2.2.4. Цитостатические иммунодепрессанты

Установление роли иммунных нарушений в патогенезе ревматоидного артрита и ряда других ревматических болезней побудило использовать в терапии этих заболеваний иммунодепрессивные препараты. Механизм лечебного действия таких классических про­тивовоспалительных средств, как кортикостероиды, также во мно­гом связан с угнетающим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, т. е. с их иммунодепрессивным свойством. Однако в современной медицине собственно иммунодепрессантами обычно считают синтетические химиотерапевтические препараты, оказыва­ющие относительно быстрое и неспецифическое цитостатическое действие, особенно выраженное по отношению к быстропролиферирующим клеткам. Таким образом, эти препараты оказывают ингибирующее влияние на разные виды клеток, но именно на уровне лимфоидных клеток цитостатический эффект становится иммуно­депрессивным. Такому эффекту способствует то обстоятельство, что при заболеваниях с иммунным и аутоиммунным патогенезом воспаления лимфоидные клетки находятся в состоянии повышен­ной пролиферативной активности и поэтому особенно чувствитель­ны к рассматриваемым цитостатическим препаратам. По этой же причине понятия «цитостатические препараты» и «иммунодепрес­санты» (или «цитостатические иммунодепрессанты») употребляют­ся как синонимы.

При ревматоидном артрите иммунодепрессанты являются высо­коэффективными базисными средствами, по активности приблизи­тельно равными препаратам золота. Поэтому они особенно показа­ны при тяжелых и быстропрогрессирующих вариантах заболева­ния с недостаточным эффектом обычной терапии, плохой перено­симости глюкокортикоидов или необходимости назначения их слишком высоких поддерживающих доз (применение иммунодепрессантов, как и ауротерапии, позволяет в этих случаях умень­шить дозу гормональных препаратов или даже отменить их). Од­нако ввиду описываемых ниже потенциальных побочных эффек­тов их традиционно назначают последними среди рассматривае­мых лекарств после установления недостаточного эффекта или плохой переносимости иных базисных препаратов. Лечебный эффект иммунодепрессантов при иммуно-воспалительных заболеваниях (в том числе ревматоидном артрите) со­вершенно не параллелен действительной иммунодепрессии и, по-видимому, в не меньшей степени зависит от тормозящего влияния на клеточную фазу воспалительного процесса как такового. От­дельным иммунодепрессантам (в частности, циклофосфамиду) приписывается и собственно противовоспалительный эффект.

Переносимость иммунодепрессантов в целом может считаться удовлетворительной. Частота побочных эффектов этих препаратов меньше, чем большинства других медленно действующих антиревматоидных средств (исключение составляют лишь хинолиновые производные, оказывающие наименьшее лечебное действие). Тем не менее потенциальная опасность особо тяжелых осложнений, хотя и встречающихся сравнительно редко, является главным фактором, ограничивающим использование иммунодепрессантов и объясняющим взгляд на них в основном как на «препараты резер­ва», назначаемые в последнюю очередь.

Отдельные иммунодепрессанты дают характерные побочные эффекты, но большинство осложнений оказываются общими для всей группы. За исключением не имеющих существенного значе­ния гастралгий, тошноты, кожных аллергических высыпаний, эти общие проявления побочных эффектов представлены в табл. 2.4.

Таблица 2.4

Побочные эффекты иммунодепрессантов

Побочный эффект	Хлорбутин	Циклофосфамид	Азатиоприн	Метотрексат
Нарушения менструального цикла	+	+	0	0
Азооспермия	+	+	0	о
Поражение печени	?	0	+	++
Угнетение функции костного мозга	+	+	+	+
Развитие инфекции	+	+	+	+
Хромосомные аберрации	?	++	+	+
Тератогенность	+	+	0	++
Канцерогенность	++	+	+	о

Нарушения менструального цикла и азооспермию (без умень­шения либидо и потенции) вызывают преимущественно алкилирующие агенты, а изменения печени — антиметаболиты. Угнетение функции костного мозга встречается редко и может относиться к любому из трех ростков кроветворения (чаще регистрируется уме­ренная лейкопения). После отмены препарата или уменьшения его дозы оно в большинстве случаев обратимо. Однако описаны случаи и необратимых костномозговых аплазий с летальным исходом.

