Этиология лейкозов: роль онковирусов, химических и физических канцерогенов. Основные нарушения в организме при лейкозах. Принципы диагностики и терапии лейкозов.

В этиологии лейкозов играют роль следующие факторы:

1. Физические факторы: ионизирующая радиация, ультрафиолетовые лучи, рентгеновское облучение, электромагнитные волны.

2. Химические факторы: экзогенные - ароматические углеводороды, бензол, нитросоединения (нитрозамины); эндогенные - стероидные гормоны, продукты обмена триптофана (индол, скатол), продукты обмена холестерина (холестерол), 3-оксиантраниловая кислота.

3. Биологические факторы: онковирусы, ДНК- и РНК-содержащие вирусы, аденовирусы, ретровирусы.

4. Наследственные факторы: хромосомные нарушения, наследственные дефекты иммунитета.

Механизмы развития лейкозов

Выделяют два механизма развития лейкозов:

1. Внутриклеточные механизмы 2. Внеклеточные механизмы

Внутриклеточные механизмы

Эти механизмы отражают процессы трансформации нормальной бластной клетки в злокачественную, лейкозную. Все процессы опухолевой трансформации происходят на уровне клеток II-III классов (стволовые клетки). При этом нарушаются процессы развития клеток. Наиболее чувствительны к действию канцерогенов клетки в период деления на стадии G₂ , когда происходит синтез РНК и белка. Пусковую роль в развитии лейкозов играют онковирусы

В 50-х годах XX века Л.А.Зильбером с сотрудниками в опухолях были обнаружены вирусные и клеточные антигены. Л.А.Зильбер сформулировал теорию происхождения опухолей. Он показал, что злокачественная трансформация обусловлена способностью онковирусов интегрировать, внедряться, встраиваться в клеточный геном.

Роль ДНК-содержащих вирусов.

В 60-х годах XX столетия Хюбнером была предложена эпигеномно-вирусогенетическая теория происхождения лейкозов. Согласно этой теории, основную роль играют ДНК-содержащие вирусы. ДНК-вирус, включаясь в клетку, образует интегрированный геном, транскрибирует иРНК, образуется вирусная ДНК клетки, вирусная РНК, что приводит к избыточному синтезу нормальных регуляторных белков. Такая клетка приобретает опухолевый фенотип. Клетка беспередельно делится без созревания и сохраняется большее время, чем нормальная. Трансформированная клетка прорастает в ткани (свойство инвазивности), способна метастазировать (перенос клетки лимфой или кровью в другие ткани). что приводит к возникновению очагов экстрамедуллярного кроветворения. Образовавшаяся опухолевая клетка функционально неполноценна: нарушается фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Метаболические нарушения проявляются в виде усиления процессов гликолиза, нарушения функции ферментов. Опухолевые клетки приобретают свойства анаплазии (преобладание недифференцированных клеток II-III классов), автономного роста, метаплазии. Снижается антигенность лейкозной клетки, характерны хромосомные нарушения.

Дальнейшие исследования изменили взгляд на пусковые механизмы развития опухолей. Была выдвинута мутационно-вирусогенетическая теория. Темин и Балтимор показали, что более важную роль в развитии лейкозов играют РНК-содержащие вирусы.

РНК-вирус с участием фермента ревертаза способствует образованию одной спирали вирусной ДНК. В дальнейшем с участием фермента ДНК-полимеразы происходит репликация ДНК, которая встраивается в ДНК-клетки хозяина. Образуется интегрированный геном. В дальнейшем происходит транскрибирование иРНК, образование вирусной ДНК и вирусной РНК, что приводит к избыточному синтезу регуляторных белков и изменению функции клетки.

В 70-х годах XX века было высказано предположение, что изменения генетического аппарата клетки нарушают ее реакцию на регуляторные воздействия. Гены, мутации которых способствуют появлению злокачественных клеток, были названы онкогенами. Их идентифицировали с трансформирующими ретровирусами, РНК-содержащими вирусами, которые в далеком прошлом интегрировались в геном клетки и включили генетический аппарат клетки в свой собственный геном. Эти онкогены находятся в любой клетке в неактивном, депрессированном состоянии. Это - протоонкоген или регуляторный ген-X. Этот ген-X обеспечивает синтез нормальных регуляторных белков. Под влиянием мутагенов (физических, химических, биологических) происходит экспрессия, активация регуляторного гена-X. Это приводит к нарушению структуры ДНК. Изменяется функция ДНК-клетки хозяина, образуется интегрированный геном. Через иРНК образуется вирусная ДНК, вирусная РНК и активируется избыточный синтез регуляторных нормальных белков. Однако при выраженных мутациях, особенно с участием РНК-вирусов, наряду с образованием нормальных белков синтезируются и качественно новые, онкобелки - тумор-протеины. Таким образом, при мутациях регуляторный ген-X теряет контроль над синтезом нормальных белков. Большую роль в процессах опухолевой трансформации играют протеинкиназы, способные фосфорилировать белки. Особую роль среди них играет тирозиновая протеинкиназа, которая способна фосфорилировать тирозин и образовывать фосфотирозин. Эти процессы изменяют функцию клеток, их дифференцировку.

Таким образом, в результате процессов опухолевой трансформации образуются лейкозные, злокачественные клетки. В ряде случаев эти клетки уничтожаются макрофагами и естественными киллерами. Поэтому требуется более 4-5, а иногда 8-10 делений, чтобы образовалась лейкозная, пролиферирующая ткань.

Внеклеточные механизмы

Внеклеточные механизмы отражают процессы опухолевой прогрессии. В результате этих процессов образуется опухолевая, лейкозная, ткань.

Безудержное деление клеток и образование опухолевой ткани связано с нарушением функции контактного торможения. В норме клетки, соприкасаясь друг с другом, перестают делиться. В лейкозных клетках онкобелки выходят на поверхность клеток и блокируют фактор контактного торможения. Такие клетки теряют свойство контактного торможения и начинается безудержное деление клеток. Образуется лейкозная ткань. В механизмах пролиферации играют роль тканевые факторы - кейлоны. В норме они тормозят деление клеток. Онкобелки блокируют кейлоны и стимулируется безудержное деление клеток. Кроме того, онкобелки способны связывать ингибитор ростового фактора, что также стимулирует процессы митоза.

На скорость процессов пролиферации и дифференцировки лейкозных клеток большое влияние оказывают внутриклеточные посредники - цАМФ и цГМФ. Увеличение цГМФ активирует процессы пролиферации опухолевой ткани. Снижение цАМФ угнетает процессы дифференцировки клеток, и они остаются уровне клеток II-III классов (стволовых клеток). При развитии лейкоза происходит увеличение соотношения цГМФ/цАМФ.

Если при участии этих процессов происходит 40 и более делений клетки, то формируется опухоль. В механизмах опухолевой прогрессии ведущую роль играет реактивность организма. Она определяется функциональным состоянием основных систем регуляции - иммунной, нервной эндокринной. Если эти системы функционируют нормально, то даже при наличии опухолевых клеток в организме лейкоз не развивается. Полом регуляторных систем стимулирует процессы опухолевой прогрессии.