Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И

Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидныхсредств 121

400-2000 мкм; гамма-излучение изотопа используется для контроля накопления 131I железистой тканью.

При оральном приеме в виде йодида натрия 131I быстро всасывается, проникает в щитовидную железу, органифицируется и накапливается в коллоиде фолликулов. Поскольку деструктивные β- лучи с коротким пробегом в основном испускаются внутри фолликулов, локальному облучению подвергаются преимущественно паренхиматозные клетки, а окружающие ткани при этом практически не повреждаются.

Для необратимой деструкции фолликулярного эпителия поглощенные дозы должны составлять 70-100 грей на грамм железы. Количество вводимого изотопа для обеспечения такой дозовой нагрузки рассчитывается индивидуально; в среднем оно составляет от 4 до 10 мкКu.В течение нескольких дней после введения радиоактивного йода наступает деструкция паренхиматозной ткани щитовидной железы, проявляющаяся набуханием и некрозом эпителия, разрывом фолликулов, отеком, лейкоцитарной инфильтрацией и последующим развитием фиброза.

При подборе адекватной дозы радиоактивного йода можно достигнуть полного или частичного разрушения патологически измененной ткани щитовидной железы без существенного повреждения окружающих тканей.

Преимущества лечения радиоактивным йодом - простота применения, эффективность, безболезненность и низкая стоимость. Однако, проведение такой терапии требует высокой квалификации медицинскогоперсонала.

Поскольку при введении радиоизотопов йода не исключается опасность генетических повреждений, индукции лейкемии и опухолей, применение радиоактивного йода ограничивают возрастом старше 40 лет. Отмечают, однако, что за 30 лет применения адекватных лечебных доз 131I убедительных доказательств вышеназванных опасных последствий применения радиоактивного йода не получено.

Главный недостаток терапии радиоактивным йодом - развитие гипотиреоидизма примерно в 50% случаев, для коррекции которого требуется пожизненное применение тиреоидных гормонов. Радиоактивный йод не применяют при беременности и в период грудного вскармливания, так как йод проникает через плаценту и в грудное молоко. Дополнительные сведения о влиянии йода на функцию щитовидной железы изложены в главе 3.

Симптоматическиесредства

Кардиотоксические и многие другие проявления тиреотоксикоза - тахикардия, тремор, беспокойство, напряженность, потливость - обусловлены симпатомиметическими эффектами высоких концентраций тиреоидных гормонов, вызывающих повышение чувствительности органов-мишеней к адренергическим медиаторам.

Поэтому в качестве дополнительных средств терапии тиреотоксикоза, особенно при тиреотоксическом кризе, применяют бетаадреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, эсмолол) и симпатолитические средства (гуанетидин).

Бета-блокаторы назначаются внутрь, но при необходимости могут вводиться и внутривенно (пропранолол, эсмолол). Пропранолол частично тормозит конверсию Т4 в Т3 и оказывает комплексное антитиреоидное действие.

Для снижения частоты тахиаритмических осложнений тиреотоксикоза назначают также блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем). В качестве вспомогательных средств при тяжелом тиреотоксикозе применяют дексаметазон (0,5-1 мг внутривенно каждые 6 часов), ингибирующий конверсию Т4 в Т3, антипиретики и седативные препараты.

Клиническое применение антитиреоидных средств и методы лечения различных гипертиреоидных состояний будут далее рассмотрены в клинической части настоящего руководства.

4.3 Другие средства, влияющие на функцию щитовидной железы

Функция щитовидной железы подвержена влиянию многочисленных факторов, способных провоцировать гипер- и гипотиреоидизм. Многие заболевания и применение ряда лекарственных средств, кроме того, могут приводить к получению таких показателей состояния функции щитовидной железы при лабораторном исследовании, которые нередко интерпретируются как признаки эндокринных расстройств при фактическом эутиреоидном статусе обследуемого.

Учитывая обширность этих вопросов, ограничимся рассмотрением некоторых фармакологических средств, влияющих на функцию щитовидной железы с позиций токсикологии и некоторых эвристических подходов.

