Часть I. Общая онкология

1. Катетерный тип контактного эндоскопа с уве­личением в 1100 раз; эндоскоп имеет диаметр 3,2—3,4 мм и вводится через канал материнско­го видеоэндоскопа.

2. Контактный эндоскоп интегрирован в мате­ринский эндоскоп. При увеличении х450 од­номоментно осматривается участок слизистой оболочки размером 300x300 мкм, при увели­чении ХІ100— 120x120 мкм. Предварительно на поверхность слизистой оболочки наносится 1% -й раствор метиленового синего с экспозици­ей 5 мин. Предполагается, что этот тип эндоци-тоскопа позволит проводить in vivo морфологи­ческое исследование подозрительных участков слизистой оболочки и использовать метод как для уточнения границ опухоли непосредственно перед эндоскопической электрорезекцией, так и в процессе динамического наблюдения групп повышенного риска.

Оптическая инфракрасная спектроскопия с

определением концентрации кислорода в ткани. Экспериментальные исследования на животных выявили, что в зоне очагов предрака и раннего рака регистрируется очаговая гипоксия ткани, связан­ная с высоким метаболизмом, пролиферативной активностью и замедлением кровотока в аномаль­ной микрососудистой сети. Разработанный при­бор оптической спектроскопии позволяет в мони-торном режиме изучать оксигенацию небольших участков слизистой оболочки, подозрительных на наличие предрака и раннего рака. Данная мето­дика исследования может быть использована и в процессе лучевой или фотодинамической терапии раннего рака органов дыхания или пищеваритель­ного тракта.

Перечисленные методы исследования указыва­ют на то, что направление в совершенствовании эндоскопической диагностики раннего рака идет от оценки макроскопических признаков пораже­ния слизистой оболочки к разработке микроско­пической семиотики предрака и раннего рака с изучением микроструктурных изменений покров­ного эпителия слизистой оболочки, аномалии ка­пиллярной сети подслизистой основы, особенно­стей метаболизма и пролиферативной активности в зоне неоплазии. Для этих целей используются эндоскопы с разной степенью увеличения и раз­личные варианты контрастирования (хромоэндо-скопия, флюоресцентная эндоскопия, различные виды спектроскопии), позволяющие не только об-

наружить, но и провести предварительную верифи­кацию патологического очага.

Эндоскопическая оптическая когерентная томо­графия позволяет в сканирующем режиме иссле­довать структуру покровного эпителия слизистой оболочки на глубину до 2 мм, выявлять поврежде­ния базальной мембраны, дифференцировать пре­инвазивный и микроинвазивный ранний рак.

Эндоскопическая система на основе лазер-сканирующей конфокальной микроскопии — это принципиально новый метод эндоскопического диагностического исследования, который в пол­ной мере может называться оптической биопсией или виртуальным неивазивным гистологическим исследованием. Метод имеет пространственное разрешение 1 мкм, что в 10 раз выше, чем у опти­ческой когерентной томографии, однако глубина исследования ограничена 200 мкм.

В качестве контраста при конфокальной микро­гастроскопии и колоноскопии используется флуо-ресценн натрия (в/в введение 10%-го раствора за несколько минут до исследования).

Аутофлюоресценая и фотодинамическая диаг­ностика. Среди современных методов ранней диаг­ностики рака одними из перспективных считаются флюоресцентные методы, основанные на возмож­ности распознавания злокачественной ткани по индуцированной световым излучением характер­ной флюоресценции экзогенных или эндогенных флюорохромов.

Избирательность накопления фотосенсибили­затора в злокачественной ткани и возможность его обнаружения по спектрам экзогенной флюоре­сценции из освещаемой лазерным излучением об­ласти составляют основу фотодинамической или флюоресцентной диагностики опухолей.

Флюоресцентная диагностика позволяет обна­руживать опухоли малых размеров (до 1 мм), ло­кализующиеся в поверхностных слоях слизистой оболочки. Чувствительность этого метода суще­ственно выше, чем у других современных методов ранней диагностики.

Спектр собственной (эндогенной) флюоре­сценции биологических тканей в УФ- и видимом диапазоне спектра формируется определенными биологическими молекулами (эндогенными флюо-рохромами), флюоресцирующими на различных длинах волн. К таким флюорохромам относятся некоторые аминокислотные остатки белков (трип­тофан), флавины, порфирины, НАДН и др.

