации генетического материала (ген ,хромосома, геном) говорят о мутациях генных, хромосомных и геномных.

Врождённые пороки, развитая (ВПР), включая аномалии развития, дисплазии и стигмы дизэмбриогенеза, а также причины их появления изучает тератология. Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обозначается как тератогенез, а термин «тератоген» подразумевает фактор, вызвавший ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием. В ряде случаев не удаётся уста­новить причину ВПР (спорадические заболевания).

№ 9 Методы определения наследственной природы болезней

Клинико-синдромологический метод позволяет выявлять морфологические, биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии (например, дефицит плазменного фактора VIII при подозрении на гемофилию А; кариотип 45,Х0 при подозрении на синдром Шерешевского-Тёрнера; пораже­ния скелета, ССС и глаз при подозрении на синдром Марфана).

Клинико-генеалогический метод выявляет патологические признаки и просле­живает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной.

Цель — установление закономерностей наследования признака:

определение типа наследования (доминантного, рецессивного, ауто- или гоносомного);

выявление носителей гена, определяющего развитие исследуемого призна­ка (болезни);

оценка пенетрантности (частоты проявления) гена — «носителя» патоген­ного признака;

определение генетического риска (вероятности рождения больного ребёнка).

Составление родословной

Близнецовый метод базируется на сравнительном анализе частоты определён­ного признака в разных группах близнецов, а также в сопоставлении с партнё­рами монозиготных пар между собой и общей популяцией. Идентичность близ­нецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отли­чие — как дискордантность.

Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении хро­мосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование).

Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических показате­лей, отражающих сущность болезни.

При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены и их фрагменты, уста­навливают их наличие в изучаемых клетках. К числу наиболее эффективных методов относятся гибридизация ДНК (блоттинг.), клонирование ДНК, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

№ 10 Общая этиология и патогенез наследственных форм патологии. Мутагены и мутации, их виды. Механизмы реализации действия мутации.

Термин «мутация» применяют в двух значениях — расширительном и узком. В расширительном значении термин «мутация» относят ко всему генетическо­му материалу (пара нуклеотидов, ген, цистрон, аллели, хромосомы, ядерный и митохондриальный геном). В узком значении термин «мутация» соотносят с изменениями на уровне гена (в этом случае изменения хромосом обозначают термином «аберрация»).

Причинами мутаций могут быть различные факторы. Их обозначают- как мута­гены, а изменения, приводящие к возникновению мутаций, называют мутационным процессом. В результате мутационного процесса возникают разные виды мутаций. Изменения генетического материала разнообразны (делеции, вставки и т.д.), что позволяет подразделить мутации по механизму дефекта генетичес­кого материала (типы мутаций).

Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.

Экзогенные мутагены. Их большинство, к ним относятся различные и много­численные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

Эндогенные мутагены образуются в процессе жизнедеятельности организма (например, мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов, продуктов липбпероксидации).

Физические мутагены — ионизирующее излучение и температурный фактор: ионизирующее излучение, чрезмерно высокая или низкая температура.

Химические мутагены — самая многочисленная группа мутагенов. К хими­ческим мутагенам относятся: сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты);

Биологические мутагены: вирусы (например, кори, краснухи, гриппа); Аг некоторых микроорганизмов.

Виды мутации:

Спонтанные мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Спонтанные мутации возникают, например, в результате действия химических веществ, или УФ-излучения.

Индуцированные мутации вызваны направленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцированный мутационный процесс может быть контролируемым и неконтролируемым.

Гаметические мутации — мутации в половых клетках. Они наследуются по­томками и, как правило, обнаруживаются во всех клетках организма.

Соматические мутации — мутации в неполовых (соматических) клетках — проявляются у того индивида, у которого они возникают. Они передаются при делении только дочерним клеткам и не наследуются следующим поко­лением индивида.

Мозаики. Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дроб­ления зиготы (но не первого деления} возникают клеточные линии с различными генотипами. Подоб­ные организмы получили название мозаичных.

Патогенные мутации приводят к гибели эмбриона (или плода) и к развитию наследственных и врождённых заболеваний.

№ 11 Типы наследования болезней: доминантный и рецессивный, аутосомный и сцепленный с половыми хромосомами, полудоминантный.

Для моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно–рецессивный, сцепленный с хромосомой Х (доминантный и рецессивный).

