6. Перечислите все возможные группы препаратов, которые могут использоваться для лечения основного и сопутствующих заболеваний у пациента с имеющимся диагнозом.

- Нитраты

- Бета-адреноблокаторы

- Ингибиторы АПФ

- Диуретики

- Блокаторы медленных кальциевых препаратов

- Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА)

- Антиагреганты, антикоагулянты

- Статины

7. Укажите группы препаратов, которые Вы выбрали для фармакотерапии данного больного. Обоснуйте свой выбор с учетом индивидуального этиопатогенеза и функционального состояния организма пациента. Аргументируйте выбор каждой группы препаратов с оценкой уровня доказательности (приведите ссылки на национальные и международные руководства и рекомендации).

Для фармакотерапии данного больного были выбраны следующие группы препаратов:

- Блокаторы медленных кальциевых каналов - пролонгированные дигидропиридины. Назначение данной группы показано при сочетании ГБ с ИБС. В этой группе больных по данным исследования ACTION назначение пролонгированных дигидропиридинов снижает риск ССО. Блокаторы кальциевых каналов одновременно уменьшают потребность миокарда в кислороде и увеличивают его доставку. (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации: четвертый пересмотр 2010г.).

- Бета1 - селективные адреноблокаторы. Блокируют действие норадреналина и адреналина на бета-1 адренорецепторы, что приводит к уменьшению силы и частоты сердечных сокращений, уменьшению потребности миокарда в кислороде; угнетению проводимости и автоматизма; угнетению секреции ренина клетками ЮГА, что приводит к снижению сердечного выброса и снижению АД.

Рекомендованы для постоянного применения при сочетании артериальной гипертензии с ИБС. (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации: четвертый пересмотр 2010г.).

- Тиазидные диуретики. Вызывают умеренный натрийурез. Угнетая реабсорбцию натрия, увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они приводят выраженному увеличению секреции калия. Также тиазиды оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов.

Тиазиды наиболее эффективны при лечении АГ, что объясняется более длительным, чем петлевые диуретики действием и прямым сосудорасширяющим действием.

Также они показаны при начальных стадиях ХСН. (Рекомендации Российского кардиологического общества РКО 2013 г.).

- Ингибиторы АПФ. Широко применяются для лечения АГ и ХСН, поскольку в патогенезе этих заболеваний важное значение имеет активация РААС. Препараты этой группы обладают следующими эффектами:

• снижение ОПСС

• снижение пред- и пост нагрузки (артериальная и венозная вазодилатация)

• снижение АД без развития тахикардии

• уменьшение давления наполнения ЛЖ и улучшение регионарного кровообращения

• кардиопротектор (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации ЛЖ)

• ангиопротективное

• снижение активности РААС

• снижение активности САС

• повышение активности калликреин-кининовой системы.

(Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации: четвертый пересмотр 2010г.).

- Антиагреганты- Аспирин. Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует ЦОГ1, приводя к подавлению тромбоксана А2 – эндогенного соединения, способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Аспирин рекомендуется при наличии перенесенного ИМ, если нет угрозы кровотечения. Низкая доза аспирина также показана пациентам старше 50 лет с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или с очень высоким риском ССО даже при отсутствии других ССЗ. Доказано, что польза от снижения риска ССО при назначении аспирина превышает риск развития кровотечения (Рекомендации Российского кардиологического общества РКО 2013 г.).

- Статины. За счет ингибирования ГМГ-КоА редуктазы: угнетают синтез ГМГ-КоА редуктазы, повышают активность ЛПНП-рецепторов, снижают концентрацию ЛПНП и ХС, а также приводят к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ.

Вызывают регресс атеросклеротического процесса.

8. Укажите выбранные Вами конкретные препараты внутри группы для лечения данного больного (указав международное непатентованное название, его клинико-фармакологическую группу и код АТХ). Обоснуйте выбор каждого из этих препаратов, основываясь на особенностях фармакокинетики и фармакодинамики с оценкой уровня доказательности (приведите ссылки на национальные и международные руководства и рекомендации).

-Амлодипин -  Блокатор медленных кальциевых каналов.