Возможность диагностики злокачественных опухолей по собственной флюоресценции является объектом исследований различных специалистов как в нашей стране, так и за рубежом в течение длительного времени. Наиболее интересные ре­зультаты были получены в последние годы благода­ря развитию многоканальных спектроанализаторов и компьютеризованных видеосистем с усилителем яркости изображения. Было показано, что интен­сивность собственной флюоресценции в очагах патологии (дисплазия, рак) слизистой оболочки бронхов значительно меньше, чем в нормальной ткани, при этом различия в форме спектров вы­ражены слабо (больше зеленой флюоресценции в нормальных тканях, чем в патологических). Ана­логичные результаты получены при изучении соб­ственной флюоресценции аденокарцином, аденом и нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Спектры флюоресценции регистрируются в диа­пазоне 440—650 нм с помощью многоканального спектроанализатора. Установлено, что максималь­ная интенсивность флюоресценции в аденокарци-номе и аденоме толстой кишки существенно ниже, чем в нормальной слизистой оболочке. Нормиро­вание и анализ спектров позволили выделить не­значительные по интенсивности пики на 450, 470, 490 и 510 нм, присутствующие только в спектрах флюоресценции аденокарциномы.

В ходе разработок метода флюоресцентной диагностики нами совместно с сотрудниками Ин­ститута общей физики РАН был проведен сравни­тельный анализ спектров эндогенной флюоресцен­ции нормальной слизистой оболочки полости рта, пищевода и желудка, а также опухолей бронхов. Исследования показали, что спектры указанных тканей можно считать идентичными по форме. Од­нако интенсивность эндогенной флюоресценции в участках патологии была в 2—10 раз ниже, чем в окружающих непораженных тканях.

Механизмы, лежащие в основе данного явле­ния, неизвестны, однако можно предположить, что в основе более низкой эндогенной флюоресценции злокачественных опухолей по сравнению с окружа­ющей нормальной тканью лежит:

1) уменьшение количества флюорохромов в опу­холевой ткани и/или изменение их функцио­нального состояния за счет особенностей окис­лительно-восстановительных процессов;

2) изменение оптических свойств опухолевой тка­ни за счет повышения концентрации молекул,

имеющих сильное поглощение в видимой части спектра;

3) изменения макромолекулярного состава экстра­клеточного матрикса;

4) утолщение слоя анаплазированного эпителия. Расчеты интенсивности флюоресценции сли­зистой оболочки бронхов, проведенные методом Монте-Карло, показали, что при утолщении ре­спираторного эпителия от 50 мкм до 200 мкм мо­жет происходить падение интенсивности флюоре­сценции до 2,5 раз.

В настоящее время созданы и внедряются в кли­ническую практику аутофлюоресцентная эндоско­пическая аппаратура и аппаратура, использующая экзогенные и эндогенные (индуцированные 5-ами-нолевулиновой кислотой) опухолетропные фото­сенсибилизаторы (фотогем, фотосенс, радахлорин, протопорфирин IX), позволяющие визуально на­блюдать очаги флюоресценции в зоне дисплазии и опухоли, уточнять границы поражения. Точность диагноза повышается при синхронном проведении спектрального анализа. Принцип действия флюо­ресцентного эндоскопа основан на регистрации двухмерных изображений поверхности ткани в свете собственной и индуцированной флюоре­сценции при возбуждении лазерным излучением в мягком УФ- и синем диапазоне спектра. При этом обнаружение злокачественных новообразований становится возможным либо за счет селективного накопления в них заранее вводимого в организм больного препарата-фотосенсибилизатора, либо за счет оптических различий нормальных и патологи­ческих тканей. Для регистрации флюоресценции на экране видеосистемы используется цифровая видеокамера, оснащенная специальными свето­фильтрами.

Для эффективного детектирования опухолей с низкой флюоресцентной контрастностью в настоя­щее время разрабатываются системы, предостав­ляющие телевизионное изображение (после элек­тронно-оптического усиления флюоресцентного сигнала) в реальном времени непосредственно на дисплее компьютера. Оптическая схема подобных систем является двухканальной и может переклю­чаться на демонстрацию, воспроизведение или запись телевизионного изображения как в свете флюоресценции, так и в свете возбуждающего ла­зерного излучения.