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Примеры заболеваний: синдром Марфана, гемоглобинопатия М, хорея Хан­тингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиб-роматоз, полидактилия.

Признаки заболевания

Одинаковая частота патологии у лиц мужского и женского пола.

Наличие больных в каждом поколении родословной, т.е. регулярная переда­ча болезни из поколения в поколение (так называемый вертикальный ха­рактер распределения болезни).

Вероятность рождения больного ребёнка равна 50% (независимо от пола ребёнка и количества родов).

Непоражённые члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (по­скольку не имеют мутантного гена).

АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

Примеры заболеваний: фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, му-ковисцидоз.

Признаки заболевания

Равная частота патологии у лиц мужского и женского пола. Проявление патологии в родословной «по горизонтали», часто у сибсов.

Отсутствие заболевания у единокровных (дети одного отца от разных мате­рей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестёр.

Родители больного, как правило, здоровы. Это же заболевание может обна­руживаться у других родственников, например у двоюродных или трою­родных братьев (сестёр) больного.

Появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнород­ственных браках за счёт большей вероятности встречи двух супругов, гетерози­готных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка.

СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-ДОМИНАНТНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Примеры заболеваний: одна из форм гипофосфатемии — витамин D-рези-стентный рахит, болезнь Шарко—Мари—Тута Х-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром типа I.

Признаки заболевания

Поражены лица мужского и женского пола, но женщины в 2 раза чаще.

Передача больным мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям. Сыновья получают от отца хромосому Y.

Передача больной женщиной заболевания и сыновьям, и дочерям с равной вероятностью.

Более тяжёлое течение заболевания у мужчин, чем у женщин.

СЦЕПЛЕННОЕ С ХРОМОСОМОЙ Х-РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

Примеры заболеваний: гемофилия А, гемофилия В, Х-сцепленная рецессивная болезнь Шарко—Мари—Тута, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна—Бек-кера, синдром Калльмана, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II), гипо-гаммаглобулинемия брутоновского типа.

Признаки заболевания

Больные рождаются в браке фенотипически здоровых родителей.

Заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола. Мате­ри больных — облигатные носительницы патологического гена.

Сын никогда не наследует заболевание от отца.

У носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребёнка равна 25% (независимо от пола новорождённого), вероятность рождения больного мальчика равна 50%.

№ 12 Хромосомные болезни: характеристики понятия, виды в зависимости от изменений структуры хромосом, их числа и вида клеток организма.

Хромосомные болезни. На­чальное звено патогенеза — геномная или хромосомная мутация. Хромосом­ный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального разви­тия, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формируются мно­жественные врожденные пороки развития. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.

ТРИСОМИИ

Синдром Патау

Трисомия 13 выявляется с частотой 1:6000. Летальность высокая: более 96% больных погибают до 1—1,5 лет. Проявления: сниженная масса тела, микро­цефалия, недоразвитие мозга, аномалии лица (запавшая переносица, расщели­на верхней губы и нёба), полидактилия, ВПР внутренних органов (поджелу­дочной железы, селезёнки, сердца).

Синдром Эдвардса

Трисомия 18 выявляется у 1 из 7000 новорождённых. Около 2/3 детей с синд­ромом Эдвардса умирают в первые 6 мес жизни. Проявления: сниженная масса тела, аномалии лицевого и мозгового черепа (долихоцефалия, деформация ушных раковин, гипоплазия нижней челюсти, микростомия), короткая грудина, узкие межрёберные промежутки, короткая и широкая грудная клетка, ВПР сердца и других внутренних органов, нарушения психомоторного развития.

Синдром Дауна

Трисомия 21 наблюдается с частотой 1:750 новорождённых и цитогенетически характеризуется простой трисомией (96% всех случаев болезни), транслокаци-гй акроцентрических хромосом (3%), мозаицизмом (1%). Характерна малая средняя продолжительность жизни (35 лет). Проявления: аномалии лицевого и мозгового черепа (уплощённый затылок; запавшая спинка носа; косой, монго­лоидный разрез глаз; толстые губы; утолщённый язык с глубокими бороздами; маленькие, низко расположенные уши; высокое нёбо), гипотония мышц, ано­малии развития внутренних органов (сердца, почек, кишечника), короткие пальцы; аномалии дерматоглифики (ладонная складка), умственная отсталость разной степени.

