2.1.2. Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) с клинической точки зрения присущ ряд общих свойств: 1) неспе­цифичность противовоспалительного эффекта, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этио­логических и нозологических особенностей (схема 2.2); эта не­специфичность определяется рядом общих особенностей механиз­ма действия НПВП; 2) сочетание противовоспалительных, боле­утоляющих и жаропонижающих свойств; 3) относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма; 4) тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов; 5) связывание с альбумином сыворотки крови, причем между раз­личными противовоспалительными препаратами, а также между ними и некоторыми иными лекарствами существует конкуренция за пункты связывания.

Это свойство имеет существенное значение, поскольку, с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают ожидаемого постоянного действия, а с другой — освобожденные из связи с альбумином лекарства в течение определенного времени могут создать в крови необычно высокую концентрацию и вызвать ряд побочных эффектов.

Группа НПВП включает салицилаты, пиразолоновые препара­ты, производные ряда органических кислот: индолуксусной (индометацин, сулиндак), фенилуксусной (вольтарен), пропионовой (бруфен, напроксен), антраниловой (мефенаминовая кислота, понстан, опирин, клотам) и др. Характерна различная химическая структура перечисленных средств, дающая основание полагать, что их одинаковый конечный (противовоспалительный) эффект опосредуется влиянием на разные патогенетические звенья воспа­ления.

Выделяют несколько наиболее важных механизмов антивоспалительного действия, которые признаются общими для разных групп препаратов. Большинство этих механизмов, перечисляемых ниже, по-видимому, многокомпонентны, т. е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализо­ваться неодинаковыми путями.

Схема 2.2.tif. Факторы и системы, влияющие на интенсивность ревматоидного воспаления. Нестероидные противовоспалительные препараты действуют только на представленные в нижней части схемы неспецифические факторы. На иммун­ный процесс, явившийся причиной данного воспаления, они не влияют.

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного про­цесса.

2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выхо­ду в клетку и за ее пределы лизосомных гидролаз, способных ока­зывать (в достаточных концентрациях) повреждающее действие на любые тканевые компоненты.

3. Торможение выработки макроэргических соединений (преж­де всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Поскольку воспаление слагается из ряда эндоэргических реакций, оно весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.

4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспа­ления. К последним в широком смысле этого понятия можно от­нести простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций (лимфокины), лизосомные и активированные сывороточные ферментные системы (в частности, система компле­мента), т. е. различные по происхождению, химической и биоло­гической сущности неспецифические эндогенные «повреждающие факторы», проявляющие свой эффект вторично по отношению к действию первичных причинных факторов воспаления. Одни и те же медиаторы воспаления могут активироваться или синтезиро­ваться в увеличенном количестве независимо от природы первич­ных факторов (химической, физической, иммунной и т. д.).

5. Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изме­нение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, пре­пятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факто­рами, а тем самым и проявлению действия последних.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению поствоспалитель­ного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.

Прочие механизмы действия, представленные на схеме 2.2, более гипотетичны. Так, предположение об освобождении нестероидными препаратами естественных противовоспалительных ве­ществ из комплекса с белками плазмы исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином, т. е. оно основывается на сугубо косвенных данных.

7. Сравнительно недавно была создана концепция существен­ной роли активных кислородных радикалов (в частности, супероксидного аниона и гидроксильного радикала) в генерации и под­держании воспаления. В соответствии с этим полагают, что лечеб­ный эффект НПВП в значительной степени связан с торможением продукции или инактивацией токсичных радикалов кислорода. Такая точка зрения нуждается в конкретных доказательствах. Пока имеются сведения, что только бутадион в терапевтических концентрациях действительно угнетает продукцию супероксидного аниона фагоцитами человека.

8. За последние годы намечаются контуры новой гипотезы, в соответствии с которой лечебный эффект НПВП может быть от­части объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндо­генных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность вос­паления. Фактических доказательств этой гипотезы еще явно не­достаточно.

9. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего свойственное почти всем НПВП угнетение агрегации тромбоци­тов), по-видимому, оказывается дополнительным, как бы вторич­ным фактором антивоспалительного эффекта. Уменьшение интен­сивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препят­ствует нарушению микроциркуляции (которое способно привести к расстройству функции соответствующих органов и затрудняет поступление противовоспалительных лекарств в очаг воспаления), а также уменьшает активность системы фактора Хагемана, спо­собной по принципу порочного круга усилить уже существующий воспалительный процесс.

После введения в лечебную практику кортизона высказывалось мнение, что эффект НПВП связан со стимуляцией ими секреции эндогенных глюкокортикоидов. Конкретные исследования, однако, не подтвердили эту точку зрения.

Все рассмотренные механизмы являются в принципе неспеци­фическими, и поэтому соответствующая направленность лекарст­венных препаратов способна давать противовоспалительный эф­фект независимо от природы воспаления. Многим группам проти­вовоспалительных средств свойственны общие механизмы лечеб­ного действия (салицилаты и индометацин уменьшают проницае­мость капилляров; салицилаты, индометацин и пиразолоновые про­изводные тормозят синтез АТФ; почти все угнетают продукцию простагландинов и т. д.). В то же время представления об удель­ном значении конкретных механизмов действия НПВП со време­нем пересматриваются. Необходимо иметь в виду, что значение даже бесспорно доказанных свойств НПВП в реализации их соб­ственно терапевтического эффекта во многом неясно. В последние годы, например, подчеркивалось, что наиболее вероятный общий механизм лечебного действия этих препаратов заключается в тор­можении синтеза простагландинов за счет угнетения фермента циклооксигеназы. Универсальность данной концепции сомнитель­на, так как один из сильнейших НПВП — бутадион — оказался крайне слабым ингибитором циклооксигеназы, а слабейшие пре­параты — мефенаминовая кислота и опирин — сильными ингиби­торами. Кроме того, не доказано, что в развитии ревматического воспаления простагландинам действительно принадлежит особая роль. Представляется вероятным, что механизм действия НПВП неединообразен, и в зависимости от особенностей воспалительного процесса и конкретного препарата реализуются различные пути противовоспалительного влияния — как рассмотренные выше, так и, возможно, еще не установленные. Сочетание антивоспалительных, болеутоляющих и жаропони­жающих свойств практически у всех НПВП нельзя считать слу­чайным. Установлено, что введение в организм ряда медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывает также ощуще­ние боли и повышение температуры тела. Поэтому, угнетая эти медиаторы, рассматриваемые средства дают, помимо антивоспа­лительного, непосредственный анальгетический и жаропонижаю­щий эффект. Несмотря на возможную связь этих влияний, необ­ходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного соче­тания они могут резко отличаться по степени выраженности. Кли­нически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собст­венно противовоспалительное действие лекарств. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом. Поэтому любое уменьше­ние боли иногда рассматривается как проявление противовоспа­лительного влияния, хотя в принципе такой подход неправилен (морфин в подобных случаях также уменьшил бы боль, не обладая антивоспалительными свойствами).

Непосредственное влияние НПВП на иммунную систему не дока­зано. Однако у некоторых больных они проявляют, по-видимому, некоторое «вторичное» иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в ряде случаев способно несколько затруднить контакт иммунокомпетентных клеток с ан­тигеном, а антител — с субстратом; стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо раствори­мых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции и т. д.

Многие стороны терапии НПВП остаются дискуссионными, чему в значительной степени способствует резкое увеличение ко­личества этих препаратов на мировом рынке. Вновь приобретают остроту вопросы о предпочтительности конкретных лекарств, целе­сообразности введения в практику новых НПВП и даже о суще­ствовании реальных различий между конкретными препаратами этого класса.