Код АТХ -  C08CA01 (Amlodipin).

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов II поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие.

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает преднагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. 

Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов.  Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ишемической болезни сердца. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. 

Фармакокинетика.

Абсорбция - медленная, не зависит от приема пищи, составляет около 90%, биодоступность - 60-65%. С_max в сыворотке крови при приеме внутрь - 6-12 ч. Большая часть препарата находится в тканях, а относительно меньшая - в крови. Связь с белками плазмы крови - 90-97%. Интенсивно (90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, имеет эффект первого прохождения через печень. Метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью. Т_1/2 составляет в среднем - 35 ч.

Выводится почками - 60% в виде метаболитов, 10% в неизмененном виде; с желчью и через кишечник - 20-25% в виде метаболитов, а также с грудным молоком.

Т_1/2 у больных с артериальной гипертензией - 48 ч.

-Конкор (Бисопролол)– кардиоселективный бета1-блокатор.

Код АТХ - C07AB07 (Bisoprolol).

Избирательно блокирует бета1-адренорецепторы. Препарат без внутренней адреномиметической активности. Уменьшает частоту и силу сердечных сокращений, замедляет атриовентрикулярную проводимость, снижает выделение ренина почками, тормозит активность бета2-рецепторов и незначительно снижает тонус гладкой мускулатуры.

Фармакокинетика.

 После перорального приема легко всасывается из ЖКТ. Процент биодоступности составляет около 90%. Максимальная концентрация биосопорола в крови достигается через 1-3 часа после приема. Показатель связывания с протеинами плазмы крови составляет около 30%. После первичного прохождения через печень активное вещество слабо трансформируется (менее 10%). Около половины дозы метаболизируется в печени, с образованием неактивных метаболитов. Около 98% выводится из организма почками, и всего 2% дозы - через кишечник: 50% дозы выводится в виде метаболитов, а другая половина в неизмененном виде. Т ½ 10 - 12 часов.

В некоторых случаях фармакокинетика бисопролола является линейной, и от возраста не зависит. Изменение указанных доз не требуется для больных, страдающих дисфункцией почек или печени легкой и средней степени тяжести.

- Индапамид – мочегонное средство из группы тиазидоподобных.

Код АХТ - C03BA11 Indapamide.

Ингибирует обратную абсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона, увеличивает выделение с мочой ионов натрия, хлора, кальция и магния. Снижает чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II; стимулирует синтез ПГЕ₂; угнетает ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и, таким образом, уменьшает ОППС. Снижает продукцию свободных и стабильных кислородных радикалов.

Фармакокинетика.

Быстро и полно всасывается при приеме внутрь. T_max — 2 ч после приема обычной лекарственной формы (таблетки, капсулы), 12 ч — после приема таблеток пролонгированного действия. В плазме на 71–79% связывается с белками. Связывается также с эластином гладких мышц сосудистой стенки. Может обратимо сорбироваться эритроцитами периферической крови, соотношение кровь/плазма составляет примерно 6:1 в момент достижения C_max и снижается до 3,5:1 через 8 ч. Проходит через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный). Метаболизируется в печени. Индапамид экскретируется в неизмененном виде (7%) и в виде метаболитов.

- Эналаприл – Ингибитор АПФ.

Код АХТ - C09AA02 Enalapril.

Ингибирует АПФ, тормозит биосинтез ангиотензина II, вызывающего вазоконстрикцию и индуцирующего образование и высвобождение альдостерона, и препятствует разрушению брадикинина и ПГЕ₂ (мощные эндогенные сосудорасширяющие факторы). Гипотензивное действие эналаприла обусловлено уменьшением содержания в крови ангиотензина II и альдостерона, повышением концентрации брадикинина и ПГЕ₂. Снижение ОПСС сопровождается увеличением сердечного выброса без изменения ЧСС, понижением давления в легочных капиллярах и разгрузкой малого круга кровообращения, следствием чего и является увеличение толерантности к физическим нагрузкам и уменьшение размеров дилатированного сердца.

Фармакокинетика.

