Рациональная фармакотерапия. Том 09. Акушерство и гинекология. Кулаков В.И

лее 20 мг/сут, карберголином более 3,5 мг, хинаголидом более 0,6 мг);

непереносимость агонистов дофамино вых рецепторов;

опухоли, прорастающие сфеноидаль ный синус или сопровождающиеся лик вореей;

макроаденомы со значительным рас пространением за пределы турецкого седла и признаками сдавления пере креста зрительных нервов.

Лучевая терапия

Показания к лучевой терапии:

неэффективность и непереносимость фармакотерапии;

в качестве дополнительного воздейст вия у пациенток в том случае, если по сле операции у них осталась опухоле вая ткань в большом объеме;

противопоказания к оперативному ле чению или отказ от него.

Оценка эффективности лечения

Критерии эффективности фармакотера пии ГП:

нормализация уровня пролактина в сы воротке крови;

восстановление менструального цикла и овуляции;

прекращение галактореи;

сокращение размеров аденомы гипо физа.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные эффекты бромокриптина

(обусловлены неселективностью его дей ствия):

сонливость;

головная боль;

головокружение;

ортостатический коллапс;

тошнота;

рвота;

боль в эпигастральной области. Побочные эффекты служат причиной от каза от лечения у 5—10% пациенток.

При применении больших доз (более 10 мг/сут) возможно развитие следу ющих побочных эффектов:

галлюцинации;

нарушение зрения;

сухость во рту;

судороги в икроножных мышцах. Психотические реакции отмечаются у 1% пациенток.

Побочное действие применения кабер голина:

снижение АД;

головокружение;

тошнота;

головная боль;

бессонница;

боли в животе.

При длительном применении могут на блюдаться:

диспепсия;

запоры;

рвота;

гастрит;

слабость;

болезненность молочных желез;

приливы крови к лицу;

депрессия;

парестезии.

Обычно эти симптомы умеренно выраже ны, появляются в течение первых 2 не дель приема и в дальнейшем проходят са мостоятельно.

В настоящее время данных об исходе беременности на фоне приема каберго лина нет, поэтому целесообразна барь ерная контрацепция в течение всего периода лечения и 1 месяца после от мены ЛС.

Ошибки и необоснованные назначения

Противопоказания к применению агони стов дофаминовых рецепторов:

выраженные нарушения функции пе чени;

послеродовый психоз в анамнезе;

повышенная чувствительность к ком понентам препарата или алкалоидам спорыньи;

беременность и лактация.

Ввиду отсутствия значимых различий

вчастоте восстановления овуляций и на ступления беременности в зависимости от применяемого ЛС назначение каберголина

вкачестве основного ЛС для лечения бес плодия у пациенток с ГП нецелесообразно.

Прогноз

Нормализация уровня пролактина при ле чении различными агонистами дофамино вых рецепторов достигается в 60—100% случаев, частота восстановления менстру аций — в 70—100%, восстановления ову ляций — в 52—80%, частота наступления беременности — до 80%, прекращение га лактореи — в 78—100%, уменьшение раз меров пролактином — в 48—83%, исчезно вение опухоли — до 26% случаев.

Литература

1.Дзеранова Л.К. Синдром гиперпролак тинемии, успехи медикаментозной терапии. Нейроэндокринология: Кли нические очерки. Под ред. Е.И. Маро вой. Ярославль, 1999.

2.Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. Phar macia & Upjohn.

3.Осипова А.А. Гиперпролактинемия и функции репродуктивной системы у женщин. Консилиум медикум, 2002; 10: 19—23.

4.Сметник В.П., Осипова А.А. Пробл. ре прод., 2000; 6: 30—36.

5.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неопе ративная гинекология. 2003; 206— 224.

Указатель описаний ЛС

Гестагены

Дидрогестерон Дюфастон . . . . . . . . . . . . . .953

Левоноргестрел Мирена . . . . . . . . . . . . . . . .995

Медроксипрогестерон

Прогестерон Утрожестан . . . . . . . . . . . .1035

Комбинированные эстроген;андрогенные ЛС

Эстрадиол/прастерон**

Комбинированные эстроген;гестагенные ЛС

Эстрадиол/дидрогестерон Фемостон . . . . . . . . . . . . .1040

Эстрадиол/диеногест Климодиен . . . . . . . . . . . . .972

Эстрадиол/левоноргестрел Климонорм . . . . . . . . . . . . .973

Эстрадиол/

медроксипрогестерон

Эстрадиол/норэтистерон Паузогест . . . . . . . . . . . . .1010

Эстрадиол/ципротерон Климен . . . . . . . . . . . . . . . .971

Эстрогены конъюгированJ ные/медроксипрогестерон

ЛС с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами

Тиболон

Эстрогены

Эстрадиол Климара . . . . . . . . . . . . . . .970

Эстрадиола валерат Эстрогены конъюгированные

Климактерический период (климакс, климакте рий) — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе.