Подобные сомнения могут быть разрешены только адекватным сопоставлением основных НПВП по стандартным программам в однотипных клинических условиях. Ниже мы приводим резуль­таты такого сопоставления 12 различных НПВП и 3 групп плацебо, проведенного у больных ревматоидным артритом в двойном слепом и в открытом испытаниях (табл. 2.1 и 2.2). Результаты двойного слепого испытания показали, что наиболее выраженное собственно противовоспалительное действие оказывают вольтарен и индометацин. По благоприятному сочетанию положительного лечебного эффекта и хорошей переносимости вольтарен выступает на первый план среди НПВП.

Открытые испытания не только подтвердили эффективность и хорошую переносимость вольтарена и напроксена, но и предоста­вили ряд важных сведений о новых НПВП, получивших, по дан­ным зарубежной литературы, положительную оценку. Прежде всего это касается ренгазила (пирпрофена) и пироксикама (рокдкама, эразона), оказывающих непосредственное противовоспаительное действие.

Таблица 2.1

Обобщенные данные двойных слепых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов

Препарат	Боль	Скованность		Суставной индекс	Сила кисти	Число воспаленных су­ста­вов	Окруж­ность проксимальных межфаланговых су­ставов кистей рук	Побочные эффек­ты,%	Лечебный эффект,
		выраженность	длительность
Вольтарен	+	+	+	+	+	+	+	11	94,6
Индометацин	+	+	+	+	+	+	—	39	89
Напроксен	+	+	+	—	+	—	—	20	80
Бутадион (фенилбутазон)	+	+	н	Н	+	—	—	30	90
Дифталон	+	+	н	Н	+	—	—	30	90
Опирин	—	—	—	—	+	—	—	40	50
Плацебо	+	+	+	—	—	—	—	11	45
Плацебо	—	—	—	—	—	—	—	20	50
Плацебо	—	—	—	+	—	—	—	10	33

Примечание. Здесь и в табл. 2.2: + достоверная положительная динамика — отсутствие динамики, Н — обследование не проводилось. Лечебный эффект оценива ется врачом.

Таблица 2.2

Обобщенные данные открытых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов

Препарат	Боль	Скованность		Су­	Сила	Число	Окруж­	Побоч­	Лечеб­
				став­	кисти	вос	ность	ные	ный
				ной		па	прокси	эффек­	эффект,
		выра­	дли­	ин­		лен	мальных	ты,%	%
		жен­ность	тель­ность	декс		ных су­	межфаланговых
						ста­	суставов
						вов	кистей
							рук
Вольтарен	+	+		+	+	+	+	4	91
Напроксен	+		+	+	+	—	—	0	80
Диуцифон	+	+	+	—	+	—	—	40	80
Ренгазил:
капсулы	+	—	+	—	—	+	—	0	77
свечи	+	—	+	—	—	+	—	25	78
Флугалин	+	+	—	+	—	—	—	5	70
Роксикам	+	+	+	—	—	—	+	21	72
Эра зон	+	+	+	—	—	—	+	10	70
Иробуфен	+	+	+	—	+	—	—	0	60
Ибупрофен	+	—	+	—	—	—	—	0	50
Биаризон	——	—	——	—	—	—	—	43	22

Хорошо зарекомендовал себя также флугалин. Мы применяли его в основном в тех случаях, когда предыдущая нестероидная терапия была недостаточно эффективной. Побочные реакции наблюдались редко. Очевидный лечебный эффект дают также дифтаон, напроксен, в меньшей степени — бруфен.

В строго контролируемых исследованиях мы показали явно недостаточный терапевтический эффект ряда НПВП, о которых зарубежной печати имелись только положительные отзывы. Это касается актола, дроксарила, меброна, капрофена (имадила), опирина, мефенаминовой кислоты. В последующие годы международ­ной опыт подтвердил наши заключения, и в настоящее время эти НПВП практически не применяются. По поводу мефенаминовой мслоты было предпринято специальное двойное слепое исследование, в котором ее эффективность не превысила эффект плацебо.

