1. Хронический гепатит. Этиология, патогенез, классификация, клинические варианты течения, диагностика, осложнения. Современные принципы лечения. Военно-врачебная экспертиза.

Хронический гепатит (ХГ) — хронический рецидивирующий диффузный деструктивно-воспалительный процесс, морфологически характеризующийся персистенцией некрозов, воспалением, фиброзом при сохранении общей архитектоники печени. По определению ВОЗ, ХГ — воспалительный процесс в печени, продолжающийся более 6 мес.

Болезни, сгруппированные в этом разделе, имеют этиологические, патогенетические и клинические различия, специфические подходы к лечению, но все они дифференцируются только в результате углубленного обследования.

Эпидемиология. Более 300 млн человек на Земле страдают хроническим гепатитом. В странах Европы частота хронических гепатитов постепенно снижается, в то время как в странах Средиземноморья — растет.

Классификация хронического гепатита (Х.И.Аруин, 1995). По этиологии: вирусный (В, С, D, и др.), аутоиммунный, алкогольный, медикаментозный, смешанный, неясной этиологии; по активности: неактивный, активный (активность слабая, умеренная, выраженная); морфологическая: портальный, лобулярный (с указанием степени выраженности), перипортальный.

Этиология. В группе ХГ рассматривают вирусы В, С, D (delta), вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, вирусы герпеса 1, оспы, Коксаки, паротита. Токсические факторы: алкоголь, медикаменты, ксенобиотики, промышленные яды. В отдельную группу выделены невирусные (идиопати-ческие) гепатиты.

Общий механизм персистенции HCV и HBV— возможность внепеченочной репликации, в частности в циркулирующих макрофагах— моноцитах. В этом случае вирусы становятся недоступными для иммунного контроля. Основным механизмом выживания HBV является интеграция вируса с геномом гепатоцита. При HCV-инфекции он невозможен, поскольку в его жизненном цикле нет ни матричной, ни промежуточной ДНК. Соответственно, при гепатите С интегративные формы не возникают.

Вирусный гепатит В. Возбудитель относится к семейству гепаднавирусов. ХГВ имеет преимущественно парентеральную передачу инфекции с длительной персистенцией вируса. ХГВ протекает либо как гиперсупрессорное иммунное воспаление с относительным избытком Т-супрессоров (активный или агрессивный гепатит), либо как гипосупрес-сорное с избытком Т-хелперов (неактивный гепатит). Формы ХГВ: HBeAg-положительный, HBeAg-отрицательный. HVB кровью, в которую он попадает, заносится в печень и, не повреждая печеночную клетку, встраивается в нее.

Хроническое носительство HBsAg является бессимптомной формой хронического гепатита. В этом случае генетическая программа клетки постепенно видоизменяется, и она может переродиться в опухолевую (0,1%). Наиболее частая причина отсутствия защитной реакции организма на HVB — «привыкание» к нему еще в материнской утробе, если беременная женщина является носительницей вируса.

Продолжительность инкубационного периода в среднем составляет 3—6 мес. Преджелтушный период длится 7-12 дней.

Вирусный гепатит D вызывается неклассифицированным термоустойчивым РНК-содержащим вирусом, который передается парентерально, всегда нуждается для своего развития в присутствии HVB. Инфицирование возможно в форме коинфекции или суперинфекции при ХГВ. Повреждает клетки печени и резко активизирует процесс. При наслоении вируса D цирроз развивается в среднем на 10 лет раньше, чем при моноинфекции HVB, что и определяет плохой прогноз заболевания.

Вирусный гепатит С. Вирус гепатита С относится к семейству флавивирусов, во внешней среде нестоек. Характеризуется генетической неоднородностью, быстрой замещаемостью нуклеотидов. В результате образуется большое число разных генотипов, субтипов мутантов, отличающихся друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Разграничивают до 30 генотипов и субтипов вируса гепатита С. Передача вируса С происходит исключительно парентеральным путем. Гепатит С занимает лидирующее место среди гепатотропных инфекций в развитых странах, где инфицировано 1—2% населения. Фульминантная инфекция наблюдается очень редко, однако хронизация возникает в 50—80% случаев. Вызываемый этим вирусом острый гепатит характеризуется малосимптомным течением (в 75% случаев — безжелтушная форма) и проявляет выраженную тенденцию к хроническому течению. У 20% больных формируется цирроз печени.

