Щитовидная железа. Фундаментальные аспекты. Кубарко А.И

ГЛАВА 3. РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Для более глубокого понимания особенностей регуляции гормональной функции щитовидной железы проведем сравнение с аналогичными механизмами регуляции функции других периферических эндокринных желез, например, β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Известно, что для активации выделения ими инсулина наиболее существенным является изменение уровня глюкозы как важнейшего показателя регуляции углеводного обмена в организме. Уровень глюкозы в крови является в системе регуляции углеводного обмена конечным полезным результатом действия ряда гормонов, среди которых центральная роль принадлежит инсулину. Что же является конечным полезным результатом для действия гормонов щитовидной железы? Трудно назвать этот результат однозначно и, вероятно, их существует несколько.

С одной стороны, среди конечных полезных результатов действия тиреоидных гормонов важное место принадлежит изменению уровня базального метаболизма, связанного с температурой тела. Однако, остается неизвестным, что является более существенным для изменения функциональной активности тиреоидной системы - изменение самой температуры тела или афферентного притока от терморецепторов, когда температура тела еще может оставаться неизменной?

С другой стороны, конечным полезным результатом действия тиреоидных гормонов может быть изменение уровня энергетических субстратов в организме, например, при голодании или переедании. Это изменение влияет на превращение Т4 в рТ3 или Т3. Не ясно, однако, изменение содержания какого энергетического субстрата имеет главенствующее значение для изменения функциональной активности железы при уменьшении общего количества питательных веществ? Приведенными примерами далеко не исчерпывается перечень возможных конечных приспособительных эффектов, развивающихся в результате действия тиреоидных гормонов.

Проблема регуляция функции щитовидной железы может рассматриваться в нескольких взаимосвязанных аспектах и, в частности, в общем аспекте регуляции функции периферических эндокринных желез. Щитовидная железа, подобно другим железам внутренней секреции, является эффекторным органом в классической системе регуляции гипоталамус - передняя доля гипофиза - эндокринная (в данном случае - щитовидная) железа. В этой системе непосредственным и главным регулятором функции щитовидной железы является тиреотропный гормон (ТТГ), секретируемый клетками передней доли гипофиза. Секреция ТТГ регулируется тиротропинрилизинг гормоном (ТРГ). образующимся в гипоталамусе. Синтез и секреция ТТГ гипофизом и ТРГ гипоталамусом ингибируются по каналу

FGF (фактор роста фибробластов) и IGF (инсулиноподобный фактор роста) индуцируют пролиферацию тироцитов посредством активации рецептора, связанного с протеин-тирозин-киназой и следующего за этим ускорения скорости фосфорилирования ряда белков и протекания синтетических процессов в клетке. Аналогичный механизм лежит в основе действия эпидермального фактора роста (EGF). Тиреотропный гормон (TSH) вызывает увеличение скорости пролиферации фолликулярных клеток щитовидной железы путем взаимодействия с соответствующим рецептором клеточной мембраны, активации аденилатциклазы, протеинкиназы А и фосфорилирования клеточных белков. Это приводит к ускорению синтеза внутриклеточных белков и активации процессов синтеза ДНК (DNA). Действие ацетилхолина и ряда других веществ, включая ТТГ, реализуется через активацию фосфоинозитольного пути (PI cascade). События клеточного цикла, а также переход из одной его фазы в другую, регулируются действием протоонкогенов (c-fos, c-myc, cyclin и др.).

Экспериментальные данные, отраженные на схеме, свидетельствуют о том, что отдельные звенья механизма, который приводит к повышению синтетической и митотической активности тироцитов, могут быть запущены действием различных биорегуляторов, а также антителами к рецепторам клеточнойповерхноститироцитов.

3.1Гипоталамо-гипофизарно-тиреоиднаяось

Тиротропин-рилизинг гормон (ТРГ) по своей химической природе представляет собой трипептид - пироглутамил-гистидил-пролинамид (рис. 3.2.).

Рис. 3.2. Химическая структура тиротропин-рилизинг гормона (ТРГ). Метаболическая элиминация ТРГ осуществляется путем гидролиза пептидной связи (1) под действием мембраносвязанного фермента пироглутамил-аминопетидазы и в участке (2) под действием ТРГдеамидазы.