Вопреки сугубо оптимистическим утверждениям в литературе, препарат биаризон (проквазон) в обычно применяемых дозах (800—1200 мг/сут) при сопоставлении с результатами использо­вания плацебо отличался чрезвычайно низкой эффективностью и плохой переносимостью. У большинства больных он был отменен либо в связи с неэффективностью, либо вследствие осложнений. Одно из последних оказалось весьма тяжелым — универсальная эритродермия с упорным зудом и лихорадкой, потребовавшая на­значения сверхвысоких доз преднизолона.

Особое внимание привлекает назначение плацебо, которое в разных сериях наблюдений дало различные результаты — от до­стоверного уменьшения болевого синдрома и утренней скованности до полного отсутствия эффекта. Еще важнее, что побочные эффек­ты при использовании плацебо регистрируются до 20%, а частота клинического улучшения по заключению врача достигает 50%. Эти наблюдения дают, таким образом, границы колебаний пока­зателей неслучайных осложнений и лечебного эффекта. Очевидно, при открытом ориентирующем испытании любого нового НПВП он может считаться перспективным лишь в том случае, когда час­тота положительных результатов превышает 50%. Аналогичным образом побочные эффекты, встречающиеся реже чем в 20% слу­чаев, могут оказаться случайными. На этом основании было сдела­но первое заключение о недостаточной эффективности опирина и хорошей переносимости вольтарена и напроксена.

Вопрос о сущности плацебо-эффекта — один из наиболее ин­тересных в медицине. Мы ранее отмечали, что плацебо у больных ревматоидным артритом способно приводить не только к субъек­тивному, но и к объективному улучшению с быстрым уменьшени­ем воспалительных изменений суставов. Таким образом, это улуч­шение нельзя объяснить только самовнушением в связи с ожида­нием эффекта нового лекарства. Мы полагаем, что в основе пла­цебо-эффекта лежит связанное с положительной эмоциональной настроенностью повышение тонуса симпатической нервной систе­мы, приводящее к повышению активности аденилатциклазы и тем самым к повышению уровня цАМФ. Нарастание последнего спо­собствует торможению воспалительного процесса. Предполагают также, что при этом может усилиться продукция эндорфинов и противовоспалительных эндогенных пептидов, но данная концеп­ция пока не имеет какого-либо фактического подтверждения.

Сам факт существования плацебо-эффекта указывает на почти не учитывавшуюся ранее возможность усиления терапевтического действия НПВП намеренным подчеркиванием врачом преиму­ществ назначаемого препарата и внушением больному оптимизма. Это создает условия для некоторого суммирования плацебо-эффекта и собственно противовоспалительного действия используе­мого препарата. Справедливость подобного допущения поддается проверке в клинических условиях. Возможно, именно реализация оптимистической настроенности в торможении воспаления (в част­ности, путем нарастания уровня цАМФ) хотя бы частично объ­ясняет наблюдения многих авторов, касающиеся роли положи­тельных эмоций для больных ревматоидным артритом и более бла­гоприятного течения болезни у бодрых и жизнерадостных людей.

Весьма интересен вопрос о причинах положительных оценок в иностранной литературе таких препаратов, как опирин и биаризон, которые в наших наблюдениях оказались явно неэффектив­ными. Это зависит, по-видимому, отчасти от того, что зарубежные авторы изучали указанные препараты у амбулаторных больных при наиболее легком течении болезни, у которых можно ожидать развития плацебо-эффекта при назначении любого нового веще­ства. В связи с этим при изучении новых НПВП желательно проводить первые открытые испытания у тех больных ревматоид­ным артритом, у которых обострение возникло, несмотря на лече­ние одним из известных средств этого типа. Лишь при таком усло­вии можно рассчитывать, что получивший положительную оценку НПВП будет обладать реальными преимуществами по сравнению с уже применяющимися.

