Резистентность основных возбудителей внебольничной пневмонии к антибактериальным препаратам Пневмококк (s.Pneumoniae)

Полученные в настоящее время данные свидетельствуют об относительно стабильном состоянии антибиотикорезистентности пневмококков в России за последние десять лет (1999-2009гг.).

В таблице 7 представлены обобщенные результата определения чувствительности к антибиотикам штаммов S. pneumonia.

Бетта-лактамы. Данная группа препаратов является основой терапии пневмококковых инфекций, поэтому изменение уровня резистентности к ним оказывает существенное влияние на алгоритм эмпирической терапии.

По данным десятилетнего мониторинга резистентности пневмококков в России, пенициллин сохраняет свою фармакодинамическую активность в отношении данного возбудителя на относительно высоком и стабильном уровне. Доля нечувствительных (УР+Р) штаммов составила 8,1 – 11,2%. Однако, МПК₉₀ протестированных штаммов за период 1999 – 2005 гг. составила 0,06 мг/л и располагалась в зоне чувствительности, в то время как в 2006-2009 гг. МПК₉₀ составила 0,125 мг/л и находилась диапазоне умеренной резистентности. Анализ распределения МПК пенициллина показал наличие двух субпопуляций – чувствительной и нечувствительной, большая часть которой представлена умеренно резистентными штаммами, при этом обращает на себя внимание увеличение доли последних с 6,9% в 2004-2005гг. до 9,1% в 2006-2009гг.

Стабильно высокую активность в отношении исследованных штаммов пневмококков демонстрировали аминопенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам). Доля нечувствительных штаммов не превышала 0,4%, это подтверждает и стабильность значений МПК₉₀.

Высокую активность продемонстрировали цефалоспорины III поколения – цефотаксим и цефтриаксон (98,2%, 98% и 99% чувствительных штаммов соответственно), их МПК₉₀ не превышала 0,06 мг/л. Однако появились штаммы пневмококка с высоким уровнем резистентности с МПК 4,8 и 32 мг/л.

Пероральные цефалоспорины III поколения – цефтибутен и цефиксим показали несколько более низкую активность в отношении S. pneumoniae, чем цефотаксим и цефтриаксон. Общий уровень нечувствительных штаммов к цефтибутену в 2004-2005гг. составил 17,4%, в 2006-2009 гг. – 12,9%. Хорошую активность показал цефиксим: только 6,8% штаммов в 2006-2009 гг были нечувствительны, при этом его МПК₉₀, составляющая 1 мг/л, находилась в диапазоне чувствительности.

Эртапенем был активен в отношении 100% протестированных штаммов (МПК₉₀ 0,06 мг/л).

Таблица 7

Динамика резистентности s.Pneumoniae к антимикробным препаратам в рф (пегас I - II - III, 1999-2009 гг.)

Препарат	1999-2003			2004-2005			2006-2009
	У/Р,%	Р,%	МПК90 мг/л	У/Р,%	Р,%	МПК90 мг/л	У/Р,%	Р,%	МПК90 мг/л
Пенициллин	7,8	1,9	0,06	6,9	1,2	0,06	9,1	2,1	0,125
Амоксициллин	0	0,1	0,25	0	0,3	0,06	0,4	0	0,06
Амоксициллин/клавуланат Амоксициллин/сульбактам	0	0	0,06	0	0,3	0,06	0,4	0	0,06
Цефтриаксон /цефотаксим	1,4	0,4	0,03	0,9	1,1	0,06	0,4	0,6	0,06
Цефиксим	-	-	-	-	-	-	2,2	4,6	1
Цефтибутен	-	-	-	-	-	16	6,2	6,7	16
Эртапенем	-	-	-	-	-	-	0	0	0,06
Эритромицин	0,1	8,1	0,06	0,2	6,4	0,06	1,0	3,6	0,03
Азитромицин	0,5	7,6	0,125	0,2	6,2	0,25	0,9	6,4	0,06
Кларитромицин	0,5	7,5	0,06	0,3	6,1	0,06	1,6	5,7	0,03
Джозамицин	-	-	-	-	-	-	1,1	4,1	0,5
Мидекамицина ацетат	0,5	3,3	0,5	0,4	3,9	0,5	0,6	6,0	0,25
Спирамицин	1,0	1,0	0,5	0,9	3,9	0,25	1,0	5,3	0,25
Клиндамицин	0,1	2,8	0,06	0	3,6	0,06	0,2	4,3	0,03
Левофлоксацин	0	0	1	0	0,1	1	0	0	1
Моксифлоксацин	0,3	0	0,125	0,1	0	0,125	0	0	0,125
Гемофлоксацин	-	-	-	-	-	0,03	0	0	0,015
Ципрофлоксацин	-	-	2	-	-	2	6,4	1,4	1
Тетрациклин	2,4	24,9	16	4,8	24,8	16	3,1	21,5	16
Ко-тримоксазол (бисептол)	26,3	5,4	2	29,1	11,8	4	22,4	16,6	4
Хлорамфеникол	0	7,7	4	0	5,9	2	0	7,1	2
Ванкомицин	0	0	0,5	0	0	0,5	0	0	0,5