Идиопатический хронический аутоиммунный гепатит (ИХАГ) - прогрессирующее воспалительное заболевание, обусловленное нарушением иммунорегуляции. В 80% случаев заболевают женщины, в 50% в возрасте 10-30 лет.

Предрасположенность лиц с антигенами гистосовмести-мости HLA B8 и DR3 к развитию ИХАГ дает основание предполагать, что генетические факторы играют важную роль в патогенезе этого заболевания. ИХАГ— форма активного ХГ с внепеченочными проявлениями и хорошей чувствительностью к терапии ГКС. В клинике определяющим является наличие выраженных аутоиммунных нарушений. Начало напоминает острый гепатит, быстро возникает и нарастает желтуха, часто- лихорадка. Отчетливы внепе-ченочные проявления: артралгии, миалгии, боли в животе, кожный зуд, геморрагические высыпания. Характерны системные проявления: плевриты, перикардиты, миокардиты, язвенный колит, ГН. Описаны поражения ЩЖ, лимфоаде-нопатия, гемолитическая анемия, диабет.

В зависимости от характера выявляемых AT выделяют 3 типа ИХАГ.

I тип: люпоидный гепатит. При этом типе обнаруживаются в высоких титрах AT к гладкой мускулатуре, антинук-леарные AT, AT к мембранным антигенам гепатоцитов.

II тип: характеризуется наличием AT к микросомальным антигенам печени и почек. Отмечаются невысокая гипе-риммуноглобулинемия и низкий уровень IgA у большинства больных, а также большое разнообразие системных проявлений.

III тип: обнаруживают AT к растворимому печеночному антигену.

Токсические (лекарственные) ХГ вызываются гепатоток-сическими лекарственными веществами, которые можно разделить на облигатные и факультативные. К облигатным относятся углерода тетрахлорид, препараты фосфора, хлороформ, мускарин, фенобарбитал, кортизон, препараты железа и др. Они обладают токсическим действием на печеночную клетку и приводят к нарушению функции печени вследствие ферментной индукции.

Действие факультативных лекарственных препаратов на печень обусловлено аллергической реакцией, идиосинкразией, и повреждение печени не зависит от дозы. К ним относятся оксифенисатин, метилдофа (допегит), триметроприм, флуклоксацил, тубазид, рифампицин, галотан.

Клиническая картина напоминают таковую при остром гепатите, но без преджелтушного периода. Более выражены внепеченочные проявления — тяжелый диспепсический и геморрагический синдромы. Возможны желтуха, сопутствующее поражение почек, в тяжелых случаях - ОПечН. В клинической картине токсических гепатитов учитываются специфичные для того или иного отравления поражения организма, частое вовлечение в процесс желчных путей — дискинезии.

Хронические алкогольные гепатиты. Выделено Зтипа алкогольных поражений печени: а) жировая дистрофия печени; б) острый и хронический гепатит (жировая дистрофия с некрозами гепатоцитов и мезенхимальной реакцией); в) цирроз печени.

Возможны безжелтушные и холестатические варианты. Гепатомегалия более выражена, чем при гепатите другого генеза. Край печени закруглен, печень на ощупь тестова-та. Характерны гиперпротеинемия, умеренное повышение активности аминотрансфераз, увеличение содержания IgA, значительно более высокое, чем при неалкогольных поражениях печени. Для жировой дегенерации печени характерно повышение активности ЩФ.

Особенностью алкогольных поражений является системный характер заболевания с вовлечением других органов, прежде всего ЖКТ с развитием диспепсического и абдоминального синдромов, алкогольная дистрофия миокарда, алкогольная кардиомиопатия, дистрофические изменения кожи, общее похудание, поражение периферической нервной системы.