Иммунодепрессанты при назначении в больших дозах способны уменьшить противоинфекционный и противоопухолевый иммуни­тет, что обусловливает особую настороженность врачей относи­тельно соответствующих осложнений. Свойственная этим препаратам способность вызывать хромосомные аберрации и отмеченная в ряде случаев тератогенность, косвенно свидетельствующая о ве­роятности мутагенного эффекта у человека, усугубляет опасения относительно канцерогенного эффекта. Тем не менее при совре­менных тенденциях начинать лечение с небольших доз иммунодепрессантов и сравнительно быстро уменьшать их до поддержи­вающих риск развития инфекции и опухолей, хотя и должен при­ниматься во внимание, в действительности оказывается минималь­ным. Необходимо иметь в виду, что иммунодепрессанты часто на­значают при особенно тяжелых вариантах ревматоидного артрита с быстрым прогрессированием, обездвиженностью из-за болей, стероидозависимостью и наличием угрожающих осложнении стероидной терапии. Естественно, что риском отдаленных проблема­тичных осложнений в таких случаях приходится пренебрегать. Кроме того, приписываемые иммунодепрессантам инфекционные осложнения у некоторых больных ревматоидным артритом могут явиться следствием большей чувствительности к инфекциям, свой­ственной заболеванию как таковому, особенно при лечении боль­шими дозами глюкокортикоидов.

При беременности назначение иммунодепрессантов нежела­тельно. Это в основном относится к метотрексату. Явной тератогенности азатиоприна не зарегистрировано даже при его назначе­нии в первом триместре беременности.

Побочные реакции, свойственные конкретным представителям группы иммунодепрессантов, описываются ниже при рассмотрении отдельных препаратов.

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) до последнего време­ни применялся при резистентном ревматоидном артрите весьма часто, чему в значительной степени способствовала его хорошая переносимость. Препарат выпускается в таблетках по 2 и 5 мг. На­чальные суточные дозы для взрослых 6—8 мг. После достиже­ния клинического улучшения, начинающегося приблизительно че­рез 1 мес и в дальнейшем нарастающего, они постепенно умень­шаются. Поддерживающие дозы составляют 2—4 мг/сут и даже менее (например, 2 мг 1 раз в 2—3 дня). Имеются сообщения о повышении эффективности хлорбутина при его назначении в «свя­занном» виде с антителами к той ткани, на которую предполагает­ся преимущественное воздействие (в частности, с антителами к Т-лимфоцитам и т.д.).

Побочное действие хлорбутина наблюдается относительно ред­ко и исчерпываетя рассмотренными выше побочными эффектами, свойственными группе иммунодепрессантов в целом. Однако за последние годы накоплены материалы о сравнительно более час­том развитии злокачественных заболеваний (в том числе острого лейкоза) у лиц, лечившихся этим препаратом, что делает сомни­тельным его дальнейшее широкое использование в ревматологии.

Циклофосфамид — эффективный, но в то же время и потенциально наиболее опасный среди иммунодепрессантов, в свя­зи с чем при ревматоидном артрите применяется относительно редко. В ревматологии он оказался препаратом выбора у больных гранулематозом Вегенера, при котором в ряде случаев вызывает полную ремиссию. Эффективен и при других тяжелых системных артериитах, в том числе при узелковом периартериите, в случае неэффективности глюкокортикоидов и других лекарственных средств.

Начальные суточные дозы 100—150 мг. Как и у других иммунодепрессантов, первые признаки лечебного эффекта отмечаются через 3—4 нед; в дальнейшем симптомы клинического улучшения нарастают. После стабилизации клинической картины суточные дозы циклофосфамида постепенно уменьшаются и, наконец, стано­вятся поддерживающими. Последние могут быть весьма малыми: 50—25 мг и даже 12 мг. При появлении явного эффекта и хоро­шей переносимости препарат (как и иммунодепрессанты вообще) в небольших дозах принимают длительно — до 1 года и более. Вы­пускается в таблетках по 50 мг и в ампулах по 200 мг, в связи с чем его при необходимости можно применять и внутримышечно (начиная со 100 мг ежедневно или 200 мг через день).