Частичные трисомии

Характеризуются присоединением части хромосомы к хромосоме другой пары. Пример частичной трисомии: трисомия по короткому плечу хромосомы 9 (9р+) в результате дупликации части короткого плеча хромосомы 9. Продолжитель­ность жизни при трисомии 9р+ обычно не уменьшена. Проявления: отстава­ние в умственном развитии, задержка физического развития, аномалии лице­вого и мозгового черепа (микроцефалия, короткая верхняя губа, округлый кончик носа, большие оттопыренные ушные раковины), длинные ладони, короткие пальцы, единственная ладонная складка, синдактилия на стопах.

МОНОСОМИИ

Частичные моносомии характеризуются делецией части какой-либо хромосо­мы и встречаются редко. При­мер: синдром кошачьего крика (5р-), развивающийся в результате делеции час­ти короткого плеча хромосомы 5. Проявления: плач новорождённого, похожий на мяуканье кошки (причиной являются аномалии гортани в виде её сужения, отёчности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортанника), черепно-лицевые аномалии, отставание умственного и физического развития у детей, идиотия у взрослых, нарушения структуры рёбер и позвонков.

АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномаль­ных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит поло­вых хромосом); у мужчин — XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом.

Синдром Кляйнфелтера

Болеют мальчики. В кариотипе разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.), но чаще встре­чается классический вариант 47,XXY. Проявления: высокий рост, непропорционально длинные конечности, отло­жение жира по женскому типу, евнухоидное телосложение, скудное оволосе­ние, гинекомастия, гипогенитализм, бесплодие.

Синдромы полисомии X

Трисомия X. Наиболее частым синдромом из группы полисомии X является синдром трисомии X (47,ХХХ): частота 1:1000 новорождённых девочек, карио-тип 47,ХХХ; пол женский, фенотип женский; как правило, физическое и пси­хическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.

Синдром Шерешевского-Тёрнера

Частота синдрома 1:3000 новорождённых девочек; кариотип 45,Х0, но встреча­ются и другие варианты (например, изохромосома длинного плеча X — Xqi, лелеция короткого плеча — Хр-, делеция длинного плеча — Xq-). Проявления: низкий рост, короткая шея с избытком кожи или крыловидной складкой, ши­рокая, часто деформированная грудная клетка, деформация локтевых суставов, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие. У ново­рождённых почти во всех случаях находят лимфатический отёк кистей и стоп.

№ 13 Болезни с наследственной предрасположенностью: виды, роль наследуемых и средовых факторов в их происхождении, особенности возникновения и появления.

Болезни с наследственным предрасположением называют также многофактор­ными, так как их возникновение определяется взаимодействием наследствен­ных факторов и разнообразных факторов внешней среды. В основе предраспо­ложенности к болезням находится генетическое разнообразие (генетический полиморфизм) популяций по ферментам, структурным, транспортным белкам, антигенным системам и т.д.

Болезни с наследственным предрасположением классифицируют — в зависи­мости от числа генов, определяющих предрасположенность, — на моногенные и полигенные.

Моногенные заболевания

Моногенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются одним мутантным геном и возникают при действии конкретного (часто специ­фического) и обязательного фактора внешней среды. К таким разрешающим факторам относятся загрязнение среды (химическими соединениями, пылевы­ми частицами), пищевые вещества и добавки, ЛС.

Примеры:

• недостаточность а1-антитрипсина: у гомозигот по мутантному аллелю а,-антитрипсина в условиях пылевого загрязнения стремительно развива­ются хронический воспалительный процесс и эмфизема лёгких;

• непереносимость лактозы: при мутантной форме гена лактазы употребле­ние молока приводит к развитию кишечного дискомфорта и поноса;

• у гомозигот по мутантному аллелю гена, регулирующего реакцию ацетили-рования изониазида (противотуберкулёзного препарата), стандартная доза этого препарата вызывает поражение периферических нервов, которое про­является невритами.

Полигенные болезни

Предрасположенность к развитию полигенных болезней детерминируется мно­гими генами, точнее, состоит во взаимодействии нормальных и/или изменён­ных (мутировавших) генов, каждый из которых по отдельности не приводит к развитию заболевания. Индивид с такой комбинацией генов достигает «порога возникновения» болезни и заболевает. Этот порог может быть прёодолён под действием определённого фактора окружающей среды.