Холестатический гепатит. Возможно бессимптомное течение, но чаще рано выявляются лихорадка, артралгии, уртикарная сыпь. Затем присоединяются желтуха, кожный зуд, потемнение мочи и посветление кала. Гепатомегалия выражена нерезко, часто бывает спленомегалия. Характерно повышение активности ЩФ, содержания прямого билирубина, холестерина, фосфолипидов, а2-, р- и у-гло-булинов.

Хронический активный гепатит может формироваться в любом возрасте, хотя чаще встречается у молодых женщин. У 25% гипербулирубинемия, но чаще этот гепатит протекаетбез желтухи. Выражен астеновегетативный и диспепсический синдромы. Закономерны гиперферментия (АлAT, AcAT, ГГТП), диспротеинемия, расстройства пигментного и других видов обмена.

Диагностика. Согласно «Стандартам диагностики и лечения...»:

Однократно: холестерин крови, амилаза крови, группа крови, резус-фактор, копрограмма, анализ кала на скрытую кровь, гистологическое исследование биоптата, цитологическое исследование биоптата, вирусные маркеры (HBsAg, HBeAg, AT к вирусу гепатита В, С, А).

Общий анализ крови, ретикулоциты, тромбоциты, общий белок и белковые фракции, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, анализ мочи, иммуноглобулины крови.

Обязательные инструментальные исследования:

Однократно: УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки.

Дополнительные исследования (проводятся по показаниям в зависимости от предполагаемого заболевания): мочевая кислота, медь крови, калий и натрий крови. При отсутствии вирусных маркеров, подозрении на аутоиммунный гепатит и/или первичный билиарный цирроз - антигладко-мышечные, антимитохондриальные и антинуклеарные AT. При подозрении на болезнь Вильсона-Коновалова - фер-ритин крови, церулоплазмин, медь мочи (24-часовая экскреция меди). При подозрении на гепатому— а-фетопро-теин крови и, наконец,- по показаниям, парацетамол и другие токсические вещества в крови.

Выделяют следующие биохимические синдромы:

1) синдром цитолиза— повышение активности АсАТ, АлАТ, ЛДГ, альдолазы, гипербилирубинемия с прямой реакцией, повышение концентрации витамина В12 и железа;

2) синдром холестаза — повышение активности ЩФ (ЩФ— энзим, синтезирующийся в желчных путях, кишечнике, почках, плаценте и костях, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышение содержания р-липопро-теинов, рост ГГТП.

3) синдром печеночно-клеточной недостаточности — снижение активности холинэстеразы, содержания протромбина, альбумина;

4) воспалительный синдром - вирусные поражения печени с персистенцией HBsAg и HBeAg в периферической крови характеризуются умеренным (в 2-2,5 раза) увеличением содержания IgA (50% случаев), IgM (69%), а также их легких цепей, ИК.

Маркеры вирусного поражения печени:

ХГВ: HBsAg, anti-HBsAg, HBeAg, anti-HBeAg, anti-HBcAg, HBV-DNA;

ХГС: anti-HCVAg, HCV-RNA;

XrD: anti-HDVAg, HDV-DNA.

Для выявления репликации вируса — определение ДНК вируса методом ПЦР.

Хронический неактивный гепатит— синдромы не выражены.

Активный гепатит - вне активности пробы могут быть мало измененными, но обычно выражены все синдромы, особенно воспалительный.

Холестатический гепатит - характерен синдром холес-таза. Диагноз должен быть подтвержден данными гистологического исследования.

Морфологическая диагностика. Возможности прижизненного морфологического исследования в условиях заболеваний печени ограничены неспецифичностью большинства воспалительных реакций. Тем не менее, имеются характерные для конкретных форм гепатитов признаки. Достоверность гистологического заключения о вирусной природе хронического гепатита или цирроза печени значительно повышается при выявлении совокупности нескольких признаков. Для характеристики патологического процесса используют критерии степени активности и стадии гепатита.

