3.2.1. Экспериментальные модели хронического артрита

В течение многих лет существовало мнение, что РА не только исключительно болезнь человека, но и не поддается даже прибли­женному экспериментальному моделированию. Со временем стало очевидным, что у животных могут быть вызваны различные модели хронического артрита, многие из которых обнаруживают некото­рые общие с РА клинические и морфологические черты. Более того, спонтанный хронический артрит у мышей линии MRL/1 оказался тождественным PA по наиболее существенным проявле­ниям, в том числе иммунологическим.

Анализ этих артритов у животных весьма полезен для объек­тивного суждения о патогенетических механизмах при воспали­тельных заболеваниях суставов у человека. Кроме того, данная патология у экспериментальных животных может быть адекват­ным объектом для предварительной апробации и сравнительной оценки различных методов антиревматической терапии.

Ниже рассмотрены наиболее существенные модели хроническо­го артрита у экспериментальных животных.

Адъювантный артрит развивается у крыс через 15—20 дней после подкожного введения классического адъюванта Фрейнда или его различных вариантов. Артрит длится в течение месяцев и поражает несколько групп суставов — в основном голеностопные и предплюсневые, несколько реже суставы пальцев и хвоста. Встре­чаются внесуставные проявления в виде увеита и баланита, что в определенном смысле позволяет рассматривать адъювантный артрит так же, как модель синдрома Рейтера. Гистологически ха­рактерны пролиферативный синовит, инфильтрация синовии нейтрофилами, лимфоцитами и особенно быстро пролиферирующими макрофагами, периостит; возможно развитие анкилозов голено­стопных и межпозвонковых суставов.

В патогенезе особая роль принадлежит клеточным иммунным реакциям. Адъювантный артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированной здоровой крысы путем переливания ей жи­вых лимфоцитов из грудного протока, селезенки или лимфатиче­ских узлов больного животного. Весьма интересно, что удаление лимфоцитов из грудного протока, как и назначение антилимфоцитарного глобулина, приводит к уменьшению воспалительного про­цесса в суставах. Показательно также, что если в течение первых 5 дней после введения адъюванта Фрейнда удалить регионарные (по отношению к месту инъекции) лимфатические узлы, то артрит не развивается.

В то же время гуморальные иммунные реакции в отличие от РА отчетливо не выражены: уровень иммуноглобулинов не повы­шен, РА не обнаруживается.

Стрептококковая модель артрита вызывается у крыс однократ­ным внутрибрюшинным введением стерильного водного раствора фрагментов клеточной стенки стрептококка. В течение 2 дней пос­ле инъекции возникает острый артрит с последующим хрониче­ским течением и склонностью к ремиссиям. Характерны эрозив­ные изменения суставов и стойкие фиброзные контрактуры. Си­новиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцита­ми и нейтрофилами.

Основным патогенным фактором в развитии этого артрита при­знается комплекс пептидогликанов и полисахаридов. Полагают, что этот комплекс вызывает продукцию макрофагами веществ (возможно, типа интерлейкина-1), стимулирующих синовиальные клетки к выработке активатора плазминогена. Активированный плазмин в свою очередь активирует латентную коллагеназу и фактор Хагемана, что приводит к деградации хряща и синовиту. Действительно, у крыс с развившимся артритом в тканях сустава были обнаружены компоненты клеточной стенки стрептококка, ко­торые могли послужить пусковым фактором воспаления. Необхо­димо подчеркнуть в то же время, что в синовиальной жидкости больных РА и другими ревматическими заболеваниями подобные стрептококковые продукты не были найдены.

Антигенная модель артрита вызывается у кроликов путем одно­кратной подкожной сенсибилизации их белковым антигеном (фибрин, яичный альбумин, бычий сывороточный альбумин) и последующей — через 2—3 нед — инъекции этого антигена в один или несколько суставов. При этом артрит развивается только в тех суставах, в которые были сделаны разрешающие инъекции. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперплазию синовиоцитов, инфильтрацию синовии плазматическими клетками и лимфоцитами наряду с образованием лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, формирование паннуса и костных эро­зий.

Рассматриваемый тип экспериментального артрита характери­зуется значительным нарастанием местного синтеза иммуноглобулинов плазмоцитами воспаленной синовии, что определенно сбли­жает его с РА. У кроликов, однако, причиной этого является срав­нительно длительное сохранение антигена (чужеродного белка) в суставной полости; у больных РА аналогичный антиген не установ­лен. Оба заболевания имеют еще одну сходную черту — отложе­ние в поверхностных слоях суставного хряща иммуноглобулинов и СЗ (у животных при этом обнаруживают также соответствую­щий антиген). В развитии антигенного артрита определенное значение имеют и клеточные иммунные реакции. Так, синовиаль­ные тканевые культуры от кроликов с артритом почти в 80% слу­чаев вырабатывали один из типичных лимфокинов — фактор, тор­мозящий миграцию макрофагов, который часто обнаруживается и при РА; соответствующие культуры от больных подагрой (взя­той как пример неиммунного заболевания) продуцировали этот лимфокин только в 8%.