Выше уже отмечалось, что воздействие многих химических веществ, вызывающих снижение уровня тиреоидных гормонов в крови, приводит по механизму отрицательной обратной связи к усилению продукции ТТГ и развитию зоба - гиперпластической реакции ткани щитовидной железы. Эта по своей сути компенсаторная реакция реализуется при интактном состоянии центральных механизмов регуляции тиреоидной системы. Вещества, индуцирующие развитие зоба, - гойтрогены имеют важное экологическое и клиническое значение. К ним относятся и рассмотренные ранее специфические антитиреоидные средства, кроме йодидов и радиоактивного йода.

Модуляторы функции щитовидной железы могут быть классифицированы по характеру их влияния на различные стадии образования, транспорт, метаболические превращения и действие тиреоидных гормонов (табл. 4.3).

Жирным шрифтом отмечены индивидуальные химические соединения или лекарственные средства.

124 Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидныхсредств

Средства, влияющие на секрецию гипофизом ТТГ

Естественными регуляторами секреции гипофизом ТТГ являются тиреолиберин (тиротропин-рилизинг гормон гипоталамуса) и тиреоидные гормоны. Некоторые лекарственные средства в фармакологических дозах (табл. 4.4), действуя на гипоталамогипофизарном уровне, также могут снижать концентрацию ТТГ в крови, хотя и не так значительно, как, например, тиреоидные гормоны при гипертиреоидизме.

Табл. 4.4. Ингибиторы секреции ТТГ.

Этим свойством обладают допамин в кардиостимулирующих дозах, глюкокортикостероиды и октреотид - синтетический аналог соматостатина. Реакция ТТГ на введение этих препаратов обычно нестабильна, так как снижение уровня тиреоидных гормонов стимулирует компенсаторную секрецию тиротропина и баланс гормонов восстанавливается. Сходным влиянием на тиреоидную функцию, вероятно, обладают амфетамины (дофаминомиметики). Секреция ТТГ снижается также при стрессе и некоторых острых психических заболеваниях.

Вопределенных клинических ситуациях управление секрецией ТТГ

иТРГ могло бы значительно расширить возможности терапии тиреоидной патологии, поэтому изыскание агонистов и антагонистов как естественных регуляторов функции тиреоидной системы может являться перспективным направлением фармакологии.

Ингибиторы синтеза, секреции и метаболизма тиреоидных гормонов

В настоящее время известны многочисленные агенты, ингибирующие различные стадии образования и метаболизма тиреоидных гормонов - поглощение и органификацию йода, конъюгацию йодтирозинов, эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина, реутилизацию йода, метаболические превращения гормонов в тканях, их транспорт в крови и выведение (табл. 4.3). Для большинства этих агентов влияние на щитовидную железу не является специфическим и только отдельные из них используются в качестве антитиреоидных препаратов. Однако, все эти вещества представляют большой интерес с позиций токсичности, вызываемых ими побочных эффектов, затрагивающих функцию щитовидной железы, и в качестве инструмента для изыскания

Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидныхсредств 125

более эффективных средств управления функцией щитовидной железы.

Ингибиторы транспорта йода

Активный транспорт ионов йода в щитовидной железе конкурентно ингибируют моновалентные анионы сложного состава (ионные ингибиторы), размеры гидратированных ионов которых близки к размерам йодид-иона. К ним относятся перхлорат (ClO4-), тиоционат (CNS-), флюороборат (BF4-), пертехнетат (ТеО4-), перренат (ReO4-). Все они являются потенциальными гойтрогенами.

Наиболее активный ингибитор накопления йода в щитовидной железе - перхлорат. Еще недавно его применяли как эффективное антитиреоидное средство при болезни Грейвса и тиреотоксикозе, индуцированном амиодароном. Однако из-за опасности фатальной апластической анемии, случаи которой были зарегистрированы при использовании больших доз перхлората, теперь он применяется в основном в диагностическом тесте для оценки эффективности процессов органификации йода в щитовидной железе. Тест основан на том, что щитовидная железа, тироциты которой характеризуются недостаточностью этих процессов содержит больше свободного йода и больше его теряет при нагрузке перхлоратом. Таким образом, определение количества йода, выводимого с мочой из организма после введения перхлората является диагностическим тестом состояния процессов органификации йода.