Климактерический синдром (КС) — патологиче ское состояние, возникающее у части женщин в кли мактерическом периоде и характеризующееся нерв но психическими, вегетативно сосудистыми и об менно трофическими расстройствами.

Эпидемиология

Менопауза наступает в возрасте в среднем около 50 лет.

Ранней менопаузой называется прекращение мен струации в 40—44 года. Преждевременная менопау за — прекращение менструации в 37—39 лет.

У 60—80% женщин в пери или постменопаузе воз никает КС.

Классификация

В климактерическом периоде выделяют следующие

фазы:

пременопауза — период от появления первых мено паузальных симптомов до последней самостоятель ной менструации;

менопауза — последняя самостоятельная менструа ция, обусловленная функцией яичников (дата уста навливается ретроспективно, а именно после 12 ме сяцев отсутствия менструации);

постменопауза начинается с менопаузы и заканчи вается в 65—69 лет;

перименопауза — период, объединяющий премено паузу и 2 первых года после менопаузы.

′е параметры фаз климактерического периВременны

ода в некоторой степени условны и индивидуальны, однако они отражают морфофункциональные измене ния в различных звеньях репродуктивной системы. Выделение этих фаз более важно для клинической практики.

Этиология и патогенез

В течение репродуктивного периода, для щегося 30—35 лет, организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые ока зывают воздействие на различные орга ны и ткани, участвуют в обменных про цессах. Различают репродуктивные и не репродуктивные органы мишени для по ловых гормонов.

Репродуктивные органы мишени:

половой тракт;

гипоталамус и гипофиз;

молочные железы.

Нерепродуктивные органы мишени:

головной мозг;

сердечно сосудистая система;

костно мышечная система;

мочеиспускательный канал и мочевой пузырь;

кожа и волосы;

толстая кишка;

печень: метаболизм липидов, регуля ция синтеза ГСПГ, конъюгация мета

болитов.

Климактерический период характеризу ется постепенным снижением и «выклю чением» функции яичников (в первые 2— 3 года постменопаузы в яичниках обнару живаются лишь единичные фолликулы, в последующем они полностью исчезают). Развившееся в результате этого состоя ние гипергонадотропного гипогонадизма (прежде всего эстрогенная недостаточ ность) может сопровождаться изменени ем функции лимбической системы, нару шением секреции нейрогормонов, пора жением органов мишеней.

Клинические признаки и симптомы

В пременопаузе менструальные циклы могут варьировать от регулярных овуля торных до длительных задержек менст руаций и/или меноррагий.

В перименопаузу еще возможны коле бания уровней эстрогенов в крови, что клинически может проявляться предмен

струальноподобными ощущениями (на грубанием молочных желез, тяжестью внизу живота, в пояснице и др.) и/или приливами и другими симптомами КС.

По характеру и времени появления кли мактерические расстройства делятся на:

ранние;

отсроченные (через 2—3 года после на ступления менопаузы);

поздние (более 5 лет менопаузы).

Ранние симптомы КС включают:

вазомоторные:

—приливы жара;

—ознобы;

—повышенная потливость;

—головные боли;

—артериальная гипо или гипертония;

—учащенное сердцебиение;

эмоционально вегетативные:

—раздражительность;

—сонливость;

—слабость;

—беспокойство;

—депрессия;

—забывчивость;

—невнимательность;

—снижение либидо.

Через 2—3 года после наступления мено паузы могут возникать следующие симп томы:

урогенитальные расстройства (см. гла ву «Урогенитальные расстройства в климактерическом периоде»);

поражение кожи и ее придатков (су хость, ломкость ногтей, морщины, су хость и выпадение волос).

