2.1.2.4. Производные уксусной кислоты

Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассмат­риваться как лучший из современных НПВП. Он сочетает выра­женный антивоспалительный эффект с особенно хорошей перено­симостью, которая делает возможным длительный прием препа­рата.

В пищеварительном тракте всасывается практически пол­ностью, максимальная концентрация достигается через 1—2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продук­тов обмена (часть которых также обладает противовоспалитель­ными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе. Препарат накап­ливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жид­кости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается). При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в моло­ке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена.

В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление ле­жит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо [Ки Е. et al., 1974], его антивоспалительный эф­фект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в раз­витии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выде­ленной из человеческих гранулоцитов.

Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быст­ро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собствен­но антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тя­жесть процесса, в то время как остальные НПВП (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию. Это связано, воз­можно, с тем, что вольтарен в отличие от остальных препаратов не влияет отрицательно на обмен хряща, в частности в эксперименте не тормозит включения серы в протеогликаны хряща.

Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже — 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75—100 мг. Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты. При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтаре­на (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1—2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10—45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки.

Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерыв­но в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значи­тельное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципа­ми терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов. Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости пре­имущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150—200 мг/сут) препарат используется для купирования остро­го приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримы­шечное введение. За последнее время установлено, что в терапии острого ревматизма вольтарен, как и индометацин, способен ока­зать лечебный эффект, подобный эффекту преднизолона. Это от­носится ко всем проявлениям заболевания, в том числе и к рев­мокардиту. Важно, что отдаленные результаты назначения трех указанных препаратов оказались одинаковыми. Было установлено, в частности, что на фоне лечения вольтареном может происходить полное обратное развитие вальвулита. Очевидное терапевтическое действие вольтарена отмечено и при других вариантах течения ревматизма, в том числе у ряда больных, резистентных к иным лекарственным препаратам.

Хорошие результаты получены у больных так называемым рев­матизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъ­екции препарата.

С успехом препарат используется и при неревматических бо­лезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в част­ности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значе­ние имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности.

Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болез­ни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в свечах. Среди весьма редко встречающихся побочных эффектов следует иметь в виду нерезкие головную боль, тошноту, боль в жи­воте, крапивницу, появление эритроцитов в моче (по-видимому, за счет слабого антикоагулянтного действия, свойственного всем НПВП). После уменьшения дозы или отмены препарата эти явле­ния быстро исчезают. Абсолютных противопоказаний к назначе­нию вольтарена нет; относительным противопоказанием для при­ема внутрь может считаться язвенная болезнь желудка и двенад­цатиперстной кишки в стадии обострения.

Толметин (толектин) — довольно популярный антиревма­тический препарат, представляющий собой 1-метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью вса­сывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного дей­ствия изучен недостаточно, основное значение придается тормо­жению синтеза простагландинов.

Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артри­том, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длитель­ного применения препарата, в частности при ревматоидном артри­те до 2½ лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом. Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко. Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным про­тивовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекар­ственным средствам, анальгетические свойства которых преобла­дают над противовоспалительными.

Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побоч­ным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, го­ловная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задерж­ка жидкости, повышение АД.

Суточная доза 800—1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.