Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И

гормонов и, в частности, Т3, является стимулирующее на их образование действие кортизола, уровень которого в это время повышается.

Вероятно, в течение второго триместра беременности становление функции гипофиза, щитовидной железы и печени, происходит независимо, подтверждением чему являются факты параллельного увеличения уровней тиреоидных гормонов, ТТГ и тироксинсвязывающего глобулина. Возможно, что последующее увеличение в более позднем периоде гестации содержания в крови Т С Г л , достигающее на 30 неделе уровня, характерного для взрослого организма, является причиной повышения уровня тиреоидных гормонов, который в свою очередь отражает повышение функциональной активности щитовидной железы. Несмотря на это, концентрация общего и свободного Т3 в сыворотке крови плода всегда остается более низкой до рождения, чем после рождения. Обобщенные представления о сроках становления функции компонентов тиреоидной системы отражены в табл. 9.1.

Нарастание уровня ТТГ на 18-24 неделях совпадает по времени с уменьшением уровня ТРГ, секретируемого поджелудочной железой, и постепенным возрастанием секреции ТРГ гипоталамусом. Уровень ТРГ в сыворотке крови возрастает на порядок: с приблизительно 50 нг/мл на 24 неделе до более, чем 500 нг/мл к моменту рождения. Одновременно с изменением секреции ТРГ и ТТГ после 18 недели нарастает секреция Т4. Уровень свободного Т4 в сыворотке крови плода на 28 неделе достигает значений содержания Т4, близких к таковым в крови взрослого. При этом не обнаруживается корреляции между уровнями свободного Т4 и ТТГ. Этот факт расценивается как одно из свидетельств, что в повышении уровня Т4 имеет значение созревание фолликулов щитовидной железы и повышение их чувствительности к действию ТТГ.

Уровень Т4 в сыворотке крови плода достигает к моменту рождения 7 мкг/100 мл.

Поскольку концентрация белков крови, связывающих тиреоидные гормоны, остается в периоде новорожденности относительно постоянной, то полагают, что причиной резкого увеличения в сыворотке концентрации свободных Т4 и Т3 является увеличение скорости их образования в щитовидной железе. Это подтверждается фактом значительного повышения в первые часы после рождения уровня ТТГ. Кроме того, поддержание высокого уровня Т3 в сыворотке крови в неонатальном периоде, вероятно, обусловлено увеличением скорости превращения Т4 в Т3 в различных тканях, но главным образом, в печени и бурой жировой тканях.

По-видимому, главной внешней причиной, обусловливающей увеличение уровня тиреоидных гормонов уже в первые часы после рождения, является стимулируемое под действием изменения температуры внешней среды по сравнению с температурными условиями внутриутробного развития, увеличение секреции ТТГ. Максимальный уровень ТТГ в сыворотке крови достигается через несколько десятков минут после рождения, после чего уровень ТТГ быстро понижается в первые сутки и затем это снижение замедляется. В результате температурной стимуляции функции щитовидной железы, опосредованной через центральные гипоталамические механизмы, ускоряется секреция ею Т4 и Т3, пик концентрации которых наблюдается в течение первых 24 - 36 часов после рождения. Если уровень Т3 в первые часы определяется активацией его синтеза и секреции щитовидной железой, то более поздний повышенный уровень Т3 ( 6 - 3 6 часов) обусловлен уже не только активацией функции щитовидной железы, но и повышением 5'-ДII дейодиназной активности в печени, почках и бурой жировой ткани, обеспечивающей превращение

Т4 в Т3.

Секреция гипофизом ТТГ стимулируется и контролируется ТРГ гипоталамуса после 20 недели гестационного периода и на этом основании полагают, что с этого времени в тиротрофах гипофиза появляются специальные рецепторы ТРГ и формируются внутриклеточные системы передачи сигнала действия ТРГ. Секреция ТТГ к 20-26 неделям гестации находится также под контролем уровня в крови Т4 и Т3, а последний, связываясь с ядерным Т3-рецептором ингибирует синтез мРНК тиротропина, уменьшает связывание ТРГ с его рецептором, число этих рецепторов и синтез ТРГ в гипоталамусе. Отношение концентрации свободного Т4/ТТГ и свободного Т3/ТТГ устанавливается у новорожденных на уровнях, характерных для взрослого, к концу первого или на втором месяце после рождения. На основании анализа динамики изменений содержания гормонов гормонов щитовидной железы, ТРГ и ТТГ (рис. 9.8 и 9.9) можно выделить в развитии плода человека переход из состояния сочетанного первичного гипоталамо-гипофизарного гипотиреоидизма, характерного для первого триместра, через период гипоталамического гипотиреоидизма в течение последней половины гестации, к состоянию установившейся функции щитовидной железы в конце 1-го - начале 2-го