№ 14 Принципы профилактики и лечения наследственных форм патологии.

При лечении наследственных болезней (при соблюдении индивидуального ха­рактера помощи) применяют три основных подхода: этиотрогшый, патогене-тический и симптоматический.

ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ

Направлен на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены ме­тоды коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. В общем виде целью генной терапии является внесение в клеточный геном поражённых органов нормально экспрессируемого «здорового» гена, выполня­ющего функцию мутантного («больного») гена.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Цель— разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов.

• Заместительная терапия — введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует про­дукцию данного вещества; например, инсулина при СД)

• Коррекция метаболизма путём: ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваива­ющихся (например, фенилаланина или лактозы); выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нём в избыт­ке; регуляции активности ферментов.

• Хирургическая коррекция дефектов

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Направлена на устранение симптомов, усугубляю­щих состояние пациента (например, применение веществ, снижающих вяз­кость секретов экзокринных желёз при муковисцидозе; хирургическое удале­ние дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при поли- и синдактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов).

Цель профилактического направления медицинской генетики — предотвратить или снизить риск возникновения заболеваний: вновь появившихся вследствие мутации в половых клетках родителей; унаследованных от предыдущих поколений; возникающих в связи с наследственной предрасположенностью под влия­нием факторов среды.

Эта цель может быть достигнута на четырёх этапах индивидуального развития:

• прегаметическом (охрана здоровья человека в репродуктивном возрасте, охрана окружающей среды);

• презиготном (например, искусственная инсеминация, медико-генетичес­кое консультирование);

• пренатальном (все виды дородовой диагностики);

• постнатальном (раннее выявление, «профилактическое лечение» — до раз­вития симптомов заболевания; охранительный режим).

№ 18 Ишемия: характеристика понятия, причины, виды, механизмы развития, проявления, последствия. Понятие об эмболии.

Ишемия — несоответствие между притоком к тканям и органам артериальной крови и потребностью в ней. При этом потребность в кровоснабжении всегда выше реального притока крови по артериям.

Причины

Причины ишемии могут иметь различное происхождение и природу.

По природе причины ишемии делят на физические, химические и биологи­ческие.

Физические факторы: сдавление артериальных сосудов (например, опухо­лью, рубцовой тканью, инородным телом, жгутом), сужение или закрытие просвета изнутри (например, тромбом, эмболом, атеросклеротической бляш­кой), действие чрезмерно низкой температуры.

Химические факторы. Многие химические соединения обладают способ­ностью вызывать сокращение ГМК артериальных сосудов и сужение их просвета. Примеры: никотин, ряд ЛС (мезатон, эфедрин, препараты адре­налина, АДГ, ангиотензины).

Биологические факторы: БАБ с сосудосуживающими эффектами (напри­мер, катехоламины, ангиотензин II, АДГ, эндотелии), БАВ микробного происхождения: их экзо- и эндотоксины, метаболиты с вазоконстрикторным действием.

По происхождению выделяют ишемии, причина которых имеет эндогенное или экзогенное происхождение (инфекционное и неинфекционное).

Механизмы возникновения ишемии

Механизмы, обусловливающие преимущественное снижение притока артери­альной крови к тканям и органам: нейрогенный, гуморальный и механический.

Нейрогенный механизм (нейротонический и нейропаралитический). Характеризуется преобладанием эффектов симпатической нервной системы на стенки артериол в сравнении с парасимпатической. Это сопровождается повышенным выбросом норадреналина из адренергических терминалей.

Нейропаралитический. Характеризуется устранением или снижением («па­раличом») парасимпатических влияний на стенки артериол.

Гуморальный механизм. Заключается в увеличении содержания в тканях ве­ществ с вазоконстрикторным действием (например, ангиотензина II, АДГ) и чувствительности рецепторов стенок артериол к агентам с сосудосуживающим действием (например, при увеличе­нии в тканях [Са²⁺] или [Na⁺]).

Этиологический фактор механического характера. Характеризуется наличи­ем механического препятствия движению крови по артериальным сосудам.

Эмбол — образование, циркулирующее в полостях сердца, кровеносных или лим­фатических сосудах и в норме в них не встречающееся.