Предшественником ТРГ в центральной нервной системе является проТРГ, который превращается в активный гормон под действием эндопептидаз в результате ограниченного протеолиза. Синтезируется ТРГ на рибосомах клеток супраоптического и суправентрикулярного ядер гипоталамуса из макромолекулы предшественника, которая содержит небольшой участок с аминокислотной последовательностью

глутамин-гистидин-пролин-глицин. После трансляции глутаминовая кислота подвергается циклизации и терминальный глицин замещается аминогруппой. Схематическое изображение последовательности путей метаболизма ТРГ представлено на рис. 3.3:

Рис. 3.3. Метаболизм ТРГ в центральной нервной системе.

Ген, кодирующий синтез предшественника ТРГ, расположен в 3-й хромосоме. Этот же ген кодирует синтез некоторых других нейропептидов. ТРГ накапливается в нервных терминалях срединного возвышения, а также клетках верхних двух третей его стебля, задних ядрах и переднем отделе гипофиза и поступает к клеткам-мишеням (тиротрофам) через портальную вену гипофиза.

Около 70% общего количества ТРГ, содержащегося в мозге, образуется во внегипоталамических областях центральной нервной системы и содержится, в частности, в нервных терминалях моторных ядер ствола мозга и спинного мозга, в таламусе и tractus solitarius, в коре мозга. ТРГ содержится во внегипоталамических структурах мозга плода и мозжечка, где он обнаруживается на 9-ой неделе гестации. Часто ТРГ сосуществует в одних и тех же нервных терминалях с серотонином и субстанцией Р.

Функции ТРГ, образующегося во внегипоталамических областях мозга точно не определены, но известно, что он оказывает прямое и непрямое модулирующее влияние на эффекты нейромедиаторов норадреналина, дофамина, ацетилхолина и серотонина. При введении

в системный кровоток ТРГ оказывает антидепрессивное действие, вызывает некоторую эйфорию. Его действие по ряду признаков противоположно действию опиоидных пептидов и в мозге ТРГ взаимодействует с системой эндорфинов. ТРГ стимулирует (в дозах более 500 мкг) секрецию пролактина, что может иметь место при его повышенном содержании у людей с первичным гипотиреоидизмом. ТРГ может влиять также на секрецию аргинин-вазопрессина.

ТРГ и его метаболиты обнаружены также в желудочно-кишечном тракте, островках Лангерганса поджелудочной железы, плаценте, сердце, простате, яичках и яичниках. В раннем неонатальном периоде его содержание в поджелудочной железе выше, чем в гипоталамусе, но

свозрастом содержание ТРГ в гипоталамусе и мозге увеличивается, а

вподжелудочной железе и желудочно-кишечном тракте уменьшается. Предполагается, что поскольку действие ТРГ, как правило,

противоположно действию соматостатина и известно, что соматостатин регулирует секрецию гормонов поджелудочной железы, то ТРГ может также участвовать в регуляции эндокринной функции поджелудочной железы как антагонист соматостатина. Обнаружение, подобно другим пептидам, ТРГ в ЦНС, ЖКТ, поджелудочной железе предполагает, что клетки, синтезирующие ТРГ в периферических тканях, является частью диффузной эндокринной системы организма. Синтез мРНК этого гормона в периферических тканях не ингибируется действием Т3. Роль ТРГ в этих тканях остается пока неясной.

Регуляция образования и секреции ТРГ осуществляется воздействием многих биологически активных веществ и гормонов щитовидной железы. Торможение секреции ТРГ достигается под действием соматостатина, при повышении уровня тиреоидных гормонов. Ингибирующее влияние глюкокортикоидов осуществляется в оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа путем подавления ими образования ТРГ в суправентрикулярных ядрах гипоталамуса в результате прямого тормозящего действия на нейросекреторные клетки, синтезирующие ТРГ.

Полагают, что наблюдаемое при действии холода повышение в крови уровня тиротропина является результатом влияния на тиротрофы ТРГ, секреция которого усиливается через холодовую активацию α-

гипоталамусе ТРГ истощается после удаления щитовидной железы у крыс и восстанавливается после ее трансплантации. Влияние гормонов щитовидной железы на секрецию ТРГ не отмечается после гипофизэктомии и в нормальных условиях эффективное воздействие тиреоидных гормонов достигается не только за счет длинной петли обратной связи (щитовидная железа - гипоталамус; тиреоидные гормоны - ТРГ), но и короткой петли обратной связи (ТТГ - ТРГ). Эти взаимодействия схематически представлены на рис. 3.4.

