1.2 Область определения

В нормативных документах разных стран мира существуют различия в отнесении вещества к АФС. Производство всех АФС на территории Российской Федерации, а также импортируемых АФС, должно соответствовать данному Руководству.

1.3 Область применения

Настоящее Руководство устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных (медицинских препаратах). К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Руководство не распространяется на процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы следует выполнять согласно требованиям настоящего стандарта (в т.ч. соответствующих приложений) и других нормативных документов.

Настоящее Руководство распространяется на АФС, производимые методами химического синтеза, экстракции, культивирования клеток (ферментации), выделения из натурального сырья или любой комбинацией этих методов. Особенности производства АФС с применением методов культивирования клеток (ферментации) приведены в разделе 18 настоящего Руководства.

Данное Руководство не распространяется на производство любых вакцин, цельных клеток, цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы (фракционирование плазмы), а также АФС для генной терапии, но распространяется на производство АФС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходного сырья. На производство клеточных субстратов (млекопитающих, растений, насекомых или бактерий, тканей или органов животных, в т.ч. трансгенных животных) и ранние стадии производства могут распространяться требования настоящего стандарта, выходящие за рамки данного приложения. Настоящее Руководство не распространяется на производство медицинских газов, нерасфасованных лекарственных средств, а также на производство и контроль качества радиофармацевтических препаратов. Раздел 19 Руководства содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых при получении лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований (исследовательских лекарственных средств).

Исходный материал для производства АФС - сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Производитель АФС должен определить и оформить документально стадию, с которой начинается производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) такая стадия определяется с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.

Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данного приложения. Они включают в себя требования к аттестации (валидации) критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор стадий технологического процесса для проведения аттестации (валидации) не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.

Требования настоящего приложения распространяются, как правило, на стадии, отмеченные в таблице 1 серым фоном*. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс.

Таблица 1 - Применение Руководства к производству АФС

┌───────────┬─────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Вид │ Стадии производства АФ, на которые распространяется данное │

│производст-│ Руководство (выделено серым фоном)* │

│ ва │ │

├───────────┼───────────┬────────────┬───────────┬────────────┬───────────┤

│Химический │Производст-│ Ввод │Производст-│Выделение и │Физическая │

│ синтез │ во │ исходного │ во │ очистка │обработка и│

│ │ исходного │ материала │промежуточ-│ │ упаковка │

│ │ материала │ АФС в │ ного (ых) │ │ │

│ │ для АФС │ процесс │ продукта │ │ │

│ │ │ │ (ов) │ │ │

├───────────┼───────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤

│ АФС, │ Получение │Измельчение,│ Ввод │Выделение и │Физическая │

│выделенные │ (сбор) │ смешение │ исходного │ очистка │обработка и│

│ из │ органа, │ и/или │ материала │ │ упаковка │

│источников │ жидкости │первонача- │ АФС в │ │ │

│ животного │или тканей │ льная │ процесс │ │ │

│происхожде-│ │ обработка │ │ │ │

│ ния │ │ │ │ │ │

├───────────┼───────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤

│ АФС, │ Сбор │Измельчение │ Ввод │Выделение и │Физическая │

│выделенные │ растений │ и │ исходного │ очистка │обработка и│

│ из │ │первонача- │ материала │ │ упаковка │

│источников │ │ льная │ АФС в │ │ │

│раститель- │ │экстракция │ процесс │ │ │

│ ного │ │ │ │ │ │

│происхожде-│ │ │ │ │ │

│ ния │ │ │ │ │ │

├───────────┼───────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤

│Раститель- │ Сбор │Измельчение │ - │ Дальнейшая │Физическая │

│ ные │ растений │ и │ │ экстракция │обработка и│

│экстракты, │ │первонача- │ │ │ упаковка │

│используе- │ │ льная │ │ │ │

│ мые в │ │экстракция │ │ │ │

│ качестве │ │ │ │ │ │

│ АФС │ │ │ │ │ │

├───────────┼───────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤

│ АФС, │ Сбор │Измельчение │ - │ - │Физическая │

│ состоящие │ растений │(растирание)│ │ │обработка и│

│ из │ и/или │ │ │ │ упаковка │

│размельчен-│культивиро-│ │ │ │ │

│ ных или │ вание и │ │ │ │ │

│растертых в│ сбор │ │ │ │ │

│ порошок │ │ │ │ │ │

│ растений │ │ │ │ │ │

├───────────┼───────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤

│Биотехноло-│ Создание │Поддержание │ Культура │Выделение и │Физическая │

│ гия: │главного и │ рабочего │ клеток │ очистка │обработка и│

│ферментация│ рабочего │ банка │ и/или │ │ упаковка │

│/ культура │ банков │ клеток │ферментация│ │ │

│ клеток │ клеток │ │ │ │ │

├───────────┼───────────┼────────────┼───────────┼────────────┼───────────┤

│"Классичес-│ Создание │Поддержание │Ввод клеток│Выделение и │Физическая │

│ кая" │ банка │ банка │ в процесс │ очистка │обработка и│

│ферментация│ клеток │ клеток │ферментации│ │ упаковка │

│ для │ │ │ │ │ │

│производст-│ │ │ │ │ │

│ ва АФС │ │ │ │ │ │

├───────────┴───────────┴────────────┴───────────┴────────────┴───────────┤

│ Усиление требований GMP --> │

└─────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