Ряд новых возможностей лечения НПВП открывается при их использовании в более высоких (по сравнению с рекомендуемыми) дозах. Соответствующие исследования были проведены нами при клиническом изучении пироксикама и флугалина. При назначении обычных доз пироксикама (20 мг/сут) и флугалина (150— 200 мг/сут) результат терапии больных ревматоидным артритом был низким. Повышение дозы на 200—300% приводило к разви­тию яркого клинического эффекта. Существенно, что достоверно­го нарастания побочных действий при этом не происходило. Среди 40 больных, получавших флугалин, у половины оказалась неэф­фективной даже доза 300 мг/сут, и улучшение было достигнуто только после назначения 400 мг/сут. Среди 42 больных, лечивших­ся пироксикамом, стандартная суточная доза 20 мг была доста­точной лишь у 5, а 40 мг — у 19; у 18 больных эффективной ока­залась лишь доза 60 мг. В указанных высоких дозах пироксикам, по заключению больных, был предпочтительнее остальных НПВП и оказывал истинное противовоспалительное действие с уменьше­нием экссудативных явлений в суставах, тенденцией к снижению СОЭ и возможностью в ряде случаев уменьшить суточную дозу преднизолона.

Ранее нами было показано также значительное нарастание противовоспалительного эффекта вольтарена у резистентных к обычной терапии больных при увеличении его суточных доз до 200—300 мг. Переносимость препарата при этом оказалась хо­рошей.

Использование узкого диапазона стандартных доз связано с представлением о закономерном нарастании осложнений при уве­личении суточных доз. По нашему мнению, лекарственные ослож­нения обусловлены индивидуальными особенностями пациента в не меньшей степени, чем лечебный эффект. При назначении сред­них доз препарата чаще выявляют его переносимость, но не по­тенциальные терапевтические возможности. Поэтому при повыше­нии дозы лечебное действие может возрастать больше, нежели по­бочное, что и было подтверждено нашими наблюдениями. Их ре­зультаты опровергают также гипотезу о существовании больных, «отвечающих» и «не отвечающих» на терапию конкретными НПВП. Больной, который был полным «неответчиком» на сред­нюю дозу данного НПВП, может стать ярким «ответчиком» на значительно увеличенную дозу. Ясно, что при этом речь идет не о качественном несоответствии индивидуального воспалительного процесса конкретному НПВП, а о количественной недостаточнос­ти избранной дозы для подавления воспаления.

Нельзя согласиться также с распространенным мнением о па­раллелизме лечебного противовоспалительного и побочного дей­ствия НПВП. Вольтарен, остающийся лучшим по своему противо­воспалительному влиянию, практически лишен тяжелых побоч­ных эффектов. В то же время весьма слабые НПВП вышли из упо­требления не столько из-за малого лечебного эффекта, сколько из-за вызываемых ими тяжелых осложнений: мефенаминовая кис­лота, как оказалось, вызывает гемолитическую анемию, оксиназин (бензидамин) — зрительные галлюцинации, алклофенак — тяже­лые кожные реакции. Целесообразно воздерживаться от введения в широкую практику тех НПВП, которые при предварительных испытаниях давали нестандартные побочные эффекты, выходящие за рамки свойственных многим НПВП желудочно-кишечных рас­стройств, банальных кожных аллергических реакций, легкой го­ловной боли и т. д. Недооценка этого привела к развитию тяжелых осложнений (с частыми смертельными исходами) в результате назначения беноксапрофена, вызывавшего тяжелые фотодермато­зы и печеночную недостаточность, и очень сильного анальгетического НПВП зомепирака, послужившего причиной анафилактиче­ских реакций, в том числе тяжелых шоков. В настоящее время эти НПВП сняты с производства.