Рис. 3.4. Схематическое представление регуляторных связей в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.

Т3 способен непосредственно ингибировать транскрипцию гена, кодирующего синтез предшественников ТРГ и, таким образом, подавлять его синтез в гипоталамусе. Эффективным ингибитором синтеза и секреции ТРГ может быть также Т4, в случае его превращения в Т3 в пептидергических нейронах гипоталамуса.

Синтез и секреция гипоталамического ТРГ в портальную систему гипофиза регулируется уровнем тиреоидных гормонов. Секреция стимулируется при снижении в плазме крови уровней Т4 и Т3, понижении уровня Т3 в мозге, действии агонистов α-адренергических рецепторов, аргинин-вазопрессина. Секреция ТРГ угнетается при повышении уровней Т4 и Т3 в плазме крови, Т3 в мозге и действием α- адреноблокаторов.

Возбуждение как периферических, так и центральных терморецепторов модулирует синтез ТРГ в нейросекреторных клетках гипоталамуса, оказывая тем самым влияние на синтез ТТГ в гипофизе. Понижение температуры окружающей среды или температуры тела ведет к увеличению секреции ТРГ и ТТГ. Однако это влияние имеет место преимущественно у животных в эксперименте и у новорожденных детей. Влияние изменений температуры на секрецию ТРГ у взрослого человека не зарегистрировано.

ТРГ выполняет свою главную функцию - стимулирует синтез и секрецию ТТГ, после связывания с высокоаффинными рецепторами клеточной мембраны тиротрофов. Кроме того, ТРГ способен связываться с подобными рецепторами на мембране пролактинсекретирующих клеток и стимулировать синтез и секрецию пролактина. ТРГ рецепторы относятся к семейству трансмембранных рецепторов, связанных с G-белком. Ген, кодирующий синтез рецепторов ТРГ, расположен в 8-ой хромосоме.

Тиреоидные гормоны вызывают уменьшение числа мембранных рецепторов ТРГ тиротрофов и понижение их чувствительности к действию ТРГ. Ответ тиротрофов на действие ТРГ является двухфазным: вначале он проявляется увеличением секреции ранее синтезированного и депонированного в клетке ТТГ, а затем стимуляцией транскрипции гена и усилением синтеза ТТГ тиротрофами, поддерживающим егодальнейшуюсекрецию.

Связавшись с 3-им трансмембранным доменом своего рецептора на мембране тиротрофа, ТРГ передает активирующий сигнал G-белку, посредством которого активируется фермент фосфолипаза С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат с высвобождением инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3), который стимулирует освобождение внутриклеточного Са++ из его внутренних депо. Одновременно, образующийся в клетке 1,2-диацилглицерол ведет к повышению активности протеинкиназы С. Эти и ряд других внутриклеточных событий приводят к резкому повышению уровня секреции ТТГ. В более поздний период действия ТРГ (2-ая фаза) повышается вход Са++ в клетку, имеет место дальнейшая активация протеинкиназы С, активация аденилатциклазы и повышение уровня цАМФ, которые ведут к повышению экспрессии генов, кодирующих синтез альфа- и бетасубъединиц ТТГ.

Чувствительность тиротрофов к действию ТРГ регулируется дофамином и соматостатином, которые могут также тормозить секрецию ТТГ при изменении содержания тиреоидных гормонов. Секреция ТТГ и реакция тиротрофов на действие ТРГ модулируется уровнем в крови стероидных гормонов, кортизола, гормона роста. В частности, эстрогены увеличивают число мембранных рецепторов ТРГ тиротрофов и повышают их чувствительность к действию ТРГ. Возможно, что одной из функцией ТРГ является определение установочной точки реагирования или пороговой чувствительности

68 Регуляция функции щитовидной железы

тиротрофов к изменению содержания тиреоидных гормонов в условиях одновременного действия на тиротрофы других гормонов.

Действие ТРГ на тиротрофы имеет значение не только для активации синтеза и секреции ТТГ, но и для достижения более полного биохимического «созревания» ТТГ в результате гликозилирования полипептидных цепей α- и β- субъединиц в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и присоединения остатков серной (SО4) и сиаловой кислот в дистальных областях аппарата Гольджи (см. рис. 3.7). Поэтому ТТГ, синтезированный под действием ТРГ, обладает более высокой биологической активностью, чем ТТГ образуемый в тиротрофах при центральном гипотиреоидизме в условиях нарушения синтеза ТРГ. У больных с опухолями гипоталамуса и при гипотиреоидизме может содержаться существенное количество неактивного тиротропина.

