36. Нитрозосоединения и их токсикологическая характеристика. Пути образования нитрозосоединений. Меры профилактики.

 Большое внимание уделяют нитратам и нитритам еще и потому, что они превращаются в организме в конечном итоге в нитрозосоединения, многие из которых являются канцерогенными. Так, из известных в настоящее время нитрозосоединений 80 нитрозоаминов и 23 нитрозоамида являются активными канцерогенами.

N-нитрозосоединения - вещества, у которых нитрозогруппа (>N–N=O) связана с атомом азота.Они образуются при взаимодействии нитритов с вторичными, третичными и четвертичными аминами.

R₁ +H⁺ R₁

 NH + NO₂^‾ N–N=O

R₂ −H₂O R₂

К нитрозогруппе могут присоединять различные радикалы: алкильный, арильный, алициклический и др.

N-нитрозосоединения - твердые вещества или жидкости, обладающие высокой реакционной способностью. Они хорошо растворимы в органических растворителях и умеренно в воде, отличаются высокой летучестью, относительно стабильны и способны находиться длительное время в окружающей среде без существенных изменений. Наиболее распространены N-нитрозодиметиламин (НДМА), N-нитрозодипропиламин (НДПА), N – нитрозодиэтиламин (НДЭА), N-нитрозопиперидин (НПиП), N-нитрозопирролидин (НПиР).

h Канцерогенный эффект нитрозосоединений зависит от дозы и времени их влияния на организм, низкие однократные дозы суммируются, и затем вызывают злокачественные опухоли.

Для предотвращения образования в организме человека N-нитрозосоединений следует полностью исключить из пищевых продуктов амины и амиды, а также приводящие к их возникновению - нитраты и нитриты. К сожалению, реально возможно лишь снижение в продуктах питания и пищевом сырье нитратов и нитритов.

Нитрозирование протекает при рН 2...3, а в присутствии катализаторов и при более низком значении рН, которое, как правило, поддерживается в желудке человека. Такими катализаторами являются ионы галогенов и тиоционат (роданид).

В желудке нитраты образуют с биогенными аминами, содержащимися, например, в мясе, нитрозоамины и нитрозоамиды. У людей с пониженной кислотностью желудочного сока из нитратов образуется большое количество нитрозоаминов, вызывая более высокую частоту рака желудка.

Нитрозоамины образуются не только в желудочно-кишечном тракте, но и вне живого организма. Доказано их наличие в воздухе, в различном сырье и продуктах питания.

i С суточным рационом человек получает ориентировочно 1 мкг нитрозосоединений, с питьевой водой – 0,01 мкг, с вдыхаемым воздухом – 0,3 мкг. Содержание нитрозосоединений в отдельных пищевых продуктах представлено в табл. 66.

В зависимости от степени загрязнения окружающей среды содержание нитрозосоединений в растениеводческой продукции может изменяться. Однако половину всех нитрозосоединений человек получает с солено-копчеными мясными и рыбными продуктами.

С учетом уровня содержания нитрозоаминов в пищевых продуктах их поступление в организм человека составляет 1 мкг/сутки, а при 90% уровне – 5 мкг/сутки, что значительно превышает среднесуточное поступление у населения ряда других стран.

Таблица 66. Содержание нитрозосоединений в пищевых продуктах

Продукты	Содержание, мкг/кг	Продукты	Содержание, мкг/кг
Овощи свежие Овощи вареные Редька черная Свекла свежая Свекла хранившаяся Шпинат хранившийся Консервы овощные разные Соленья овощные Фрукты консервированные Фрукты свежие Говядина и свинина Колбасы: ливерная вареные полукопченые копченые	1,5 5,9 1,0…4,4 5,0…63 0,8   8,8 1,7…8,3 9,7…18,9 13…74	Бобы соевые Масло растительное Маргарин Пиво разное Вина разные Молоко, сливки свежие Молоко сухое Кисломолочные продукты Творог Сыры разные Сырки плавленые Зерно, мука разная Рыба свежемороженая Рыба жареная разная Рыба горячего копчения Сельдь соленая	1,0…68 0…9 0,7 0…6,3 0…4,4 12…15 1,5…42 3,5…12,5
Сосиски Бекон жареный Консервы баночные мясные: свинина тушеная говядина тушеная	2,5 1…3	Рыба солено-вяленая Рыба сушеная Икра черная Консервы баночные рыбные разные: в томатном соусе в масле	18,5     6…26 7…31

 

Уровень содержания нитрозоаминов в пищевой продукции – один из важнейших показателей ее безопасности. Установлено, что с увеличением продолжительности хранения содержание нитрозоаминов в продуктах питания повышается. Так, на 30-е сутки хранения наблюдается превышение гигиенических норм содержания нитрозоаминов в мясной варено-копченой продукции на 30…40%.

Большинство нитрозоаминов оказывает специфическое действие на определенные органы. При высоких дозах эта специфичность уже не проявляется. Известно, что действие частых небольших доз является более опасным, чем действие одноразовых больших доз.