Особое значение как потенциальный гойтроген имеет тиоционат, способный блокировать не только транспорт, но и процессы органификации йода. Полагают, что тиоционат в последнем случае выступает как конкурентный субстрат для тиреопероксидазы в обеих контролируемых ею реакциях - йодирования тиреоглобулина и конъюгации йодтирозинов.

Источниками гойтрогенных количеств тиоционата являются сигаретный дым, нитропруссид, а также некоторые виды овощей (капуста, турнепс, репа, маниока), содержащие цианогенные гликозиды. Обычно действие тиоционата из этих источников, как и прочих потенциальных гойтрогенов, нивелируется механизмами саморегуляции щитовидной железы. Однако, в зонах с эндемическим дефицитом йода пищевой тиоционат или тиоционат сигаретного дыма могут являться реальным фактором провокации или отягощения гипотиреоидизма и зоба.

У курильщиков, возможно по той же причине, отмечено увеличение числа случаев зоба. Курение в период беременности может таким же образом неблагоприятно влиять на щитовидную железу у плода. Установлено, что содержание тиоционата в крови пупочной вены коррелирует с активностью курения матери и увеличением относительной массы щитовидной железы новорожденных.

Клинические наблюдения показывают, что длительное введение нитропруссида, используемого для контроля тяжелых гипертензивных

синдромов, нередко также ведет к развитию гипотиреоидизма, причиной которого считается генерация тиоционата при метаболизме этого препарата.

Ингибиторы органификации йода

Наиболее активные химические гойтрогены - производные тиомочевины, анилина и полигидроксильные фенолы, ингибируют включение йода в тиреоглобулин. Многие вещества указанного строения являются лекарственными средствами различного назначения, промышленными химическими реагентами или могут содержаться в некоторых растительных продуктах. Из них только тиоамиды, фармакологические свойства которых рассмотрены выше, применяются в качестве специфических антитиреоидных препаратов. Эффекты остальных веществ этих классов на функцию щитовидной железы имеют важное токсикологическое значение в медицине, экологии и быту.

Примером опасного природного гойтрогена является гойтрин (5- винил-2-тиоксазолдион), попадающий в коровье молоко при поедании скотом зеленой массы и корнеплодов крестоцветных. Гойтрину, например, приписывают развитие эндемического зоба в Финляндии.

Тиреотропной активностью, хотя и гораздо менее выраженной, обладают тиопентал, некоторые антибактериальные и гипогликемические средства из группы сульфаниламидов, димеркаптол, парааминосалициловая кислота, резорцинол. При длительном применении этих средств иногда отмечали развитие гипотиреоидизма и зоба, хотя причинно-следственные связи здесь до конца не ясны.

Ингибиторы конъюгации йодтирозинов

Процессы конъюгации йодтирозинов тесно связаны с йодированием остатков тирозина в составе молекулы тиреоглобулина и катализируется тиреопероксидазой. Специфическими ингибиторами этого процесса являются описанные выше тиоамиды (пропилтиоурацил, метимазол), оказывающие влияние на оба процесса, Метимазол более активно блокирует реакцию йодирования, пропилтиоурацил - конъюгации йодтирозинов. Кроме тиоамидов и других ингибиторов пероксидазы (сульфаниламидов, дигидроксифенолов) реакция конъюгации угнетается миноциклином и ионами лития, хотя последние больше влияют на секрецию гормонов. Пероксидаза тироцитов, ответственная за эти процессы, существует в двух формах, которые отличаются по чувствительности к тиоамидам разного строения.

Ингибиторы секреции гормонов

Специфическими ингибиторами эндоцитоза и протеолиза тиреоглобулина являются йодиды и йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, используемые для исследования

состояния гепатобилиарной системы, действие которых на щитовидную железу описано выше.