Минимальная доза ТРГ, необходимая для стимулирования секреции ТТГ после внутривенного введения, составляет около 15 мкг. Внутривенное введение человеку 15-400 мкг ТРГ вызывает через 2-5 мин дозозависимое увеличение синтеза и секреции ТТГ гипофизом. Максимального значения концентрация ТТГ достигает в крови с 20 по 30 мин и возвращается к исходному уровню через 2 - 3 часа. Типичные варианты реакций на введение ТРГ приведены на рис. 3.5, из которого видно, что усиленная секреция ТТГ в ответ на введение ТРГ имеет место при первичном гипотиреоидизме, а ослабленная - наблюдается при гипертиреоидизме, узловом зобе, гипофизарной форме гипотиреоидизма (вторичном гипотиреоидизме).

За увеличением уровня секреции ТТГ, вызванного введением ТРГ, следует физиологическая активация функции щитовидной железы, выражающаяся в увеличении секреции Т3 и T4, максимальное повышение сывороточного уровня которых регистрируется через 3 и 8 часов соответственно.

Дозозависимый ответ усиления гипофизом секреции ТТГ на введение ТРГ наблюдается вплоть до 400 мкг, превышение этой дозы обычно не ведет к дальнейшему увеличению секреции ТТГ. ТРГ вызывает стимуляцию секреции ТТГ и при приеме внутрь, но при этом необходимы в 2 0 - 4 0 раз большие дозы для получения того же стимулирующего секрецию ТТГ эффекта, что и при внутривенном введении. Это может быть связано, например, с частичным гидролизом пептидных связей в молекуле ТРГ в желудочно-кишечном тракте и в печени. При нормальной функции щитовидной железы чувствительность тиротрофов у женщин выше, чем у мужчин, что может быть связано с некоторой сенситизацией рецепторов ТРГ под действием эстрогенов. С возрастом эта чувствительность понижается, но у мужчин в большей степени, чем у женщин.

Рис. 3.5. Динамика изменений уровней ТТГ в сыворотке крови человека после введения ТРГ при эутиреоидизме и различных формах нарушений функции щитовидной железы.

ТРГ быстро разрушается (время полужизни 2 - 6 мин) под действием ряда ферментов в тканях и жидкостях тела. Оказалось, что ряд его метаболитов также являются биологически активными веществами. Например, метаболит гистидилпролиндикетопиперазин проявляет большую активность как антагонист алкогольного наркоза, чем его предшественник ТРГ. В то же время этот метаболит, в

противоположность ТРГ, тормозит секрецию пролактина и вызывает гипотермию. Некоторой биологической активностью обладают и другие метаболиты ТРГ. Гипоталамо-гипофизарные заболевания и, в частности, опухоли гипоталамуса и передней доли гипофиза могут приводить к разрушению секреторных клеток и сопровождаться нарушением секреции ТРГ и ТТГ. Если в эти процессы вовлечены тиротрофы гипофиза, у больного может развиться вторичный гипотиреоидизм, а если вовлечены ТРГ-нейросекреторные нейроны гипоталамуса - развивается третичный гипотиреоидизм.

Тиреотропный гормон (ТТГ)

ТТГ или тиротропин, представляет собой гликопротеиновый гормон с молекулярной массой 28000-30000 Да. Он состоит из α- и β- субъединиц, синтез которых в тиротрофах переднего гипофиза детерминирован различными генами, которые локализуются в 6-ой и 1- ой хромосомах соответственно (см. рис. 3.6 и табл. 3.1). Строение α- субъединицы ТТГ, состоящей из 92 аминокислот и содержащей две олигосахаридных цепи, характеризуется подобием с аналогичными доменами в составе еще трех гликопротеиновых гормонов (лютеинизирующего и фолликул-стимулирующего, образуемых в переднем гипофизе и хорионического гонадотропина, образуемого в плаценте). α-Субъединица ТТГ является неспецифической и не определяет непосредственно его биологическое действие.

Табл. 3.1. Хромосомная локализация и число генов, кодирующих синтез гликопротеиновых субъединиц некоторых гормонов