К поздним проявлениям КС относятся обменные нарушения:

сердечно сосудистые заболевания (ате росклероз, ишемическая болезнь сердца);

остеопороз в постменопаузе (см. главу «Остеопороз в постменопаузе»);

болезнь Альцгеймера.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Постменопауза характеризуется следу ющими гормональными изменениями:

низкий уровень эстрадиола в сыворотке крови (менее 30 нг/мл);

рые бы реально улучшили общее состо яние, обеспечили профилактику позд них обменных нарушений и не вызыва ли побочных эффектов.

Показания к применению ЗГТ в пери менопаузе:

ранняя и преждевременная менопауза (в возрасте моложе 40 лет);

искусственная менопауза (хирургиче ская, рентгенотерапия);

первичная аменорея;

вторичная аменорея (более 1 года) в ре продуктивном возрасте;

ранние вазомоторные симптомы КС в пременопаузе;

урогенитальные расстройства (УГР);

наличие факторов риска развития ос

теопороза (см. главу «Остеопороз в постменопаузе»).

В постменопаузе ЗГТ назначают с лечеб ной и профилактической целью: с лечеб ной — для коррекции нейровегетатив ных, косметических, психологических расстройств, УГР; с профилактической — для предотвращения остеопороза.

В настоящее время достоверных дан ных об эффективности ЗГТ для профи лактики сердечно сосудистых заболева ний нет.

Основные принципы ЗГТ:

используются лишь натуральные эст рогены и их аналоги. Доза эстрогенов небольшая и соответствует таковой в ранней и средней фазе пролиферации у молодых женщин;

обязательное сочетание эстрогенов с прогестагенами (при сохраненной мат ке) предотвращает развитие гиперпла зии эндометрия;

все женщины должны быть информи рованы о возможном влиянии кратко временного и длительного дефицита эс трогенов на организм. Следует также информировать женщин о положитель ном влиянии ЗГТ, противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ;

для обеспечения оптимального клини ческого эффекта с минимальными по бочными реакциями крайне важно оп ределить наиболее приемлемые опти мальные дозы, типы и пути введения гормональных ЛС.

Существуют 3 основные режима ЗГТ:

монотерапия эстрогенами или гестаге нами;

комбинированная терапия (эстроген ге стагенные ЛС) в циклическом режиме;

комбинированная терапия (эстроген ге стагенные ЛС) в монофазном непрерыв

ном режиме.

С лечебной целью ЗГТ назначают сроком до 5 лет. При более длительном примене нии в каждом конкретном случае должна соизмеряться эффективность (например, снижение риска перелома шейки бедрен ной кости вследствие остеопороза) и безо пасность (степень риска развития рака молочной железы) этой терапии.

Монотерапия эстрогенами и гестагенами

Монотерапия эстрогенами рекомендует ся женщинам с удаленной маткой:

А Эстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут цикли чески (курс терапии составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно или

Эстрадиола валерат внутрь 2 мг 1 р/сут циклически (курс терапии

составляет 21 сут, перерывы между курсами 1 нед) или постоянно или

Эстрогены конъюгированные внутрь 0,625 мг 1 р/сут циклически (курс терапии составляет 21 сут, переры вы между курсами 1 нед) или постоянно.

Эстрогены можно также вводить чрес кожно:

В Эстрадиол, гель, нанести на кожу живо та или ягодиц 0,5—1 мг 1 р/сут, постоянно, или пластырь, прикле ить на кожу 0,05—0,1 мг 1 р/нед, постоянно.

Показания к чрескожному введению эстрогенов:

нечувствительность к пероральным ЛС;

заболевания печени, поджелудочной железы, синдром мальабсорбции;

нарушения в системе гемостаза, высо кий риск развития венозного тромбоза;

гипертриглицеридемия, развившаяся до перорального применения эстроге нов (особенно конъюгированных) или на его фоне;

Эстрадиола валерат/медроксипрогесте рон внутрь 2 мг/20 мг 1 р/сут, 14 сут

+

(после завершения курса)

Плацебо 1 р/сут, 7 сут.

Применение трехфазных эстроген%гестагенных ЛС

внепрерывном режиме

АЭстрадиол внутрь 2 мг 1 р/сут, 12 сут

+

(после завершения курса)

Эстрадиол/норэтистерон внутрь 2 мг/1 мг 1 р/сут, 10 сут

+

(после завершения курса)

Эстрадиол внутрь 1 мг 1 р/сут, 6 сут.