месяца постнатального развития ребенка. Увеличение отношений концентраций в сыворотке крови свободных Т4/ТТГ и Т3/ТТГ может расцениваться как показатель усиления стимулирующих влияний ТРГ на функцию тиротропоцитов гипофиза в конце последнего триместра гестации.

Рис. 9.8. Динамика изменения содержания тироксина, трийодтиронина и реверсивного трийодтиронина в сыворотке крови у недоношенных и родившихся в срокдетей.

У детей, родившихся с агенезией щитовидной железы или с грубыми дефектами синтеза тиреоидных гормонов, концентрация Т4 в сыворотке крови пуповины составляет 2 0 - 5 0 % от уровня концентрации этого гормона у здоровых новорожденных. Очевидно, что источником Т4 в этом случае является его трансплацентарный транспорт из материнского организма. Полагают, что Т3, образующийся в мозге новорожденных из материнского тироксина, в определенной мере минимизирует отрицательное влияние гипотиреоидизма на развитие функций мозга в раннем онтогенезе. Кроме того, при гипотиреоидизме активность 5'-ДII дейодиназы возрастает, а активность 5'-ДI и 5-ДIII дейодиназ понижается. Эти изменения способствуют превращению Т4 в Т3 преимущественно в нервной ткани.

5'-ДII дейодиназа играет важную роль в доставке Т3 в клетки тех тканей плода, развитие которых зависит от действия Т3 (гипоталамус, мозг, бурая жировая ткань). 5-ДIII дейодиназа, присутствующая у плода в печени, мозге, коже и плаценте обеспечивает превращение Т4 в реверсивный Т3 и в 3,3'-Т2. Вероятно рост во 2 триместре активности 5'-ДII и 5-ДIII дейодиназ является причиной высокого уровня рТ3 в сыворотке крови плода до рождения, а повышение активности 5'-ДI

дейодиназы причиной повышения концентрации Т3 в сыворотке перед рождением и сразу после рождения. Известно, что в этот период в крови пуповины обнаруживается высокая концентрация рТ3 и сульфатированных Т4, Т3, которые не обладают в этих формах биологической активностью, но под действием тканевых ферментов - сульфатаз они могут превращаться в активные формы гормонов в печени и мозге.

Мало известно о динамике созревания рецепторов гормонов щитовидной железы в пренатальном онтогенезе у человека. Низкий уровень ядерных Т3-связывающих рецепторов обнаруживается в мозге плода на 10 неделе и повышается к 16-18 неделям. К 16-18 неделям эти рецепторы появляются в печени, сердце, легких. При этом а- изоформы рецепторов тиреоидных гормонов появляются раньше β- изоформ. Время проявления влияния тиреоидных гормонов на термогенез, активность ферментов печени, созревание мозга, метаболизм ростовых факторов приходится, главным образом, на первые недели постнатального онтогенеза.

Таким образом, учитывая, что полное становление фолликулярной организации щитовидной железы заканчивается на 10-11 неделях и нарастание уровня Т4 в сыворотке крови имеет место после 20 недели, когда заканчивается формирование гипоталамо-гипофизарной оси центральной регуляции функции тироцитов и формирование обратной связи между тиротрофами и уровнем в сыворотке крови Т4 и Т3, можно полагать, что во второй половине гестационного периода имеются все предпосылки для завершения формирования оси гипоталамус-гипофиз- щитовидная железа.