L В зависимости от типа нитрозосоединений различны механизмы их действия на живой организм. Нитрозосоединения вызывают необратимые изменения ДНК. Как известно, ДНК - это крупные молекулы, состоящие из нуклеотидов, связанных в длинную цепь.

Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, фосфатной группы и сахара дезоксирибозы. Участки цепей ДНК, содержащие специфические последовательности нуклеотидов, представляют собой гены, контролирующие наследственность и нормальную работу клетки. Необратимые изменения в одном из генов называется мутацией. В большинстве случаев химические канцерогены, в том числе нитрозосоединения, вызывают мутации. Конечно, не все мутации приводят к развитию рака. Например, доказано, что N-нитрозометилмочевина и N-нитрозоэтилмочевина оказывают на ДНК действие, приводящее к аномалиям и порокам развития живого организма - недоразвитие конечностей, в ряде случаев, также слабое развитие центральных органов.

☞ Мутации в генах, контролирующих репродуктивные механизмы клетки, служат примером изменений, с которых начинается злокачественное перерождение. Эту первую стадию канцерогенеза называют инициацией.

☞ Вторая стадия называется пренеоплазией, или предраковым процессом. Это латентный период. До настоящего времени, неизвестно что происходит во время этого долгого, внешне спокойного, периода, но есть данные о том, что многие клетки возвращаются в нормальное состояние. Возможно, что в этой «починке» или регенерации ДНК поврежденных клеток участвуют витамины, а также ряд ферментов.

☞ Клетки, у которых ДНК не возвратилась к норме, переходят к третьей стадии - опухолевой трансформации.Теперь у них появляются признаки раковых клеток, и они начинают интенсивно делиться. Много исследований направлено на поиски веществ, способствующих нормализации клеток в предраковый период; такие вещества могли бы устранить воздействия канцерогена.

☞ Некоторые вещества, которые сами не являются канцерогенами, вызывают его в сочетании с другими веществами. Эти вещества называемые промоторами, активизируют раковый процесс в клетках, которые были инициированы канцерогенами, но находятся в латентной стадии. Синтетические заменители сахара - сахарин и цикламат натрия - представляют собой такие промоторы.

☞ Вещества, называемые коканцерогенами усиливают канцерогенное действие нитрозоаминов. При одновременном введении в рацион для хомяков диэтилнитрозоамина и полициклических углеводородов наблюдалось интенсивное образование опухолей. При раздельном применении этих же соединений в такой же концентрации образование опухолей было медленным или не отмечалось.

☞ Безопасная суточная доза низкомолекулярных нитрозоаминов для человека составляет 10 мкг/сутки или 5 мкг/кг пищевого продукта.Рекомендованная ПДК нитрозосоединений в воде хозяйственно-пищевого назначения - 0,03 мкг/л. Временные гигиенические нормативы установлены также для N-нитрозопиперидина (табл. 67).

Таблица 67. Временные гигиенические нормативы для N-нитрозопиперидина

Продукты	Нормы, мг/кг, не более
Мясо, вареные колбасные изделия, мясные консервы Копченые и солено-вяленые мясные продукты Рыбные продукты	0,001 0,003 0,003

 

Допустимые уровни содержания нитрозосоединений в пищевых продуктах приведены в табл. 68.

Таблица 68. Допустимые уровни содержания N-нитрозоаминов в пищевой продукции

Продукты	Допустимые уровни, мг/кг, не более
Мясо и мясные продукты (кроме копченых) Копченые мясные продукты Рыба и рыбопродукты Зерновые, зернобобовые, крупы, мука, хлебобулочные и макаронные изделия Пивоваренный солод Пиво, вино, водка и другие спиртные напитки	0,002 0,004 0,003   0,002 0,015 0,003

 

Установлено, что реакция нитрозирования в человеческом организме подавляется L-аскорбиновой кислотой. Подобным действием обладают также токоферолы (витамин Е), полифенолы, танин и пектиновые вещества.

J Отсюда следует, что постоянное потребление витамина С может воспрепятствовать образованию канцерогенных нитрозоаминов, и наоборот, постоянная низкая его концентрация в организме повышает вероятность заболевания раком. На основании полученных данных установлено, что при соотношении витамина С к нитратам 2 : 1 и более нитрозоамины не образуются. Кроме того, наличие в организме высокого содержания клетчатки и пектиновых веществ подавляет всасывание нитрозоаминов в толстой кишке.

Следует отметить, что многие стороны эндогенного образования канцерогенных нитрозоаминов в пищеварительном тракте человека окончательно еще не выяснены. Несмотря на то, что пока еще нельзя с достаточной достоверностью оценить опасность, связанную с образованием нитрозоаминов и их воздействием на организм человека, тем не менее, ее нельзя не учитывать и в соответствии с этим необходимо стремиться к тому, чтобы свести возможность образования нитрозоаминов к минимуму. Одним из важнейших мероприятий в этом направлении является уменьшение содержания нитратов и нитритов в продуктах питания.