В системах подобного назначения предусмотрен и третий (телевизионный) канал, к которому подключается стандартная телевизионная камера, вхо­дящая в комплект эндоскопического оборудования.

Таким образом, эндогенная флюоресценция биотканей в видимом диапазоне спектра при на­личии современной чувствительной оптической аппаратуры имеет серьезные перспективы приме­нения в онкологии.

В настоящее время проводятся исследования как с целью повышения избирательности накопле­ния фотосенсибилизаторов в опухолевых тканях за счет конъюгации с моноклональными антителами, липосомами, так и с целью поиска и разработок новых препаратов, сочетающих высокую троп-ность к опухолевым тканям с высоким квантовым выходом флюоресценции и быстрым выведением из организма.

К еще одному из новых и перспективных ме­тодов эндоскопической диагностики предраковой патологии и рака относится эванесцентная инфра­красная Фурье-спектроскопия, основанная на вы­явлении специфических спектров, отражающих конформационные изменения в системах протеи­нов и липидов опухолевой ткани на молекулярном уровне. Для снятия спектров со слизистых оболо­чек полых органов во время эндоскопии использу­ется волокно из галогенитов серебра.

Таким образом, с помощью стандартной (в белом свете), увеличительной, NBI и флюорес­центной эндоскопии с высокой степенью досто­верности можно выявить скрытый очаг опухоли и определить его границы по плоскости (при условии поверхностного, а не первично интрамурального характера роста) и глубине, высказать предполо­жение о степени злокачественности опухолевого процесса и выбрать метод лечения. Дополнитель­но для установления третьего измерения опухоли (глубины инвазии в стенку пораженного органа) наряду с КТ и МРТ все чаще используется эндосо­нография. Ультразвуковая диагностическая аппа­ратура последнего поколения позволяет с высокой точностью установить толщину анаплазированной ткани, подтвердить или исключить прорастание опухоли в подслизистую основу и мышечный слой полого органа, исследовать (с помощью пункцион-ной биопсии) лимфатические узлы регионарной зоны. Для поверхностно рака пищевода и желудка (по классификации Японского общества заболева­ний пищевода) выделяется шесть уровней инвазии: ml, m2 и m3 — инвазия слизистой оболочки; sml, sm2, sm3 — инвазия подслизистой основы.

Таким образом, современный арсенал диагно­стических эндоскопических исследований позво­ляет с высокой долей вероятности решать следую­щие вопросы при диагностике и лечении больных с ранними формами рака:

1) наличие или отсутствие патологического очага в слизистой оболочке;

2) доброкачественный или злокачественный про­цесс;

3) распространенность опухоли по поверхности слизистой оболочки и глубина инвазии;

4) выбор метода лечения — эндоскопический или хирургический.

Следует учитывать, что речь идет об опухолях (или очагах дисплазии), имеющих очень маленькие размеры, определяемые в миллиметрах и микро­метрах.

Эндоскопическая хирургия и терапия

Видеоэндоскопическая техника последнего поко­ления, большой набор инструментов для внутри-просветной эндоскопической хирургии, а также усовершенствованная лазерная и электрохирурги­ческая аппаратура значительно расширили сферу применения эндоскопии в клинической онколо­гии. В настоящее время с помощью эндоскопиче­ской аппаратуры и вспомогательного инструмен­тария успешно решается множество различных терапевтических задач. К ним относятся:

1) подготовка к хирургической операции и лучевой терапии (лечение сопутствующего воспаления, остановка кровотечения из опухоли, частичное удаление опухоли с восстановлением проходи­мости пораженного полого органа);

2) лечение послеоперационных и послелучевых осложнений (воспаление, грануляции, свищи, ятрогенные стенозы и др.);

3) удаление очагов тяжелой дисплазии и первич­ной опухоли ранних форм рака;

4) удаление ранних рецидивных и метахронных злокачественных опухолей;

5) паллиативное лечение инкурабельных больных с распространенным опухолевым процессом. Для ликвидации воспаления, сопутствующего

опухолевому процессу или развивающегося после хирургического и лучевого лечения, помимо рутин­ных санационных процедур широко используется эндоскопическая низкоэнергетическая лазерная те­рапия в желтом, красном и ближнем инфракрасном

диапазоне длин волн. Для остановки кровотечения из опухоли методом выбора является Nd:YAG^a-зерная, аргоноплазменная коагуляция или ФДТ.