По происхождению различают эндогенные и экзогенные эмболы, а по локализации в сосудах — артериальные и венозные.

Экзогенные. Чаще всего - пузырьки воздуха и инородные тела (например, осколки пули, ЛС на масляной основе при их введении в холодном состоянии).

Эндогенные: фрагменты тромбов (тромбоэмболы), кусочки жировой ткани, пузырьки газов.

Эмболия — циркуляция в кровеносном или лимфатическом русле обра­зования, в норме в нём не встречающегося, и закрытие либо сужение им кровеносного или лимфатического сосуда.

Механизмы возникновения ишемии, обусловливающие преимущественно зна­чительное увеличение потребления тканями кислорода и/или субстратов обмена веществ.

Значительное повышение функции органа и ткани и возрастание интенсивности метаболизма.

Проявление ишемии:

Снижение пульсации артериальных сосудов

Понижение температуры участка органа и ткани

Побледнение участка ткани и органа

Изменения в сосудах микроциркуляторного русла.

Снижение лимфообразования и лимфооттока

Уменьшение диаметра артериол и капилляров

Уменьшение количества и диаметра артериальных сосудов.

Основные последствия ишемии:

Гипоксия

Накопление в тканях избытка метаболитов, ионов, БАВ.

Снижение специфической функции или ткани

Развитие дистрофий, гипотрофии, атрофии, гипоплазии участка ткани или органа.

Понижение «неспецифических» функции ткани и органа.

Инфаркт участка ткани и органа.

№ 15 Типовые формы расстройств регионарного кровообращения.

Расстройства регионарного (периферического, местного) кровотока подразделяют на нарушения кровотока в сосудах среднего диаметра и расстройства крово- и лимфотока в сосудах микроциркуляторного русла.

Нарушение кровотока с сосудах среднего диаметра: патологическая артериальная гиперемия, венозная гиперемия, ишемия, стаз.

Нарушение кровотока в сосудах микроциркуляторного русла: капилляротрофическая недостаточность.

№ 16 Артериальная гиперемия: характеристика понятия, причины, виды, механизмы развития, проявления, последствия.

Артериальная гиперемия – увеличение кровенаполнения и количества протекающей по сосудам органов и тканей крови в результате расширения артериол и артерий.

Причины артериальных гиперемий могут иметь различное происхождение и природу.

По происхождению выделяют артериальные гиперемии, причинами которых являются эндогенные или экзогенные факторы.

Экзогенные. Агенты, вызывающие артериальную гиперемию, действуют на орган или ткань извне. К ним относятся инфекционные (микроорга­низмы и/или их эндо- и экзотоксины) и неинфекционные факторы раз­личной природы.

Эндогенные. Факторы, приводящие к артериальной гиперемии, образуются в организме [например, отложение солей и конкрементов в тканях почек, пече­ни, подкожной клетчатке; образование избытка БАВ, вызывающих снижение тонуса ГМК артериол (вазодилатацию).

По природе причинного фактора выделяют артериальные гиперемии физического, химического и биологического генеза.

Физические (например, механическое воздействие, очень высокая темп ратура, электрический ток).

Химические (например, органические и неорганические кислоты, щё_Ло чи, спирты, альдегиды).

Биологические (например, физиологически активные вещества, образую, щиеся в организме: аденозин, ацетилхолин, простациклин, оксид азота)

Механизмы возникновения

Расширение просвета малых артерий и артериол достигается за счёт реализа­ции неирогенного, гуморального и нейромиопаралитического механизмов или их сочетания.

• Нейрогенный механизм. Различают нейротоническую и нейропаралитичес-кую разновидности неирогенного механизма развития артериальной гипе­ремии.

Нейротонический механизм. Заключается в преобладании эффектов па­расимпатических нервных влияний (по сравнению с симпатическими) на стенки артериальных сосудов.

Нейропаралитический механизм. Характеризуется снижением или отсут­ствием («параличом») симпатических нервных влияний на стенки арте­рий и артериол.

• Гуморальный механизм. Заключается в местном увеличении содержания вазо-дилататоров — БАВ с сосудорасширяющим эффектом и в повышении чувствительности рецепторов сте­нок артериальных сосудов к вазодилататорам.

• Нейромиопаралитический механизм. Характеризуется: истощением запасов катехоламинов в синаптических везикулах варикоз­ных терминал ей симпатических нервных волокон в стенке артериол; снижением тонуса ГМК артериальных сосудов.