К побочным эффектам, свойственным именно циклофосфамиду и отличающим его от других иммунодепрессантов, относятся об­ратимое облысение, более частое развитие половой стерильности в период лечения и особенно возможное поражение мочевого пу­зыря (фиброз, тяжелый геморрагический цистит, рак). Для пре­дотвращения последних осложнений рекомендуется профилактиче­ский прием больших количеств жидкости (взрослым при отсут­ствии противопоказаний до 3—4 л/сут) и частое опорожнение мо­чевого пузыря во избежание длительного контакта его эпителия с препаратом. В случае приема больших доз циклофосфамида опи­сано действие, подобное эффекту антидиуретического гормона: за­держка в тканях жидкости и натрия, что иногда приводило к гипонатриемии и требовало дополнительного назначения раствора натрия хлорида.

Циклофосфамид активно выводится почками, поэтому при на­личии почечной недостаточности может повыситься токсичность препарата и требуется уменьшение его суточной дозы.

Азатиоприн (имуран) среди иммунодепрессантов, ис­пользуемых для лечения больных ревматоидным артритом, являет­ся весьма самым популярным.

Начальные суточные дозы ранее назначали из расчета 2— 5 мг/кг массы тела. В последние годы большие дозы (4—5 мг/кг) перестали применять и лечение обычно начинают со 150 мг/сут (реже 100 мг/сут). Лечебный эффект начинает проявляться после 3—4 нед применения. По достижении явного улучшения дозы уменьшают до поддерживающих — 75—25 мг/сут. Выпускается в таблетках по 50 мг.

Доза азатиопирина должна быть уменьшена (до 25% от обыч­ной) при его сочетании с аллопуринолом, так как последний замед­ляет расщепление бмеркаптопурина — основного активного мета­болита азатиоприна. Помимо рассмотренных выше общих побочных реакции иммунодепрессантов, при назначении азатиоприна могут развиться стома­тит, тошнота, аллергические реакции, включающие кожные сыпи, и гепатит. Не исключено, что аллергической является и «гриппоподобная» реакция, проявляющаяся лихорадкой и болями в мышцах. Кро­ме умеренной лейко и тромбоцитопении, описана острая задержка созревания костномозговых элементов (даже после очень кратко­временного приема).

Метотрексат. До недавнего времени основными показани­ями к применению метотрексата в ревматологии являлись тяжелые прогрессирующие формы псориатического артрита и в несколько меньшей степени — дерматомиозит, резистентный к гормональной терапии. В последние годы стало очевидным, что препарат весьма эффективен также у многих больных ревматоидным артритом. При этом очень важно, что клиническое улучшение может быть достигну­то назначением малых доз метотрексата, почти не вызывающих серьезных осложнений. Поэтому в настоящее время препарат стано­вится основным иммунодепрессантом для лечения больных с тяже­лым и резистентным ревматоидным артритом.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5 мг и в ампулах по 5 мг. В основном применяется внутрь. Наиболее популярна следую­щая методика приема метотрексата: по 2,5 мг 3 раза в неделю с ин­тервалом 12 ч (например, в 8 и 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник; затем следует перерыв до 8 ч следующего понедельника и т. д.). При этой методике отмечены несомненный лечебный эффект препарата и почти полное отсутствие побочного действия.

Редкие побочные эффекты, отличающие метотрексат от других иммунодепрессантов, включают язвенный стоматит (при продолже­нии лечения язвы могут развиться и в других отделах пищевари­тельного тракта), депигментацию кожи, алопецию, мегалобластную анемию, фиброз печени. Описан своеобразный легочный синдром (возможно, иммунной природы), проявляющийся лихорадкой, каш­лем, одышкой, эозинофилией, диффузной легочной инфильтрацией и иногда кровохарканьем. Особенность этого синдрома — отсут­ствие склонности к рецидивированию и обратимость даже при про­должении лечения, хотя при развитии побочных явлений препарат следует отменить. Наличие почечной недостаточности увеличивает токсичность метотрексата. Преимуществом препарата является от­сутствие канцерогенности.