Макролиды, линкозамиды. Эти препараты являются альтернативой бета-лактамам при лечении нетяжелых пневмококковых инфекций и, в частности, у пациентов с аллергией на выше названные препараты.

По данным проведенных исследований, фармакодинамическая активность макролидов in vitro сохранялась на относительно стабильном уровне, при этом доля нечувствительных штаммов не превышала 8,2% для 14- и 15- членных макролидов (эритромицин, азитромицин, кларитромицин) и 6,3% - для 16-членных макролидов (мидекамицина ацетат, спирамицин, джозамицин) в различные периоды.

Для эпидемиологических целей имеет значение мониторинг популяций пневмококков с высокими уровнями резистентности. На штаммы с высоким уровнем резистентности к 14- и 15-членным макролидам (>8 мг/л) приходилось 3,6-6,4% в 2006-2009 гг., что ниже, чем в 1999-2003гг. – 7,5-8,1%.

Динамическое исследование активности 16-членных макролидов (мидекамицина ацетат и спирамицин) показало небольшую тенденцию роста устойчивости пневмококков к данным препаратам с 3,8% в 1999-2003 гг. до 6,0% в 2006-2009гг. для мидекамицина и с 2% в 1999-2003гг. до 6,3% в 2006-2009 гг. для спирамицина. Наибольшую активность среди 16-членных макролидов в отношении исследованных штаммов показал джозамицин: 96% пневмококков в 2006-2009гг. были чувствительны к данному препарату. Высокая активность была отмечена у линкозамида – клиндамицина: более 95% штаммов были чувствительны к данному препарату, однако, за 10-летний период также есть некоторая тенденция к росту количества резистентных к нему штаммов с 2,8% в 1999-2003гг. до 4,3% в 2006-2009 гг.

Фторхинолоны. По данным мониторинга все респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) обладали высокой фармакодинамической активностью в отношении исследованных штаммов S. pneumoniae.

Относительно невысокой фармакодинамической активность среди всех фторхинолонов в отношении исследованных пневмококков обладал ципрофлоксацин, уровень устойчивости к нему варьировал от 16,1% в 1999-2003 гг. до 7,8% в 2006-2009 гг.

Другие препараты. Изучение динамики устойчивости пневмококков к тетрациклину показало невысокую фармакодинамическую активность данного препарата в отношении протестированных штаммов. Доля нечувствительных штаммов составила 27,3% в 1999-2003гг., 29,6% - в 2004-2005 гг., 24,6% - в 2006-2009 гг.

Широкое использование в клинической практике ко-тримоксазола привело к значительному росту устойчивости пневмококка к данному препарату во всем мире. В России, мониторинг устойчивости пневмококков к ко-тримоксазолу показал стабильно низкую активность данного препарата на протяжении всех исследуемых периодов. Уровень нечувствительных штаммов варьировал от 31,7% в 1999-2003 гг. до 40,9% в 2004-2006гг. и несколько снизился (до 39%) в 2006-2009 гг., при этом МПК₉₀ (2-4 мг/л) лежит в диапазоне высокой резистентности. Принимая во внимание низкую фармакодинамическую активность ко-тримоксазола в отношении пневмококков, следует отказаться от его использования для эмпирической терапии пневмококковых инфекций.

Резистентность S.pneumonia в Хабаровском крае.