В медицине с разными целями используют и многие другие йодсодержащие препараты, побочным результатом действия которых может оказаться угнетение функции щитовидной железы, в основе которого лежат эффекты йода как составного компонента этих веществ. К ним относятся антисептики, рентгеноконтрастные средства различного назначения и другие йодсодержащие препараты для приема внутрь и локального применения (йодид калия, йодохинол, амиодарон, йодированный глицерин, витаминные препараты с добавками йода и других минеральных веществ, и многие другие). Вероятность развития отрицательных эффектов на функцию щитовидной железы возрастает при длительном применении высоких доз этих веществ. Особенно он значителен при введении рентгеноконтрастных средств внутривенно и внутрь в дозах до 100-500 мл. Из этой массы контрастного вещества в организме в течение последующих 7-14 дней может высвобождаться до 100-200 мг элементарного йода, способного индуцировать продолжительное состояние гипотиреоидизма.

К агентам, угнетающим синтез и секрецию тиреоидных гормонов относится лития карбонат, применяемый длительными курсами для лечения маниакальных синдромов. Под влиянием лития помимо подавления стадии органификации йода, ингибируется резорбция и эндоцитоз коллоида и снижается освобождение Т4 и Т3 из тиреоглобулина. Поэтому примерно у 50% больных, длительно лечившихся карбонатом лития, развивается зоб, сопровождающийся в 20% случаев клиническим гипотиреоидизмом. У части этих больных зарегистрирован повышенный уровень аутоантител к щитовидной железе, что говорит о возможной индукции литием аутоиммунного тиреоидита.

Поскольку процесс эндоцитоза и резорбции коллоида связан с функцией внутриклеточного движения, он может подавляться веществами, деполимеризующими актиновые нити - колхицином, цитохолазином В и подобными агентами.

Ингибиторы реутилизации йода

Протекающая в тироцитах реакция дейодирования йодтирозинов, не подвергшихся конъюгации, имеет большое значение для сохранения йода. При наследственно обусловленных формах ферментопатии тирозиндейодиназы йод теряется в больших количествах в виде йодтирозинов и их производных. На этом фоне недостаточное поступление йода в организм может приводить к развитию гипотиреоидизма и зоба. Потенциальными ингибиторами реакции дейодирования йодтирозинов являются нитротирозины, под влиянием которых возникают описанные выше явления и признаки йодной недостаточности, обусловленные снижением пула реутилизированного йода.

128 Фармакологиятиреоидныхиантитиреоидныхсредств

Ингибиторы периферического дейодирования йодтиронинов

Реакции дейодирования йодтиронинов, осуществляемые дейодиназами I, II, и III типов были подробно описаны выше. Химические агенты, ингибирующие эти реакции, подразделяются на содержащие и не содержащие йод в своем составе. Первые из них преимущественно действуют на дейодиназы I и II типов и меньше дейодиназы III типа, вторые, в частности пропилтиоурацил, селективно снижают активность 5'-дейодиназы I типа. Активность дейодиназы I типа также снижается при многих заболеваниях и под влиянием алиментарных факторов (табл. 4.5).

Наибольший практический интерес представляет ингибирование 5'- дейодиназы I типа, так как снижение активности этого фермента приводит к задержке превращения Т4 в Т3 и может способствовать купированию тяжелого тиреотоксикоза, или даже напротив, индуцировать гипотиреоидный статус. Кроме пропилтиоурацила такими же эффектами обладают йопадат натрия и йопаноавая кислота, применяемые с вышеуказанной целью.

Табл.4.5.Факторы,снижающиеактивность5'-дейодиназыIтипа.

Препараты, алиментарные факторы, состояния

Пропилтиоурацил Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства

Бета-адреноблокаторы (пропранолол в высоких дозах)

Глюкокортикостероиды

Амиодарон

Жирныекислоты Дефицитселена

Острыеихроническиезаболевания Калорийная недостаточность (особенно дефицит углеводов)

Алиментарное истощение Раннийпостнатальныйпериод

К числу йодсодержащих средств, оказывающих тормозящее влияние на активность 5'-ДI, относится также амиодарон - антиаритмическое средство, используемое в высоких дозах длительными курсами. У большинства больных, принимающих амиодарон, в сыворотке крови зарегистрировано повышение уровня свободного Т4 одновременно с понижением Т3. Амиодарон оказывает и другие тиреотропные эффекты, которые будут описаны ниже.

