2.1.2.3. Производные индола

Индометацин (индоцид, интебан, метиндол и др.) — один из наиболее активных НПВП; является 1-(парахлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислотой.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 2—3 ч после приема натощак и позже — при обычно применяемом назначении после еды. Период полуочищения плазмы колеблется от 4 до 12 ч. Препарат обнаруживают практически во всех тканях; в спинномозговой жидкости его концентрация весьма низка. Выво­дится большей частью в виде неактивных метаболитов с мочой, испражнениями и желчью. От 10 до 20% введенного индометацина выделяется почками, в том числе за счет канальцевой секре­ции. В связи с этим у больных с почечной недостаточностью его дозы должны соответственно уменьшаться. При введении препа­рата в свечах он всасывается приблизительно на 80%. Терапев­тический эффект наступает через 1,5—2 ч после приема внутрь и продолжается 6 ч или несколько больше.

На основании экспериментальных исследований можно пола­гать, что индометацин тормозит воспаление вследствие ограниче­ния выработки АТФ, уменьшения повышенной проницаемости капилляров и лизосомных мембран, энергичного торможения син­теза простагландинов. Имеются также сведения, что он угнетает подвижность нейтрофилов. Обладает выраженным болеутоляющим и жаропонижающим свойством.

Общие показания к применению индометацина такие же, как для ацетилсалициловой кислоты и бутадиона: наличие в организме воспалительного процесса любой локализации, особенно в сочета­нии с болевым синдромом и лихорадкой. Наиболее принятые те­рапевтические дозы для взрослых— 100—150 мг, поддерживаю­щая доза — 75 мг/сут. Препарат применяют внутрь в таблетках или капсулах (по 25 и 50 мг) после еды либо в свечах по 50 или по 100 мг в каждой. Существуют также весьма удобные для применения таблетки с медленным освобождением препарата (метиндолретард) по 75 мг в каждой.

В ревматологии препарат дает наиболее яркий эффект у боль­ных анкилозирующим спондилитом, при котором его следует при­нимать практически постоянно. Отчетливые положительные ре­зультаты отмечены также при остром приступе подагры, который индометацин обычно купирует за 1—3 дня (при этом в первые сутки иногда назначают 200 мг). Хорошие результаты получены при всех вариантах артрозов, особенно при спондилезе (при этом может быть достаточной суточная доза 75 и даже 50 мг).

Индометацин широко используют при ревматоидном артрите, причем лучшие результаты получены на ранних стадиях болезни. У больных, резистентных к иной терапии, всегда рациональны пробное применение индометацина или попытки присоединить его к ранее проводимому лечению, оказавшемуся недостаточно эффек­тивным. Во многих случаях препарат оказывает явное противо­воспалительное и болеутоляющее влияние, а иногда позволяет уменьшить дозу преднизолона у больных со стероидозависимостью.

Индометацин эффективен при активном ревматизме. По сум­марным результатам лечения больных ревматизмом он оказался более эффективным, чем салицилаты и пиразолоновые производ­ные. Особого внимания заслуживает тот факт, что при остром ревматизме препарат способен полностью устранить проявления кардита и полиартрита. Индометацин нашел также применение в терапии аллергических (инфекционно-аллергических) миокарди­тов как при изолированном назначении, так и в сочетании с кортикостероидами. При «больших коллагенозах» значение индоме­тацина вспомогательное. Относительно большую роль он играет у больных с преобладающим суставным синдромом.

Индометацин в связи с сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств с успехом применя­ется также при гломерулонефритах, увеитах, радикулитах, неврал­гиях, мигрени, флебитах, воспалительных заболеваниях дыхатель­ных путей, а также в качестве симптоматического средства при гематологических и онкологических заболеваниях, травмах, после операций и т. д. Благодаря своему антипростагландиновому эф­фекту используется при дисменорее и солнечных ожогах.

Побочные действия индометацина встречаются в 15—30%, но, как правило, не бывают тяжелыми. Наиболее часты гастралгии, тошнота, понос, запор, головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, шум в ушах, зудящие сыпи, реже отмечаются задерж­ка жидкости, повышение АД, мышечная слабость, гастроэнтерит. При больших дозах следует иметь в виду опасность ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений. Очень редко наблюдаются цитопении, бронхоспазм, кровоточивость, нарушения психики и зрения, желтуха, стоматит. Основное противопоказание к применению индометацина — язвенные повреждения пищева­рительного тракта. С большой осторожностью следует применять этот препарат больным с психическими расстройствами, эпилеп­сией, паркинсонизмом, гипертонической болезнью, сердечной недо­статочностью, а также лицам, чья профессия требует повышенно­го внимания (шоферы, монтажники-высотники и т. д.). Детям в раннем возрасте, а также женщинам в период лактации и беремен­ности Индометацин назначать не рекомендуется.

Сулиндак (клинорил) имеет некоторую химическую общ­ность с индометацином. Своеобразие препарата заключается в том, что основное противовоспалительное действие оказывает не сулиндак как таковой, а его сульфидный метаболит, в который он превращается в печени. Период полуочищения плазмы для этого активного метаболита составляет около 17 ч, что послужило основанием для рекомендации разделить суточную дозу сулиндака на 2 приема. Лечебное действие объясняется угнетением простагландинсинтетазы.

После введения сулиндака в практику появился ряд статей, указывающих, что сулиндак, назначаемый по 100—200 мг 2 раза в сутки, эквивалентен полным дозам ацетилсалициловой кислоты при ревматоидном артрите и остеоартрозе, превосходит бруфен при остеоартрозе и равен индометацину и бутадиону у больных болезнью Бехтерева и подагрой. Наши исследования показали, однако, что такая оценка сильно преувеличена. Даже в суточной дозе 600 мг (по 200 мг 3 раза в сутки) сулиндак уступает индо­метацину при болезни Бехтерева и у большинства больных ревматоидным артритом. Этот препарат оправдал себя в основном при остеоартрозе. Интересно, что теоретические расчеты относи­тельно возможности приема сулиндака только 2 раза в сутки ока­зались явно неправильными. При таком назначении эффект пре­парата был недостаточным и заметно повышался, когда лекарство использовалось 3 раза в сутки. Как и многие другие нестероидные препараты, у некоторых больных ревматоидным артритом сулин­дак оказывался особенно адекватным средством, превосходя по лечебному эффекту остальные лекарства этой группы.

Побочные влияния: боль в эпигастрии, тошнота, головная боль, расстройства внимания, кожные сыпи. Не совместим с ДМСО.