Результаты проведенного локального мониторинга резистентности основных пневмотропных бактерий в Хабаровском крае отличаются от общероссийских показателей (Холодок Г.Н. и соавт., 2011).

В клинике НИИ ОМиД г. Хабаровска (директор, д.м.н., проф. В.К. Козлов) в период 2007-2008гг., совместно с НИИ антимикробной химиотерапии гор. Смоленска (директор д.м.н., проф. Р.С. Козлов), проведено тестирование 68 клинических штаммов S.pneumoniae изолированных из образцов мокроты детей с внебольничной пневмонией к 22 антимикробным препаратам с определением минимальной подавляющей концентрации (МПК), МПК₅₀, МПК₉₀ и диапозона МПК (Таблица 8).

Согласно данным многоцентрового исследования ПЕГАС I-III, S.pneumoniae чувствителен к препаратам группы пенициллина в 95-80% случаев (Козлов Р.С. и соавт., 2006, 2009).

По данным исследования НИИ ОМиД суммарная частота выявления резистентных (Р-6,9%) и умеренно резистентных (УР-16,7%) к пенициллину клинических штаммов S.pneumoniae составила 23,6%, что в 2,1 раза превышает уровень в РФ в 2009 году (11,2%, из них УР-9,1% и Р-2,1% по данным ПЕГАС - III).

Таблица 8

Суммарная чувствительность к антибиотикам S.pneumoniae (n=68)

Антибиотик	Ч, %	УР, %	Р, %	МПК50 мг/л	МПК90 мг/л	Диапозон МПК мг/л
Пенициллин	76,4	16,7	6,9	0,03	0,5	0,03-4
Амоксициллин	94,4	5,6	0	0,03	0,125	0,03-4
Цефтриаксон	97,0	0	3,0	0,016	0,25	0,008-4
Цефиксим	83,3	5,6	11,1	0,25	4	0,06-64
Цефтибутен	10,3	35,3	54,4	4	64	0,25-256
Эритромицин	86,8	0	13,2	0,03	2	0,03-128
Азитромицин	80,5	4,5	15,0	0,03	128	0,03-128
Кларитромицин	82,0	3,0	15,0	0,03	2	0,03-128
Спирамицин	80,9	1,5	17,6	0,125	32	0,06-256
Джозамицин	76,4	5,9	17,7	0,125	8	0,03-64
Клиндамицин	82,4	0	17,6	0,03	128	0,03-128
Мидекамицин	82,4	0	17,6	0,125	32	0,06-256
Левофлоксацин	100,0	0	0	0,5	1	0,125-2
Гемофлоксацин	100,0	0	0	0,015	0,015	0,015-0,03
Моксифлоксацин	100,0	0	0	0,125	0,25	0,015-0,25
Эртапенем	100,0	0	0	0,015	0,125	0,015-1
Линезолид	100,0	0	0	0,5	0,5	0,06-1
Тетрациклин	60,3	2,9	36,8	0,125	32	0,125-64
Ко-тримоксазол	33,8	27,9	38,3	2	8	0,06-16
Хлорамфеникол	97,1	0	2,9	2	2	0,5-32
Ванкомицин	100,0	0	0	0,25	0,5	0,03-0,5

Ч - чувствительные штаммы; УР – умеренно резистентные штаммы; Р – резистентные штаммы; МПК ₅₀ – МПК в отношении 50% штаммов; МПК₉₀ – МПК в отношении 90 % штаммов

Другие β-лактамные антибиотики проявляют более высокую активность в отношении пневмококка. Амоксициллин и амоксициллин/клавуланат активны против 94,4% штаммов.

Цефалоспорины III поколения обладают различной активностью против пневмококка. К цефтриаксону чувствительны 97% штаммов, к цефиксиму – 85,3%, к цефтибутену – 10%. МПК₅₀ цефтриаксона составляет 0,016 мг/л, МПК₉₀ - 0,25 мг/л, соответствуя зоне чувствительности. Мода МПК (0,015 мг/л) соответствует значению «дикой» популяции и отражает высокую чувствиетльность цефалоспоринов III и IV поколения. Мода МПК цефиксима (0,125 мг/л) значительно превышает показатели цефтриаксона (0,015 мг/л), но, как и МПК₅₀ находится в диапозоне чувствительности. Однако МПК₉₀ находится в зоне умеренной чувствительности (2 мг/л). Кроме того разброс показателей МПК цефиксима составляет от 0,06 до 64 мг/л, а цефтибутена еще больше 0 от 0,25 до 256 мг/л. Оба этих препарата (цефтибутен и цефиксим) не рекомендуются для терапии пневмококковой пневмонии, в большей степени это касается цефтибутена.