Определенные резервы оптимизации нестероидной терапии могут быть найдены при изучении хронофармакологии НПВП. Наши исследования показали, что синхронизация приема напроксена (в том числе в увеличенной дозе) с максимальной выраженностью болевого синдрома в течение суток способна приводить к более яркому лечебному эффекту по сравнению с обычным стандартным применением этого препарата. В соответствии с этим принципом у каждого больного уточняли время максимальных артралгий и большую часть суточной дозы давали за час до этого срока, а ос­тавшуюся часть — через 12 ч после первого приема. Так, при су­точной дозе напроксена 0,75 г за час до максимальных болей на­значали 0,5 г, при суточной дозе 1,25 г — 0,75 г. Примечательно, что при назначении больших доз напроксена (1,5 г/сут) без учета суточной динамики болевого синдрома анальгетическое действие не превышало действия обычной дозы 0,75 г/сут.

Большие надежды возлагаются на изучение клинической фармакокинетики НПВП. Действительно, конкретные закономерности фармакокинетики позволяют объяснить ряд особенностей клини­ческого эффекта препаратов. В частности, противовоспалительное действие вольтарена, быстро выводящегося из крови, по длитель­ности не уступает действию многих НПВП, выводящихся из кро­ви в несколько раз медленнее. Это объясняется тем, что вольтарен, быстро покидая кровяное русло, задерживается в синовиальной жидкости воспаленных суставов на сравнительно длительный срок. В то же время классические показатели фармакокинетики НПВП очень часто не обнаруживают полного соответствия проявлениям их фармакодинамики. Так, в наших совместных с А. И. Мамистовой исследованиях при оценке средних результатов установлен параллелизм между принятой дозой напроксена и его концентра­цией в плазме, но при этом не отмечено никакой закономерной связи между плазменной концентрацией препарата и его лечеб­ным эффектом. Оказалось, например, что по мере развития клини­ческого улучшения у больных ревматоидным артритом концентра­ция напроксена снижалась, повышалась и оставалась без перемен примерно с одинаковой частотой.

Мы обратили внимание на своеобразную нелогичность режима назначения НПВП в зависимости от периода их полувыведения из плазмы. Считается аксиомой, что чем длительнее этот период, тем реже следует принимать лекарство. Поэтому вольтарен (сред­ний период полувыведения 2 ч), напроксен (12 ч) и пироксикам (40 ч) назначают соответственно 3, 2 и 1 раз в сутки При этом парадоксальным образом упускают из виду, что бутадион, период полувыведения которого может достигать 175 ч, традиционно дают 3 раза в сутки, и при этом отнюдь не происходит такого нараста­ния кумуляции и токсичности, которое соответствовало бы пред­ставлениям о значении периода полувыведения. Кроме того, мы убедились, что применение пироксикама в дозе 20 мг 1 раз в день у больных ревматоидным артритом, как правило, явно недоста­точно.

Очевидно, что при регулярном приеме НПВП их метаболизм подчиняется более сложным закономерностям, чем простой баланс между поступлением лекарства в организм и его выведением.

До последнего времени окончательно не выяснен вопрос о вза­имодействии НПВП между собой и с другими лекарственными препаратами. Предположение о некотором антагонизме между разными НПВП при их одновременном назначении, по-видимому, следует считать не подтвердившимся (хотя их концентрация в крови в подобных случаях может немного изменяться за счет не­одинакового связывания с белками плазмы). Высказывается мне­ние, что НПВП способны несколько уменьшать эффект гипотензивных препаратов, хотя в действительности при этом АД может повышаться вследствие прямого действия НПВП, особенно индометацина (в частности, из-за уменьшенной продукции простагландинов).

Вытеснение нестероидными препаратами из комплекса с сы­вороточными белками других лекарств (например, антидиабети­ческих и антикоагулянтов с усилением их фармакологического действия) имеет весьма малое клиническое значение, причем в основном при назначении бутадиона. Современные новые НПВП, как правило, хорошо сочетаются с другими лекарствами.

Современная нестероидная противовоспалительная терапия привела к значительным успехам в лечении больных ревматоидным артритом и располагает возможностями для дальнейшего углубления и совершенствования.

Ниже рассматриваются основные НПВП.