2.1.2.1. Производные салициловой кислоты

Салицилаты — производные салициловой (оксибензойной) кислоты — самая старая группа антиревматических средств. Среди них в настоящее время используется почти исключительно ацетилсалициловая кислота (аспирин). Салицилат нат­рия практически не употребляется в связи с худшей переноси­мостью, салициламид — вследствие меньшей эффективности.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из пищевари­тельного тракта. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 ч после однократного приема. После всасывания прони­кает в различные ткани и жидкости организма, в том числе в си­новиальную жидкость и в молоко; легко преодолевает плацентар­ный барьер. Ацетилсалициловая кислота фармакологически актив­на, не требует гидролиза до салициловой кислоты. Выделяется преимущество с мочой, причем прием щелочных препаратов за­метно усиливает выделение салицилатов, уменьшая тем самым их концентрацию в крови. Одновременное назначение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты уменьшает концентрацию последней (иногда до весьма низких цифр). Сочетание ацетилса­лициловой кислоты с другими НПВП (индометацин, напроксен и т. д.) может несколько снизить концентрацию последних, но этот факт, по-видимому, не имеет существенного значения. В основе лечебного действия салицилатов при ревматических заболеваниях лежит их противовоспалительный эффект, завися­щий от снижения этими препаратами повышенной капиллярной проницаемости, уменьшения энергетической обеспеченности воспа­ления (торможение выработки АТФ, необходимой для поддержа­ния воспалительных реакций) и угнетения синтеза простагландинов. Достоверным иммунодепрессивным влиянием салицилаты в обычных дозах, по-видимому, не обладают. В то же время, помимо собственно противовоспалительного, они оказывают неспецифиче­ское жаропонижающее и обезболивающее действие, уменьшают процессы тромбообразования за счет торможения агрегации тром­боцитов, умеренно снижают уровень сахара в крови и стимулируют дыхательный центр.

Перечисленные свойства объясняют широкое применение ацетилсалициловой кислоты в медицине, причем основным показани­ем к ее назначению служит воспалительный процесс, особенно в сочетании с болевым синдромом и лихорадкой. Выпускается в таблетках по 0,5 г. Практически больные не переносят более 3— 4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки, и именно это количество препарата считается в настоящее время основной лечебной дозой. Препарат следует назначать только после еды.

В ревматологии ацетилсалициловая кислота в течение десяти­летий широко применялась при ревматизме (самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами). Однако в настоящее время в связи с введением в практику более мощных нестероидных препа­ратов — вольтарена и индометацина — ее значение в терапии больных ревматизмом заметно уменьшилось. Этому способствует также установленное снижение концентрации препарата преднизолоном.

Вопрос о возможности предотвратить формирование поро­ков сердца в результате салициловой терапии остался нерешен­ным. Относительно больший эффект ацетилсалициловая кислота дает при минимальной активности ревматизма, меньший — при средней и высокой.

Есть больные ревматизмом, которые из-за плохой переноси­мости других антиревматических средств, противопоказаний к ним или иных причин вынуждены лечиться только ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3—4 г в день). В отдельных случаях некоторые свойства этого препарата делают его применение особенно пред­почтительным по сравнению с другими противоревматическими средствами. Например, у больных с сопутствующим сахарным диа­бетом (при котором кортикостероиды противопоказаны) можно рассчитывать даже на небольшое гипогликемизирующее действие ацетилсалициловой кислоты, что связано с увеличением перифе­рической ассимиляции глюкозы. Салицилаты практически не вы­зывают задержки жидкости и поэтому могут применяться при ле­чении больных с выраженной недостаточностью кровообращения (тем более на фоне минимальной активности ревматизма). При тяжелой недостаточности кровообращения повышается наклонность к тромбообразованию, что также поддается коррекции с помощью ацетилсалициловой кислоты: препарат не только слегка снижает синтез протромбина, но и активно тормозит агрегацию тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота считается обязательным компо­нентом курсов профилактического лечения больных ревматизмом (как круглогодичных, так и сезонных). При этом ее назначают весной и осенью в течение 3—4 нед по 2—3 г/сут. Такая методи­ка применения препарата не может считаться полностью обосно­ванной: профилактирующее влияние ацетилсалициловой кислоты при назначении ее в неактивной фазе болезни не доказано. Оче­видно, рациональнее было бы назначать ацетилсалициловую кис­лоту или другие НПВП в тех случаях, когда возникают конкрет­ные условия для развития рецидива: интеркуррентные инфекции, охлаждение, хирургические операции и т. д.