Активность цефтриаксона/цефотаксима против пневмококка сохраняется на протяжении последнего десятилетия, и ставит их в ряд препаратов выбора в алгоритмах лечения пневмококковой инфекции.

Макролиды, наряду с пенициллинами, могут являться препаратами первого ряда в лечении пневмококковых инфекций. Однако, уровень устойчивости пневмококка к макролидам, достигающий 20% ограничивает применение этой группы препаратов для стартовой терапии внебольничной пневмонии у детей.

Чувствительность пневмококка к 14-, 15- и 16-членным макролидам установлена у 82,0-86,8% изолятов, среди них наибольшая частота чувствительности выявлена к эритромицину – у 86,8%. МПК₅₀ у всех 14-членных макролидов составляет 0,03 мг/л и является наименьшей среди других макролидов. МПК₉₀ эритромицина и кларитромицина составляют 2 мг/л, и находятся в диапозоне резистентности, что отражает присутствие резистентных штаммов пневмококка в популяции изученных клинических изолятов. МПК₅₀ азитромицина (15-членный макролид) соответствует показателям 14-членных макролидов (0,03 мг/л), однако МПК₉₀ очень высока и составляет 128 мг/л, как и у представителя линкозамидов – клиндамицина.

Представители 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) показали наибольшую частоту суммарной резистентности среди других макролидов: от 17,6% у мидекамицина до 23,6% у джозамицина, преимущественно за счет резистентных штамов.

В данном исследовании было обращено внимание на наличие циркуляции высоко резистентных к макролидам штаммов пневмококка с показателями МПК до 128 мг/л и 256 мг/л с частотой от 4,4 % (мидекамицин) до 13,2% (эритромицин). Данный факт свидетельствует о циркуляции резистентной к макролидам популяции пневмококков среди клинических штаммов.

Препараты группы фторхинолонов (левофлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин) в 100% активны против пневмококка. В проведенном исследовании не выявили резистентные к левофлоксацину штаммы, обнаруживаемые в других регионах России (Уральский федеральный округ).

Линезолид высоко активен (100%) против пневококка: МПК_50-90 и мода МПК линезолида составляют 0,5 мг/л, соответствуя уровню «диких» штаммов. Диапазон МПК составляет 0,06-1 мг/л.

К хлорамфениколу (левомицетину) чувствительны 97,1% штаммов. Частота резистентных штаммов в г. Хабаровске самая низкая (2,9%) в сравнении с другими регионами России (6-11%).

Ванкомицин - резистентных штаммов в данном исследовании не выявлено, что соответствует общероссийским данным. Однако, 17,6% штаммов, находится в зоне граничащей с умеренно-резистентной. Эти штаммы могут оказаться источником появления резистентности к самому «стойкому» препарату – ванкомицину.

Наибольшие показатели резистентности в отношении S.pneumoniae установлены у тетрациклина - 39,7% штаммов и ко-тримоксазола (бисептол) – 66,2% штаммов. Эти препараты являются малоактивными в отношении S.pneumoniae, а уровни резистентности превышают показатели, зарегистрированные в других регионах России (24,6% для тетрациклина и 39% для ко-тримоксазола).

По данным авторов данного исследования (Холодок Г.Н. и соавт, 2011) полирезистентностью, т.е. устойчивостью к 3 и более классам антибиотиков обладали 25 из 68 (36,8%) исследованных штаммов S.pneumoniae. В Росси, в среднем, полирезистентностью в 1999-2003 гг. обладали 11,8% штаммов, в 2004-2005 гг. – 9,6% и в 2006-2009 гг. – 14,5 штаммов пневмококка.

По данным авторов (Холодок Г.Н. и соавт., 2011), исследованные клинические штаммы S.pneumoniae по уровню полирезистентности в период 2006-2009 гг. превышали общероссийские данные в 2,5 раза. При этом, все полирезистентные штаммы пневмококка были чувствительны в 100% к левофлоксацину, эртапенему, линезолиду и ванкомицину.