К нейодированным ингибиторам 5'-дейодиназы I типа относятся бета-адреноблокаторы, занимающее важное место в комплексной терапии гипертиреоидизма. Кроме симпатолитического действия, высокие дозы этих средств, в частности пропранолола, угнетают превращение Т4 в Т3, что может вносить определенный вклад в их эффективность при купировании острого тиреотоксикоза.

Ингибиторами образования Т3 из Т4 в периферических тканях являются относительно высокие дозы глюкокортикостероидов, что является одним из оснований для их применения в комплексной терапии гипертиреоидизма.

Модуляторы процессов инактивации гормонов

Многие лекарственные средства с высокой липофильностью (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампин), галлогенированные пестициды и другие химические агенты индуцируют активацию ферментов печени, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов. Например, в норме путем конъюгации метаболитов тиреоидных гормонов с глюкуроновой кислотой элиминируется около 20% активных йодтиронинов. Воздействия, способные повысить скорость элиминации тиреоидных гормонов, могут привести к повышению секреции ТТГ и развитию зоба.

Возможно по этой причине при длительном приеме фенобарбитала наблюдаются признаки гипертрофии щитовидной железы. Если прием фенобарбитала сочетается с поступлением в организм каких-либо других гойтрогенных факторов, может наступить некомпенсированное снижение уровня Т4 и развитие зоба. Это явление может иметь место при длительном приеме таких противосудорожных средств как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и лечении туберкулеза рифампицином на фоне гипотиреоидизма и заместительной терапии тиреоидными средствами. Доза Т4 в этом случае должна повышаться, чтобы компенсировать потери гормона, а при отмене этих препаратов заместительная доза Т4 должна соответственно уменьшаться.

При гипертиреоидизме индукция метаболической инактивации тироксина, напротив, может быть даже полезной и вести к нормализации уровня Т4 в крови, улучшению объективного и субъективного состояния больных.

Факторы, влияющие на процессы транспорта тиреоидных гормонов

Свыше 99% Т4 и Т3 связываются в крови транспортными белками - тироксинсвязывающим глобулином (ТСГл) и транстиреином. Ряд факторов, изменяющих уровень этих белков или их связывающую способность, способны влиять на концентрацию тиреоидных гормонов в плазме (табл. 5.6). Основную роль в этом модулирующем эффекте играет ТСГл, фиксирующий 70% Т4 и почти весь Т3.

130 Фармакология тиреоидных и антитиреоидных средств

Табл. 4.6. Факторы, влияющие на процессы транспорта тиреоидных гормонов.

Наиболее значимыми индукторами повышения уровня ТСГл в плазме крови являются эстрогены, вводимые в организм с целью заместительной терапии или контрацепции. Уровень этих гормонов также повышен при беременности и в период менструального цикла. Эстрогены увеличивают включение в ТСГл сиаловых кислот, повышая его устойчивость к деструкции и способствуя накоплению в крови. Систематический прием этинилэстрадиола - главного компонента контрацептивов, индуцирует подъем ТСГл на 30-40% и общего содержания в плазме Т4 на 20-35%. При нормальной функции щитовидной железы эти сдвиги компенсируются саморегуляторными механизмами и эутиреоидное состояние организма не нарушается. Однако при лечении гипертиреоидизма у беременных женщин, лечебная доза Т4 из-за повышенного связывания гормона в плазме должна быть увеличена в среднем на 45%, чтобы не допустить компенсаторного увеличения секреции ТТГ и сопряженного развития зоба.

Повышение содержания ТСГл в плазме крови отмечено также при длительном приеме героина, лечении метадоном, назначении противоопухолевых средств - митотана и флюороурацила.

В отличие от эстрогенов, андрогены и анаболические стероиды снижают уровень ТСГл в крови и общее содержание Т4. Эутиреоидное состояние при этом обычно не нарушается. Однако при лечении андрогенами рака молочной железы, протекающего на фоне гипотиреоидизма и лечении последнего тироксином снижение уровня ТСГл может быть клинически значимым. Сходное влияние на содержание ТСГл в плазме оказывают Глюкокортикостероиды и длительное применение никотиновой кислоты.

Терапевтические дозы многих препаратов ингибируют связывание Т4 и Т3 с белками плазмы. Этим свойством обладают фуросемид,