После введения внутрь всасывается около 60% (независимо от наличия пищи в ЖКТ). C_max достигается в течение 1 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита — эналаприлата, C_max которого определяется через 4 ч. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая ГЭБ, проникает через плаценту. T_1/2 составляет 11 ч. Экскретируется преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч элиминируется до 90% введенного количества.

-Аспирин-кардио (Ацетилсалициловая кислота) – Ингибитор агрегации тромбоцитов, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство. Код АТХ -  [N02ВА01].

В основе механизма действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) лежит необратимая ингибиция циклооксигеназы (ЦОГ-1), в результате чего блокируется синтез тромбоксана А2 и подавляется агрегация тромбоцитов. Считают, что АСК имеет и другие механизмы подавления агрегации тромбоцитов, что расширяет область ее применения при различных сосудистых заболеваниях. 

Фармакокинетика.

После приема внутрь ацетилсалициловая кислота (АСК) быстро и полностью абсорбируется из  ЖКТ. В период абсорбции и сразу после нее ацетилсалициловая кислота превращается в основной активный метаболит - салициловую кислоту. Максимальные концентрации ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигаются через 10-20 мин, максимальные концентрации салициловой кислоты - через 0.3-2 ч.

Благодаря тому, что кишечнорастворимая оболочка таблеток Аспирина кардио® устойчива к действию кислоты, выход активной субстанции происходит не в желудке, а в щелочной среде кишечника. За счет этого абсорбция ацетилсалициловой кислоты отсрочена на 3-6 часов по сравнению с таблетками, не покрытыми кишечнорастворимой оболочкой.

Ацетилсалициловая и салициловая кислоты связываются в значительной степени с белками плазмы и быстро распределяются в тканях. Салициловая кислота выделяется в грудное молоко и проникает через плацентарный барьер.

Салициловая кислота метаболизируется, главным образом, в печени с образованием метаболитов - салицилурата, салициловофенольного глюкуронида, салицилацилового глюкуронида, гентизиновой и гентизуровой кислот.

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым. Период полувыведения при приеме препарата в низких дозах составляет 2-3 ч, при приеме препарата в высоких дозах - 15 ч. Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся, главным образом, почками.

-Ловастатин – гиполипидэмическое средство из группы статинов. Код АТХ - C10AA02.

Тормозит начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина в печени. В организме образует свободную бета-гидроксикислоту, которая конкурентно ингибирует 3-гидрокси−3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза) и нарушает превращение ГМГ-КоА в мевалонат — в результате ограничивается синтез холестерина, усиливается его катаболизм, падает плазменный уровень, снижается концентрация ЛПНП, содержащих большие количества холестерина. Угнетает синтез ЛПОНП и триглицеридов, способствует повышению концентрации ЛПВП. Существенно уменьшает количество апопротеина В (входит в состав ЛПНП) и других циркулирующих компонентов ЛПНП.

Фармакокинетика.

В ЖКТ всасывается медленно и не полностью (около 30% принятой дозы), прием натощак снижает абсорбцию на 30%. C_maxдостигается через 2 ч, но затем уровень в плазме быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума. Как ловастатин, так и его бета-гидроксикислотный метаболит в общем сосудистом русле циркулируют в связанной с белками плазмы форме (около 95%). Стабильная равновесная концентрация ловастатина (и его активных производных) при назначении 1 раз в сутки на ночь (холестерин синтезируется в основном ночью) достигается на 2–3-й день терапии и в 1,5 раза превышает создаваемую однократной дозой. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, накапливается в печени, где окисляется до бета-гидроксикислоты, ее 6-окси производного и др. метаболитов, часть из которых сохраняют активность (блокируют ГМГ-КоА-редуктазу). 10% препарата выводится почками, 83% — кишечником.

9. Используя типовые клинико-фармакологические статьи (ТКФС) Государственного реестра лекарственных средств (http://www.regmed.ru/search.asp) приведите клинико-фармакологическую характеристику на каждый из выбранных Вами лекарственных препаратов. Каждая из этих характеристик должна завершаться заполнением таблицы – оценки клинического значения фармакокинетических параметров данного препарата (таблица 2).

Таблица 2