Лечение. Диета. Суточное количество белка- до 2 г/кг массы тела. Углеводы - до 4-6 г/кг массы тела. Рекомендуется применение риса, овсянки, манной крупы, хлеба, сахара и меньше продуктов, содержащих клетчатку. Жиры - до 1,5 г/кг массы тела. Необходимо полноценное витаминное питание. При алкогольном гепатите больным категорически запрещается алкоголь, рекомендуется покой (лучше — постельный режим), лицам физического труда — резкое уменьшение нагрузок, сбалансированная диета, богатая витаминами.

Лекарственная терапия. При лечении неактивного гепатита — витамины (В2, В6, В12, фолиевая кислота) и гепатопротекторы (эссенциале, силимарин, катерген, сирепар).

При холестазе показано назначение липоевой кислоты, холестирамина и пр.

Активный гепатит и циррозы печени невирусного происхождения. При наличии выраженной воспалительной реакции рекомендуется терапия из комбинации цитостатика имурана (азатиоприна) и преднизолона.

Активный гепатит вирусного происхождения. Антивирусный, антифибротический и иммуномодулирующий эффекты оказывают интерфероны (ИФН), прежде всего, ИФНа (ИФНа-lns, Велферон, Интрон-А, Роферон-А).

При хроническом вирусном гепатите В (вирус в фазе репликации) рекомендуется схема:

1) а-интерферон (интрон-А, велферон, роферон и др.) в/м 5 млн. ME 3 раза в неделю и течение 6 мес. или 10 млн. ME 3 раза в неделю в течение 3 мес;

2) базисная терапия: в/в капельно гемодез 200—300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30—40 мл в сутки в течение месяца.

3) ламивудин 100 мг 1 раз в сутки, курс - до 1 года. Хронический вирусный гепатит С:

1) в случаях наличия в сыворотке крови анти-HCV и PHK-HCV назначается в/м а-интерферон (интрон-А, велферон, роферон и др.) по 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 2 мес, далее в зависимости от эффективности терапии: при нормализации или снижении уровня ами-нотрансфераз продолжить введение интерферона в первоначальной или более высокой дозе еще в течение 6 мес; при отсутствии положительной динамики введение а-интерфе-рона прекратить. Возможно комбинированное применение а-интерферона (по 3 млн. ME 3 раза в неделю) и эссенциале (по 6 капсул в день) в течение 6 месяцев; терапию продолжить приемом эссенциале 6 капсул в день в течение последующих 6 месяцев;

2) базисная терапия: в/в капельно гемодез 200-300 мл в течение 3 дней, внутрь лактулозу 30-40 мл в сутки в течение месяца.

Возможно использование схемы, включающей противовирусный препарат рибавирин: Интрон-А 3-5 млн. ME 3 раза в неделю внутримышечно + рибавирин (ребетол) 1000 мг/сут - до 10-12 мес.

Хронический вирусный гепатит D (при наличии в сыворотке крови HbsAg и/или HbsAb и РНК HDV):

1) в/м d-интерферон (интрон-А, велферон, роферон и др.) по 5 млн. ME 3 раза в неделю, при отсутствии эффекта доза увеличивается до 10 млн. ME 3 раза в неделю продолжительностью до 12 мес;

2) базисная терапия: в/в капельно гемодез 200—300 мл и течение 3 дней; внутрь лактулозу 30—40 мл в сутки в течение месяца.

Возможна самостоятельная терапия преднизолоном с последующим назначением ИФНа. Применяется вакцинотерапия.

Аутоиммунный гепатит. Препаратами выбора являются ГКС и иммунодепрессанты (азатиоприн). Рекомендуются:

1) преднизолон 30 мг в сутки в течение месяца, далее ежемесячно суточную дозу уменьшают на 5 мг до уровня поддерживающей дозы (10 мг в сутки), которая остается на несколько лет;

2) азатиоприн - первоначально 50 мг в сутки, поддерживающая доза (в течение нескольких лет) 25 мг в сутки;

3) симптоматическое лечение — включает полиферментные препараты поджелудочной железы — креон или панцитрат по 1 капсуле перед едой 3 раза и день в течение 2 недель ежеквартально.

Другие виды терапии назначаются с учетом вариантов течения болезни.