Терапия комбинированными монофазными эстроген%гестагенными ЛС в непрерывном режиме

Показана женщинам в постменопаузе с сохраненной маткой. Данный режим ЗГТ рекомендуется также женщинам,

перенесшим гистерэктомию по поводу аденомиоза или рака внутренних поло вых органов (матки, шейки матки, яич ников) не ранее чем через 1—2 года по сле операции (назначение согласуют с онкологами). Показания — тяжелый КС после излечения начальных стадий ра ка эндометрия и злокачественных опу холей яичников (излеченный рак шейки матки, вульвы и влагалища не считает ся противопоказанием к применению мо нофазных эстроген гестагенных ЛС):

В Эстрадиола валерат/диеногест внутрь 2 мг 1 р/сут, постоянно или

АЭстрадиола валерат/медроксипрогес терон внутрь 2 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или 1 мг/2,5 мг 1 р/сут, постоянно или

АЭстрадиол/дидрогестерон внутрь

1 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или Эстрадиол/норэтистерон внутрь

2 мг/1 мг 1 р/сут, постоянно или В Эстрогены конъюгированные/медрокси

прогестерон внутрь 0,625 мг/5 мг 1 р/сут, постоянно или 0,625/2,5 мг 1 р/сут, постоянно.

Терапия ЛС с эстрогенным, гестагенным и андрогенным эффектами

К альтернативным ЛС у женщин в пост менопаузе относятся комбинированное эстроген андрогенное ЛС эстрадиол/пра стерон и тиболон, дающий эстрогенный, гестагенный и андрогенный эффекты. Эс традиол/прастерон показан в первую очередь женщинам после овариэктомии, поскольку у них развивается эстроген и андрогендефицитное состояние:

А Тиболон внутрь 2,5 мг 1 р/сут, постоянно или

Эстрадиол/прастерон в/м 4 мг/200 мг 1 раз в 40 сут, постоянно.

Фитотерапия, терапия гомеопатическими ЛС

При наличии противопоказаний к ЗГТ или нежелании женщины принимать ЗГТ

возможно назначение растительных (фи тогормонов, фитоэстрогенов) и гомеопа тических ЛС.

Фитогормоны — вещества раститель ного происхождения, оказывающие тера певтический эффект благодаря изофла виновой структуре. Они содержатся в та ких растениях, как цимицифуга, мель брозия, рапонтицин.

Оценка эффективности лечения

Об эффективности ЗГТ свидетельствуют:

уменьшение выраженности клиниче ских проявлений КС;

снижение риска развития переломов, обусловленных остеопорозом.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Длительная ЗГТ увеличивает риск раз вития рака молочной железы и тромбоэм болических осложнений.

Другие побочные эффекты ЗГТ:

нагрубание и болезненность молочных желез;

кожно аллергические реакции (на фоне использования пластыря);

тошнота;

тромбофлебит;

головная боль, головокружение;

холелитиаз;

депрессия;

кровотечения «прорыва» (на фоне не прерывного комбинированного режима);

обильные и длительные менструальные кровотечения (на фоне циклического режима);

увеличение массы тела;

пигментация кожи;

появление угрей.

Все указанные побочные эффекты встре чаются крайне редко и, как правило, обусловлены назначением ЛС без учета индивидуальных особенностей женщин.

Ошибки и необоснованные назначения

Абсолютные противопоказания к назна чению ЗГТ:

острый гепатит;

острый тромбоз глубоких вен;

тромбоэмболия легочной артерии;

нелеченые опухоли половых органов и молочных желез;

менингиома.

Относительные противопоказания к на значению ЗГТ:

миома матки;

эндометриоз;

мигрень1;

венозный тромбоз и тромбоэмболия в анамнезе1;

семейная гипертриглицеридемия1;

желчнокаменная болезнь1;

эпилепсия;

повышенный риск развития рака мо лочной железы;

1Предпочтительнее назначение форм для чрес кожного или интравагинального введения эст рогенных, гестагенных или комбинированных эстроген гестагенных ЛС.

рак молочной железы, яичников и шей ки матки (в анамнезе).

Противопоказания к применению эстро генов:

рак молочной железы (в анамнезе);

рак эндометрия (в анамнезе);

тяжелая дисфункция печени;

порфирия;

эстрогенозависимые опухоли (в анам незе).