Коллагеновый артрит представляет собой экспериментальную модель, в которой в качестве антигена используется гомологичный или гетерологичный нативный коллаген II типа. Через 2 нед после подкожного введения его эмульсии в неполном адъюванте Фрейнда у 40% животных возникает артрит, продолжающийся до 2 мес и приводящий к деструктивным изменениям суставов, а также к стойким фиброзным контрактурам и костным анкилозам. Приме­чательно, что нативный коллаген I или III типа или денатурирован­ный коллаген II типа не способны вызвать артрит.

Заболевание сопровождается развитием как клеточных, так и гуморальных иммунных реакций по отношению к коллагену II ти­па. Артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированных животных путем введения им лимфоидных клеток или сыворотки от больных особей. Основным патогенным фактором считаются антитела к коллагену II типа, относящиеся к классу IgG. Установ­лено, что уровень этих антител, как и чувствительность к развитию коллагенового артрита, контролируется генами иммунного ответа (1г), входящими в основной комплекс генов гистосовместимости и гомологичными человеческим генам локуса DR.

Рассматриваемая модель артрита представляет особый интерес в связи с тем, что у больных РА с наличием антигена HLA-DR4 также имеются признаки иммунной реакции относительно колла­гена (см. ниже).

Артрит у мышей линии MRL/1, несмотря на то что вначале его предполагали использовать как модель СКВ (в связи с наличием в крови антител к двуспиральной ДНК), является лучшей мо­делью РА. Его уникальная особенность в том, что у мышей данной линии он возникает спонтанно, а не вызывается искусственно.

Артрит развилается у животных в возрасте 3—4 мес, а в 5— б мес (незадолго до смерти) бывает ярко выраженным. В сустав­ном экссудате содержатся фибрин, нейтрофилы и лимфоциты;

происходит пролиферация синовиоцитов, синовия инфильтрирова­на лимфоцитами и плазматическими клетками. Характерны фор­мирование паннуса и эрозирование суставного хряща. С помощью электронной микроскопии обнаруживают тесный контакт макро­фагов с лимфоцитами и плазмоцитами, что наблюдается также у больных РА. Еще более существенно, что приблизительно у 30% мышей линии MRL/1 обнаруживают подкожные узелки, гистоло­гически аналогичные ревматоидным, у 75% — РФ класса IgM и у многих животных поражение экзокринных желез типа синдрома Шегрена. В крови находят иммунные комплексы IgG—IgGРФ, которые при РА часто сочетаются с васкулитом.

В то же время у мышей линии MRL/1 не удается вызвать коллагеновый артрит, и они не вырабатывают антител к коллагену.

Представляет несомненный интерес сравнение клинических, морфологических и иммунологических признаков рассмотренных артритов у экспериментальных животных и РА (табл. 3.1).

Из таблицы видно, что спонтанный артрит у мышей линии MRL/1 настолько близок по основным чертам РА, что может рас­сматриваться не только как модель хронического воспаления су­ставов, но и как модель именно РА. В то же время анализ искус­ственно созданных экспериментальных моделей артрита показыва­ет, что в основе их многих патологических проявлений, служащих одновременно и принципиальными чертами РА, лежит иммунный механизм. К этим проявлениям относятся хроническое (и нередко рецидивирующее) течение, возможность множественного пораже­ния суставов, инфильтрация воспаленной синовии иммунокомпетентными клетками, формирование паннуса, образование хряще­вых и костных эрозий, фиброзных контрактур и анкилозов. Обра­щает внимание, что данный клинико--морфологический симптомокомплекс развивается в ответ на введение различных веществ, обладающих антигенными свойствами или способностью усиливать иммунные реакции (адъювант Фрейнда). Своеобразно, что при всех моделях, кроме собственно антигенного артрита, не тре­буется ни классической иммунизации (используется всего одна инъекция), ни введения вещества непосредственно в сустав.

Таблица 3.1

Сопоставление принципиальных проявлений ревматоидного артрита и экспериментальных хронических артритов у животных (по R. Silver и N. Zvaifler, 1985)

Признаки	Артрит
	ревматоидный	адъювантный	Антиген­ный	стрепто­кокковый	коллагеновый	у мышей линии MRL/1
Клинические
Спонтанность разви­тия	+	—	—	—	—	+
Периферический арт­рит	+	+	+	+	+	+
Спондилоартрит	—	+	—	—	—	—
Узелки	+	—	—	—	—	+
Синдром Шегрена	+	—	—	—	—	+
Увеит	—	+	—	—	—	—
Баланит	—	+	—	—	—	—
Морфологические
Синовит с инфильтра­
Цией мононуклеара
Ми	+	+	+	+	+	+
Паннус	+	+	' +	+	+	+
Костный анкилоз	+	+	+	—	+	—
Иммунологические
Ревматоидный фактор	+	—	—	—	—	+
Антитела к коллагену II типа	±	+	—	—	+	———

В связи с этим особенности описанных выше артритов у животных могут быть использованы при анализе патогенеза РА, к чему мы будем обращаться в дальнейшем.