Однако, полноценного механизма регуляции функции щитовидной железы у плода, по-видимому, не имеется. Это связано, в частности, с отсутствием у плода механизма саморегуляции функции щитовидной железы в зависимости от уровня потребления йода. Тироциты щитовидной железы плода еще не способны изменять поглощение йода в зависимости от его количества, поступающего в организм. Этот саморегуляторный механизм изменения захвата йода щитовидной железой в зависимости от его уровня, помогающий противостоять блокирующему действию избытка йода на синтез гормонов, развивается после 36-40 недель. Щитовидная железа плода чувствительна к избытку йода, поэтому новорожденные, матери которых потребляли во время беременности большие количества йода, могут иметь врожденное увеличение щитовидной железы.

Вторая половина беременности (с 20 по 35 недели) является критическим периодом становления системы, регулирующей функцию щитовидной железы. Для недоношенных новорожденных, родившихся ранее 30-32 недель, характерна гипотироксинемия и ее глубина обратно пропорциональна возрасту новорожденного. Например, при рождении в 30 недель уровень Т4 составляет лишь около 50% от его нормального содержания. Пониженный у этих новорожденных уровень ТТГ и нормальная реакция образования и секреции гипоталамусом ТРГ в

ответ на действие экзогенных ТТГ или Т4 свидетельствуют о том, что причиной имеющейся у них гипотироксинемии является, вероятно, неполное становление эндогенных гипоталамических механизмов регуляции синтеза и секреции ТРГ, а также метаболизма тироксина.

Рис. 9.9. Динамика изменения содержания ТТГ и тироксина в сыворотке крови недоношенных и родившихся в срок детей.

Концентрация в сыворотке ТСГл у новорожденных приблизительно в 1,5 раза выше чем у взрослых, что связано со стимулирующим влиянием на их образование эстрогенов, поступающих в кровь из материнского организма. Уровень транстиреина у новорожденных ниже его уровня у их матерей. Сывороточная концентрация транстиреина остается низкой до подросткового возраста, а концентрация ТСГл остается до этого возраста высокой. Концентрация общего Т4 изменяется параллельно с изменением концентрации ТСГл, уменьшаясь в возрасте 14-15 лет. Активность дейодиназ у плода проявляется в ранние сроки. Так 5'-ДII и 5-ДIII дейодиназы проявляют активность во 2-ом триместре, хотя активность 5'-ДI дейодиназы проявляется только в 3-ем триместре. Активацией 5'-ДI объясняется прирост уровня Т3 в сыворотке крови к концу беременности на фоне довольно высокого содержания в ней сульфатированных форм Т4, Т3 и рТ3, которые не разрушаются 5-ДIII дейодиназой. Сульфатированные формы гормонов не являются биологически активными, но они являются локальным источником гормонов в тканях, обладающих сульфатазной ативностью (мозг, печень, почки). Кроме того, 5'-ДII

дейодиназа обеспечивает локальные потребности тканей в биологически активном Т3 за счет превращения Т4 в Т3. Этот способ обеспечения потребностей тканей в Т3 под действием 5'-ДII приобретает особую значимость у плодов с гипотиреоидизмом, у которых активность 5'-ДII и 5-ДIII дейодиназ снижена.

Резкие изменения в содержании тиреоидных гормонов, возникающие к концу беременности, и сразу же после родов обусловлены не только изменением уровня гормонов, регулирующих функцию щитовидной железы, но в значительной степени изменением активности дейодиназ в различных тканях. В частности, 5-ДIII дейодиназой, обеспечивающей превращение Т4 в рТ3 в мозге, печени, коже, и плаценте поддерживается на высоком уровне содержание реверсивного Т3 у плода в этих органах. Лишь сменой активности дейодиназ: понижением активности 5-ДIII и повышением 5'-ДI и 5'-ДII можно объяснить снижение уровня рТ3 после рождения и повышение уровня Т3 в сыворотке крови. Еще одной из причин понижения уровня рТ3 у новорожденного может быть отсутствие такого мощного источника его образования, функцию которого выполняла плацента.

В районах йодного дефицита у родившихся недоношенными наблюдается более высокая частота первичного гипотиреоидизма. В первые недели жизни в сыворотке крови наблюдается сниженный уровень Т4 и повышенная концентрация ТТГ. В то же время, при гипотиреоидизме у новорожденного имеет место повышение активности 5'-ДII и снижение активности 5'-ДI и 5-ДIII дейодиназ. Подобные изменения активности дейодиназ способствуют задержке Т4 в тканях мозга и защищают его в условиях дефицита тиреоидных гормонов.