При ятрогенных (послеоперационных) Рубцо­вых стенозах дыхательных путей и пищеваритель­ного тракта (гортани, трахеи, бронхов и пищевода) предпочтение отдается электролазерному рассече­нию и иссечению рубцовой ткани с последующим эндопротезированием.

В течение последних 8 лет в МНИОИ им. П. А. Гер­цена для паллиативного лечения инкурабельных больных с опухолевым стенозом пищевода мето­дом выбора, заменяющим гастростомию, является эндоскопическая реканализация и протезирование с использованием саморасправляющихся металли­ческих стентов.

Наиболее важным в эндоскопическом лечении онкологических больных является раздел, посвя­щенный внутрипросветной эндоскопической тера­пии и хирургии при ранних формах рака. В настоя­щее время клиницисты-онкологи располагают ши­роким арсеналом аппаратуры и методов удаления поверхностных, ранних форм рака, поражающих слизистую оболочку гортани, трахеи, бронхов, пи­щевода, желудка, прямой и толстой кишки. К этим методам относятся:

1. Электрокоагуляция с помощью горячих щип­цов.

2. Высокочастотная петлевая электрорезекция (стрип-биопсия).

3. Эндоскопическая мукозэктомия (порциями или одним блоком).

4. Эндоскопическая прямая или наклонная аспи-рационная мукозэктомия с помощью колпач­ков.

5. Эндоскопическая форсепт-ассистированная мукозэктомия с помощью двухканального эн­доскопа.

6. Эндоскопическая мукозэктомия одним блоком с подслизистой диссекцией и с использованием ножей IT, Flex и Hook.

7. Эндоскопическая циркулярная мукозэктомия (при раннем раке пищевода Баррета и прямой кишки).

8. Эндоскопическая аргоноплазменная коагуля­ция.

9. Эндоскопическая радиочастотная абляция.

10. Эндоскопическая криодеструкция.

11. Эндоскопическая С0₂-лазерная вапоризация.

12. Гольмиевая и ^:УАС-лазерная деструкция.

13. Брахитерапия.

14. Фотодинамическая терапия.

15. Сочетанная терапия.

В МНИОИ им. П. А. Герцена за последние 20 лет накоплен опыт применения различных вариантов эндоскопического лечения более чем у 1112 онко­логических больных, включая 248 больных с ран­ними формами рака органов дыхания (гортань, трахея, бронхи) и пищеварительного тракта (пи­щевод, желудок, толстая кишка).

Анализ столь значительного материала по эн­доскопическому лечению раннего рака, изучение непосредственных, ближайших и отдаленных ре­зультатов позволили нам выработать критерии от­бора больных и основные показания к эндоско­пическому удалению первичной опухоли для пяти основных локализаций: гортань, бронхи, пищевод, желудок и прямая кишка.

1. Гортань

Локализация опухоли — средний отдел гортани (голосовые складки).

Размер опухоли — до 0,6 см с поражением '/ или 7₃ одной из голосовых складок (тяжелая диспла­зия, карцинома in situ, ТІ).

Гистологический тип опухоли — плоскоклеточ­ный рак.

Функциональное состояние гортани — сохране­ние подвижности гортани при дыхании и фона­ции.

Состояние зон регионарного и отдаленного ме-тастазирования — отсутствие признаков метаста-зирования, подтвержденное КТ, МРТ гортани и органов средостения, УЗИ лимфатических узлов шеи и средостения.

2. Бронхи

Локализация опухоли — главные, долевые, сег­ментарные и субсегментарные бронхи.

Тип роста опухоли — I и И.

Размер опухоли — до 0,5 (при типе I) и до 1,5 см (при типе И) с глубиной опухолевой инвазии сли­зистой оболочки до фиброзно-хрящевого слоя, подтвержденной гистологическим исследованием биоптатов (тяжелая дисплазия, карцинома in situ, ТІ), эндосонографией, СКТ и МРТ легких.

Гистологический тип опухоли — плоскоклеточ­ный рак.

Состояние зон регионарного и отдаленного мета-стазирования — отсутствие признаков метастази-рования, подтвержденное КТ, МРТ и УЗИ печени и других органов брюшной полости.