Применение гестагенов противопоказано при менингиомах.

Прогноз

Суммарный положительный эффект ЗГТ характеризуется:

уменьшением типичных климактери ческих симптомов у 90—95% женщин;

уменьшением выраженности депрессии;

уменьшением выраженности симпто мов УГР у 85% женщин;

улучшением состояния волос, кожи и мышечного тонуса;

снижением риска переломов шейки бе дренной кости и позвонков на 34%, об щей частоты переломов — на 24%;

снижением частоты развития болезни Альцгеймера на 30—60%;

снижением частоты развития рака тол стой кишки на 37%.

Литература

1.Руководство по климактерию. Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова. М.: МИА, 2001.

2.Henderson V.W. 4 European congress on menopause. M. Birkhauser, H. Rosem baum, editors. Vienna: ESKA 1999; 47—54.

3.Writing Group for the Women’s Health Initiative Risks and Benefits of Estrogen plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA 2002; 288: 321—333.

Идея заместительной терапии в постме нопаузе эстрогенами возникла давно, но вначале препятствием стали ее побочные эффекты — гиперплазия и рак эндомет рия. Использование комбинированной за местительной гормональной терапии, с добавлением к эстрогену прогестагена, позволило существенно снизить этот риск. Однако стало ясно, что необходимо тщательно выбирать тип прогестагена, дозу и длительность его применения, т.к. недостаточные дозы и/или слишком ко роткий курс приема прогестагена не обес печивают надежной защиты эндометрия (Зайдиева Я.З.).

Существенный прогресс в гормональ ной заместительной терапии был достиг нут в последние годы, после разработок комбинированных средств, в состав кото рых входят вдвое меньшие дозы половых стероидов (эстрогена и прогестагена) в сравнении с так называемыми стан дартными лекарствами. К таким «низко дозированным» монофазным препаратам принадлежит Фемостон 1/5 компании Solvay Pharma (Зайдиева Я.З.).

Фирма Solvay Pharma разработала не сколько вариантов препарата Фемостон, содержащего эстроген и прогестаген в различных дозировках и соотношениях. Фемостон 1/5 предназначен для проведе ния гормональной заместительной тера пии у женщин, находящихся в постмено паузе дольше года. Препарат содержит 1 мг 17β эстрадиола (эстрогена, идентич ного вырабатываемому женскими яични ками) и 5 мг дидрогестерона (аналога на турального прогестерона). Эстрадиол уменьшает многие симптомы климакса, защищает от остеопороза и нормализует липидный состав крови. В такой низкой дозе (1 мг) эстрадиол хорошо переносит ся, может применяться в течение дли тельного времени. Дидрогестерон, прини

маемый в постоянной дозе 5 мг, не снижа ет действия эстрадиола и почти не вызы вает побочных эффектов, поскольку не обладает ни андрогенным, ни эстроген ным, ни минералокортикоидным действи ем. Дидрогестерон обеспечивает надеж ную защиту эндометрия (Bergeron С., Ferenczy А.), не вызывая периодических кровотечений, что важно для ощущения комфорта и приемлемости длительного лечения.

Согласно современным воззрениям, в постменопаузе эстроген дается непре рывно, а прогестаген назначается либо то же непрерывно (так называемый монофаз ный режим), либо с перерывами. При вто ром варианте прогестаген применяется в течение 10—14 дней во второй половине 28 дневного цикла лечения («двухфазный» режим). Для лечения по прерывистой схе ме фирма Solvay предлагает препарат Фе мостон 2/10. Обычно при использовании этой схемы у женщин в конце цикла воз никают реакции, подобные менструации, причиняющие неудобства при долгосроч ной терапии. В этих случаях предпочти тельно использовать монофазный препа рат Фемостон 1/5. При его постоянном приеме атрофированный эндометрий не активен и циклические кровотечения не возникают (Bergeron С., Ferenczy А.).

Фармакологические характеристики половых гормонов, входящих в состав препарата Фемостон, хорошо изучены. Используемый в нем 17β эстрадиол иден тичен человеческому эстрогену, выраба тываемому яичниками. Этот ингредиент производится из растительного сырья и не содержит компонентов животного про исхождения. В препарате Фемостон ис пользуется микронизированный 17β эст радиол, который в отличие от кристалли ческого эстрадиола хорошо всасывается при приеме внутрь.