1.1.3. Кининообразующая система (система фактора Хагемана)

Фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови) представ­ляет собой белок, который участвует в двух важнейших биологи­ческих процессах — гемокоагуляции и образовании кининов. Кинины можно рассматривать как относительно низкомолекулярные активные медиаторы воспаления, обладающие одновременно и дру­гими биологическими свойствами (например, способностью вызы­вать бронхоспазм). Фактор Хагемана оказывается связующим зве­ном между процессами воспаления и свертывания крови; до его открытия связь этих процессов была гипотетической.

В крови фактор Хагемана циркулирует в неактивной форме. Он активируется при контакте с отрицательно заряженными по­верхностями, к которым, в частности, относятся стекло, эластин, почечная основная мембрана и, что особенно важно для ревмато­логии, суставной хрящ, урат натрия, пирофосфат кальция.

Активированный фактор превращает циркулирующий в крови малоактивный прекалликреин в активный фермент калликреин, который взаимодействует с находящимися в плазме неактивными предшественниками кининов — низкомолекулярным и высокомо­лекулярным кининогенами. Из последних в результате такого хи­мического взаимодействия образуются кинины, наиболее извест­ным представителем которых является брадикинин. Кроме того, активированный фактор Хагемана взаимодействует с добавочным количеством его неактивированных молекул, и за счет этого про­исходит активирование плазменного предшественника тромбопластина (ППТ), который переводит определенное количество протромбина в тромбин и в конечном итоге превращает фибрино­ген в фибрин, т. е. таким образом осуществляется процесс сверты­вания крови. Система фактора Хагемана эффективнее активирует калликреин, чем ППТ.

Существуют многообразные пути взаимодействия как между системами кининобразования и свертывания крови, так и внутри каждой из этих систем. Так, калликреин не только участвует в генерации кининов, но и способствует превращению плазминогена в протеолитический фермент плазмин (фибринолизин), расщеп­ляющий, в частности, молекулы недавно образовавшегося фибри­на. Считается, что в организме плазмин не образуется без актива­ции фактора Хагемана. Последний, таким образом, участвует не только в процессе свертывания крови, но и в продукции одного из активных противосвертывающих факторов. Плазмин в свою очередь способен активировать фактор Хагемана. Таким же свой­ством обладают калликреин (причем эта реакция ускоряется вы­сокомолекулярным кининогеном) и комплекс прекалликреина с высокомолекулярным кининогеном. Примечательно, что активи­рованный плазменный предшественник тромбопластина (ППТа), усиливая процессы свертывания, в то же время превращает плазминоген в плазмин, т. е. уменьшает коагуляционные свойства крови. Этим, по-видимому, объясняются большие возможности для саморегулирования процесса гемокоагуляции.

Система фактора Хагемана генерирует ряд продуктов, имею­щих непосредственное отношение к развитию воспалительного процесса. Основным кинином считается брадикинин, который по­вышает проницаемость капилляров, расширяет артериолы, способ­ствует освобождению гистамина из тучных клеток и повышает синтез простагландинов, рассматриваемых в настоящее время как важные медиаторы воспаления. Калликреин и фибринопептиды, возникающие в результате ферментативного расщепления фибри­ногена плазмином, усиливают хемотаксис лейкоцитов. Плазмин, кроме того, активирует первый компонент комплемента, расщеп­ляет его третий компонент, превращает проколлагеназу синови­альных клеток в коллагеназу, обладающую деструктивным влия­нием на ткани.

Известны физиологические антагонисты ряда биологически активных веществ, участвующих в рассматриваемой системе. Комплекс антитромбина III с гепарином угнетает фактор Хагема­на и ППТа. Циркулирующий в крови ₂-макроглобулин ингибирует плазмин и калликреин, а ₁-антитрипсин—плазмин и ППТа. Ак­тивность брадикинина тормозится ферментом кининазой I (она угнетает также активность таких компонентов комплемента, как СЗа и С5а).

Изложенные факты демонстрируют предпосылки для возмож­ных сочетаний воспалительного процесса с расстройствами гемо­коагуляции. Последние в виде тромбирования микроциркуляторного русла часто наблюдаются в очагах воспаления. В норме дея­тельность систем кининообразования и гемокоагуляции протекает сбалансированно, но при качественных или даже чисто количест­венных изменениях их компонентов равновесие нарушается.