Большая часть Т4 под действием 5-ДIII дейодиназы дейодируется в тканях и плаценте плода с образованием реверсивного Т3. Как видно из рис. 9.9 высокий уровень сывороточного Т3 остается не только к моменту рождения, но и в раннем неонатальном периоде, постепенно снижаясь только со 2-й недели.

Повышение у плода активности 5'-ДII дейодиназы к концу беременности отмечается в гипофизе и бурой жировой ткани, что обеспечивает поддержание в них активных процессов превращения Т4 в Т3. Уровень Т3 в сыворотке новорожденного положительно коррелирует с сывороточной концентрацией кортизона и катехоламинов, а введение кортизона или дексаметазона увеличивает уровень Т3 в сыворотке.

В мозге плода Т4 превращается в Т3 под действием 5'-ДII дейодиназы, активность которой повышается в 3-ем триместре. В мозге раньше, чем в других тканях обнаруживаются рецепторы Т3, что дает основание полагать, что трийодтиронин играет важную роль в развитии мозга. В то же время принято считать, что у детей, родившихся с агенезией щитовидной железы, развитие мозга в дородовый период протекает нормально. Дети рождаются нормального роста и веса, с нормальными размерами головы. Однако, если новорожденный в течение первых 45 дней не получил заместительной терапии гормонами

щитовидной железы, в дальнейшем произойдет необратимая задержка развития мозга и многих его функций уже в ранние месяцы жизни.

Своевременная диагностика врожденного гипотиреоидизма у новорожденных и правильно проведенная ранняя (в течение первых 3-4 недель) заместительная терапия тироксином (в дозах 10-15 мкг/кг ежедневно) предотвращает задержку развития мозга. Это доказано многолетним опытом стран, где проводится обязательный скрининг новорожденных по оценке состояния функции щитовидной железы и динамики состояния развития детей, в том числе функций мозга, после проведенной заместительной терапии. Показатели развития функций мозга по IQ тестам у детей, родившихся с гипотиреоидизмом, но адекватно пролеченных в ранний период (до 45 дневного возраста), сходны с нормальными. Если заместительная гормональная терапия у таких детей не проводилась или была проведена в более поздние сроки, то показатели IQ у них в возрасте 5-7 лет были ниже. Повидимому, тиреоидные гормоны имеют особо важное значение для развития мозга плода как в ранний период внутриутробного развития, так и в период нескольких последних недель до рождения и 2-3 летнего возраста.

У детей, родившихся в состоянии гипотиреоидизма с очень низким уровнем сывороточного Т4 и очень высоким уровнем ТТГ в сыворотке при рождении, могут в будущем отмечаться более низкие показатели развития функций мозга по IQ тестам. В случае сохраняющегося гипотиреоидизма, у них может иметь место пониженный уровень обменных процессов, общая задержка роста и развития. Эти нарушения могут быть предотвращены или ослаблены при своевременной и адекватно проведенной заместительной терапии тироксином.

Существуют различные точки зрения о причинах и значении резкого повышения уровней тиреоидных гормонов уже в первые часы после рождения. Действие холода на плод уже через 30 секунд непосредственно после рождения активирует быструю секрецию ТТГ, который стимулирует продолжительное высвобождение в кровь тиреоидных гормонов. ТТГ стимулирует также дейодиназную активность и превращение Т4 в Т3 в периферических тканях, но, как полагают, главным источником резкого прироста уровня Т3 немедленно после рождения является щитовидная железа новорожденного. Значение действия холода, как ведущего причинного фактора повышения концентрации тиреоидных гормонов в первые минуты и часы после рождения очень убедительно подтверждено в ряде экспериментов. Так, например, если родившихся близнецов ягнят непосредственно после кесарева сечения поместить в среды с разной температурой, то у тех из них, которые помещены в среду с температурой 15 градусов средняя концентрация тироксина будет на 35-45% выше, чем у ягнят, помещенных в среду с температурой 30 градусов. У последних не возрастает термогенная активность бурой жировой ткани. По-видимому это связано также с повышением в крови