Виды гиперемий:

Физиологическая артериальная гиперемия адекватна воздействию и имеет адаптив­ное значение. Она может быть функциональной и защитно-приспособительной.

Функциональная. Развивается в органах и тканях в связи с увеличением уровня их функционирования (например, гиперемия в сокращающейся мышце или в усиленно работающем органе).

Защитно-приспособительная. Развивается при реализации защитных реак­ций и процессов (например, в очаге воспаления либо вокруг чужеродного трансплантата, зоны некроза или кровоизлияния). В этих случаях артериаль­ная гиперемия способствует доставке в ткани кислорода, субстратов метабо­лизма, Ig, фагоцитов, лимфоцитов, других клеток и агентов, необходимых для реализации местных защитных и восстановительных реакций.

Патологическая артериальная гиперемия

Патологическая артериальная гиперемия не адекватна воздействию, не связана с изменением функции органа или ткани и играет дизадаптивную - повреж­дающую роль. Патологическая гиперемия сопровождается нарушениями кро­воснабжения, микрогемоциркуляции, транскапиллярного обмена, иногда кровоизлияниями и кровотечениями.

Проявления гиперемий:

Увеличение числа и диаметра артериальных сосудов в зоне артериальной ги-

перемни.

Покраснение органа, ткани или их участка вследствие повышения притока артериальной крови, расширения просвета артериол и прекапилляров, уве­личения числа функционирующих капилляров.

Повышение температуры тканей и органов в регионе гиперемии в результате притока более тёплой артериальной крови.

Увеличение лимфообразования и лимфооттока вследствие повышения пер фузионного давления крови в сосудах микроциркуляторного русла.

Увеличение объёма и тургора органа или ткани в результате возрастания их крове- и лимфонаполнения.

Изменения в сосудах микроциркуляторного русла. (увеличение диаметра артериол и прекапилляров).

Последствия гиперемии:

Активация специфической функции органа при физиологической гиеремии. Обеспечение гипертрофии и гиперплазии структурных элементов тканей продуктами веществ и кислородом.

При патологических вариантах артериальной гиперемии на­блюдаются перерастяжение и микроразрывы стенок сосудов микроциркуляторного русла, микро- и макрокровоизлияния в ткани, кровотечения.

№ 17 Венозная гиперемия: характеристика понятия, причины, виды, механизмы развития, проявления, последствия.

Венозная гиперемия – увеличение кровенаполнения, при уменьшении количества протекающей по сосудам ткани или органа крови. В отличие от артериальной гиперемии развивается в результате замедления или прекращения оттока венозной крови по сосудам.

Основной причиной венозной гиперемии является механическое препятствие оттоку венозной крови от тканей или органа. Это может быть результатом сужения просвета венулы или вены при её компрессии (опухолью, отёчной тка­нью рубцом, жгутом, тугой повязкой) и обтурации (тромбом, эмболом, опухо­лью); сердечной недостаточности; низкой эластичности венозных стенок, со­четающейся с образованием в них расширений (варикозов) и сужений.

Проявления:

Увеличение числа и диаметра просвета венозных сосудов в регионе гиперемии.

Цианоз ткани или органа вследствие увеличения в них количества венозной крови и понижения содержания к венозной крови HbO2 .

Снижении температуры тканей в зоне венозного застоя в результате увеличения объема в них боле холодной венозной крови. И уменьшения интенсивности тканевого метаболизма.

Отек тканей – из-за увеличения внутрисосудистого давления в капиллярах, посткапиллярах и венулах.

Кровоизлияния в ткани и кровотечения в результате перерастяжения и микроразрывов стенок венозных сосудов.

Изменения в сосудах микроциркуляторного русла.

- Увеличение диаметра капилляров, посткапилляров и венул в результате растяжения стенок микрососудов избытком венозной крови.

- Возрастание числа функционирующих капилляров на начальном этапе венозной гиперемии (в результате оттока венозной крови по ранее нефунк-ционирующим капиллярным сетям) и снижение — на более поздних (в связи с прекращением тока крови в результате образования микротромбов и агрегатов клеток крови в посткапиллярах и венулах).

- Замедление (вплоть до прекращения) оттока венозной крови.