Ацетилсалициловая кислота используется и в терапии ревматоидного артрита. Наибольшее самостоятельное значение препарат имеет при нетяжелых, чисто суставных формах болезни, проте­кающих с небольшой активностью процесса. Вместе с хлорохином или препаратами золота он еще сравнительно недавно составлял основу поддерживающей терапии у соответствующих больных. За последние годы в связи с появлением более эффективных и хоро­шо переносимых нестероидных средств применение ацетилсалици­ловой кислоты при ревматоидном артрите стало скорее исключе­нием. При лечении «больших коллагенозов» роль ацетилсалицило­вой кислоты очень незначительная и сугубо вспомогательная. Ее применение более обосновано при относительно доброкачествен­ных хронических формах этих заболеваний с преобладанием сус­тавного синдрома. Широко используется этот препарат для лече­ния больных артрозами, в том числе с элементами вторичного синовита. Ему присущи также умеренное урикозурическое действие и определенный эффект при остром приступе подагры (при ис­пользовании не менее 5 г/сут). Из-за сочетания противовоспали­тельных свойств с жаропонижающими и болеутоляющими ацетилсалициловая кислота нередко включается в лечебный комплекс при многих инфекционных заболеваниях и разнообразных болез­нях с болевым синдромом (неврит, невралгия, мигрень и т. д.). Следует иметь в виду, что если собственно противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты проявляется при суточной дозе 3—4 г и более, то анальгетический эффект можно получить при гораздо меньших дозах. Отмечается тенденция шире исполь­зовать мягкие антикоагулянтные свойства ацетилсалициловой кис­лоты при атеросклерозе (особенно с нарушением коронарного кровообращения или при угрозе тромбоза мозговых сосудов), хроническом тромбофлебите (если не показаны более эффектив­ные бутадион или индометацин и т. д.).

Побочное действие салицилатов при назначе­нии 3—4 г/сут наблюдается сравнительно часто, но весьма редко проявляется тяжелыми осложнениями. Наиболее часты отрыжка, изжога, ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, тошнота, реже — шум в ушах, небольшое преходящее снижение слуха, слабое головокружение. Иногда отмечаются потливость, нечеткость зрения, гипервентиляция, жажда, рвота. Все эти явле­ния обратимы и после отмены препарата или уменьшения дозы быстро исчезают. В редких случаях развиваются гиперпирексия, нарушения электролитного баланса, токсическая энцефалопатия (при использовании больших доз и почти исключительно у детей), желудочные или кишечные кровотечения, возникающие вследствие диапедеза или образования эрозий, язв (обычно в же­лудке). Возникновение язв желудка обычно связывается с антипростагландиновым эффектом ацетилсалициловой кислоты. Име­ются данные о небольшом снижении салицилатами уровня сыво­роточного железа, что может предрасполагать к гипохромной анемии. У лиц с врожденным дефицитом глюкозобфосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать небольшой гемолиз. У некоторых больных возможны признаки обратимой миокардиодистрофии с отрицательной динамикой ЭКГ и т. д. Ал­лергические реакции (кожные сыпи, вазомоторный ринит, бронхоспазм, тромбоцитопения) очень редки. Поскольку существуют дан­ные о незначительном учащении аномалий плода и нарастании хромосомных повреждений в лимфоцитах человека под влиянием ацетилсалициловой кислоты, салицилаты не следует назначать в период беременности без строгих показаний. Противопоказаны они при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.