Пояснения к ситуационным задачам
1. Провизор-аналитик сделал необоснованное заключение о качестве инъекционного раствора изониазида в ампулах, так как сомнение вызывают результаты контроля на механические включения (МВ). В соответствии с РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на МВ инъекционных растворов» объем выборки для визуального контроля на МВ зависит от количества ампул в серии. Поэтому аналитик должен обратиться к сопроводительным документам, в которых указан объем выпущенной серии, и исходя из этого определить количество ампул, которое необходимо взять для контроля на МВ. Согласно РД, минимальное количество ампул для просмотра составляет 80 единиц. На анализ поступило 50 ампул, что не соответствует требованиям РД 42-501-98.
2. Провизор-аналитик должен забраковать лекарственный препарат по показателю «механические включения» и по результатам анализа составить акт. Заведующий Центром контроля качества лекарственных средств обязан сообщить одновременно в установленном порядке предприятию-изготовителю и Росздравнадзору.
3. При визуальном контроле окрашенных растворов на МВ следует использовать лампу накаливания мощностью 100 вт. Провизор-интерн использовал лампу мощностью 60 вт для бесцветных растворов, поэтому не обнаружил МВ еще в 2-х ампулах.
4. Данный случай можно объяснить грубейшими нарушениями производства инъекционного раствора Милдронат. Ампулы Милдроната перепутали с ампулами Листенона. Допущенный брак свидетельствует о плохой организации технологии производства и контроля качества лекарственных средств. Они не соответствуют требованиям GМР. Вероятно, не проводился операционный контроль технологического процесса, а также контроль готовой продукции в ОКК предприятия на соответствие всем требованиям ФСП.
Кроме того, были допущены грубейшие нарушения при оформлении Декларации о соответствии качества лекарственного препарата требованиям ФСП. Данную серию препарата необходимо срочно изъять из обращения. Росздравнадзору принять административные меры в отношении предприятия-изготовителя и контролирующих организаций, направить в Арбитражный суд исковое заявление о привлечении предприятия к ответственности.
5. Провизор-аналитик сделал правильное заключение. Дибазол является по химической структуре солью, построенной по типу аммония. Такие соли в водных растворах подвергаются гидролизу. В результате образуется основание дибазола, трудно растворимое в воде. При стерилизации водных растворов реакция гидролиза ускоряется. Протеканию реакции способствует также выщелачивание стекла. В итоге раствор дибазола может помутнеть. Во избежание гидролиза солей по типу аммония к водным растворам добавляют стабилизатор – 0,1 М раствор НС1, подавляющий реакцию гидролиза. В качестве первичной упаковки используют ампулы из стекла марки НС-1 и НС-3, в меньшей степени подверженных выщелачиванию.
В данном случае стерилизация раствора дибазола проводилась без стабилизатора, о чем свидетельствует значение рН раствора. Возможно, использовалась другая марка стекла для изготовления ампул.
6. Предложенный студентами ацидиметрический метод в неводной среде не является избирательным для папаверина гидрохлорида, так как будут титроваться одновременно и стабилизаторы (метионин и трилон Б), содержащие в структуре атомы азота. Кроме того, определению будет мешать растворитель, который необходимо предварительно удалить путем выпаривания на водяной бане. Это делает анализ длительным и трудоемким. ВЭЖХ с УФ-детектором можно использовать только для анализа папаверина гидрохлорида. Метионин и трилон Б не имеют в структуре хромофорных групп, поглощающих в ближней УФ-области. Поэтому метод непригоден для анализа данных веществ. Более того, количественное определение стабилизаторов в готовой продукции не имеет смысла, так как они частично разрушаются при стерилизации растворов. В инъекционных лекарственных препаратах устанавливают только подлинность стабилизаторов, если есть указание в НД частного характера (ФСП).
7. По химическому строению эуфиллин представляет собой соль слабого основания (этилендиамина) и слабой кислоты (теофиллина). В водных растворах соль подвергается гидролизу, особенно в кислой среде и при нагревании. Поэтому для приготовления раствора эуфиллина берут воду для инъекций, свободную от углекислоты. Гидролиз подавляется также при избытке этилендиамина – одного из продуктов гидролиза. В связи с этим инъекционные растворы эуфиллина готовят из субстанции с повышенным содержанием этилендиамина – 18-22% вместо 14-18%. Если использовать эуфиллин с содержанием этилендиамина 14-18%, то при стерилизации вследствие гидролиза образуется теофиллин, легко растворимый в горячей воде, но мало растворимый при комнатной температуре. Таким образом, причина помутнения раствора эуфиллина после стерилизации заключается в том, что для приготовления раствора был взят эуфиллин с содержанием этилендиамина 14-18% вместо эуфиллина для инъекций с содержанием этилендиамина 18-22%.
8. Заключение практиканта о несоответствии лекарственного препарата хинина дигидрохлорида требованиям НД по содержанию действующего вещества неправильное. При выполнении количественного анализа он допустил грубые ошибки. Измерил 5 мл препарата не пипеткой, а шприцем. В результате допустил метрологическую ошибку при измерении объема раствора прибором с менее точной калибровкой. Далее использовал смесь хлороформа и спирта, не нейтрализованную по фенолфталеину. Допущенные ошибки отразились на результатах анализа, которые получились завышенными. Следует переделать анализ лекарственного препарата строго по методике, изложенной в НД.
9. Новый состав лекарственного препарата дибазола является научно обоснованным. В технологии инъекционных растворов достаточно широко применяются спирт этиловый и глицерин в качестве сорастворителей. Комбинированные растворители используются для растворения трудно растворимых в воде лекарственных веществ. Инъекционный раствор дибазола, стабилизированный только 0,1 М раствором хлороводородной кислоты, имеет срок годности 3 года. По истечении этого срока раствор может помутнеть вследствие протекания реакции гидролиза соли дибазола. Образующееся в результате гидролиза основание дибазола трудно растворяется в воде и вызывает помутнение раствора. Растворимость основания увеличивается в присутствии органических сорастворителей – спирта этилового и глицерина. Поэтому раствор дибазола, приготовленный по новой прописи, может оставаться прозрачным и по истечении 3-х лет. Срок годности такого препарата может быть увеличен.
10. Интерн сделал необоснованное заключение о качестве лекарственного препарата. Во-первых, он не провел контрольный опыт, который является обязательным при выполнении анализа нитритометрическим методом. Во-вторых, не верно составил расчетную формулу, так как содержание действующего вещества в ампулированных растворах выражается не в %, а в г на 1 мл раствора. Расчетная формула должна иметь следующий вид:
Х =
Полученные расчетные данные сопоставляются с пределами содержания, приведенными в ФСП (0,0194 – 0,0206 г/мл). Абсолютная и относительная ошибки в данном случае не рассчитываются. Ссылка на приказ МЗ РФ №305 не уместна, так как он регламентирует нормы отклонения, допустимые для аптечной продукции. Анализ лекарственного препарата необходимо переделать.