- Значительное расширение диаметра осевого «цилиндра» и исчезновение полосы плазматического тока в венулах и венах.

- «Маятникообразное» движение крови в венулах и венах — «туда-об­ратно»:

Патогенные эффекты венозной гиперемии

Венозная гиперемия оказывает повреждающее действие на ткани и органы за счёт ряда патогенных факторов.

• Основные патогенные факторы: гипоксия (циркулярного типа в начале процесса, а при длительном течении - смешанного типа), отек ткани (в связи с увеличением гемодинамического давления на стенку венул и вен), кровоизлияния в ткани (в результате перерастяжения и разрывов стенок пост капилляров и венул) и кровотечения (внутренние и наружные).

• Последствия: снижение специфической и неспецифических функций ору­нов и тканей, гипотрофия и гипоплазия структурных элементов органов, некроз паренхиматозных клеток и развитие соединительной (склероз, цирроз) в органах.

19, Стаз: характеристика понятия, причины, виды, механизмы развития, проявления, последствия.

Стаз – значительное замедление или прекращение тока крови и/или лимфы с сосудах органа или ткани.

Причины

• Ишемия и венозная гиперемия. Они приводят к стазу вследствие существен­ного замедления кровотока (при ишемии в связи со снижением притока ар­териальной крови, при венозной гиперемии в результате замедления или пре­кращения её оттока) и создания условий для образования и/или активации веществ, обусловливающих склеивание форменных элементов крови, фор­мирования из них агрегатов и тромбов.

• Проагреганты — факторы, вызывающие агрегацию и агглютинацию формен­ных элементов крови.

Патогенез стаза:

На финальном этапе стаза всегда происходит процесс агрегации и/или агглютинации форменных элементов крови, что приводит к сгущению крови и снижению ее текучести. Этот процесс активируют проагреганты, катионы и высокомолекулярные белки.

- Проагреганты (тромбоксан А_2, катехоламины AT к форменным элементам крови) вызывают адгезию, агрегацию, агглюти­нацию форменных элементов крови с последующим их лизисом и высвобож­дением из них БАБ.

- Катионы. К⁺, Са²⁺, Na⁺, Mg²⁺ высвобождаются из клеток крови, повреждён­ных стенок сосудов и тканей. Адсорбируясь на цитолемме форменных эле­ментов крови, избыток катионов нейтрализует их отрицательный поверхнос­тный заряд.

- Высокомолекулярные белки (например, у-глобулины, фибриноген) снимают поверхностный заряд неповреждённых клеток (соединяясь с отрицательно заряженной поверхностью клеток с помощью аминогрупп, имеющих поло­жительный заряд) и потенцируют агрегацию форменных элементов крови и адгезию их конгломератов к стенке сосуда.

Виды стаза

Первичный (истинный) стаз. Формирование стаза первично начинается с активации форменных элементов крови и выделения ими большого количе­ства проагрегантов и/или прокоагулянтов. На следующем этапе форменные элементы агрегируют, агглютинируют и прикрепляются к стенке микрососу­да. Это и вызывает замедление или остановку кровотока в сосудах.

Вторичный стаз (ишемический и застойный).

- Ишемический стаз развивается как исход тяжёлой ишемии в связи со сниже­нием притока артериальной крови, замедлением скорости её тока, турбулент­ным его характером. Это и приводит к агрегации и адгезии клеток крови.

- Застойный (венозно-застойный) вариант стаза является результатом за­медления оттока венозной крови, сгущения её, изменения физико-хими­ческих свойств, повреждения форменных элементов крови (в частности, в связи с гипоксией). В последующем клетки крови адгезируют друг с дру­гом и со стенкой микрососудов.

Проявления стаза

При стазе происходят характерные изменения в сосудах микроциркуляторного русла:

уменьшение внутреннего диаметра микрососудов при ишемическом стазе, увеличение просвета сосудов микроциркуляторного русла при застойном ва­рианте стаза, большое количество агрегатов форменных элементов крови в просвете сосу­дов и на их стенках, микрокровоизлияния (чаще при застойном стазе).

Последствия стаза:

При быстром устранении причины стаза ток крови в сосудах микроциркуля­торного русла восстанавливается и в тканях не развивается каких-либо суще­ственных изменений.

Длительный стаз приводит к развитию дистрофических изменений в тканях, нередко - к гибели участка ткани или органа (инфаркт).