Ретиноєва кислота індукує активацію гідроксилазної та деметилазної активностей цитохрому р-450 мікросомальної фракції карциноми Герена

З метою перевірки припущення про специфічну індукцію ретиноїдами активності цитохромів нами було використано модель специфічної доставки ретиноїдів до пухлинних тканин. Відомо, що найвищою метаболічною активністю ретиноїдів володіє повністю-транс-РК, яка, зрештою і проявляє фізіологічні функції вітаміну А, через активацію специфічних генів (РРК, але не РХР). Ретиноїдам відводять роль антиоксидантів, що експериментально описується в літературі [20, 56, 52], проте дана властивість корелює між різними формами ретиноїдів. Зокрема, зазначається, що повність-транс-РК найменш активна в даному відношенні, проте свою найвищу активність повність-транс-РК проявляє в супресії росту пухлинних клітин поряд із іншими ізомерами [51, 57]. Для перевірки саме генно-індукційного механізму дії ретиноєвої кислоти нами була обрана доза 10 мкг/кг, що еквівалентна 30 МО активності вітаміну А та відповідає фізіологічній дозі у напівсинтетичному раціоні. Поряд з цим така форма вітаміну А не може проявляє антиоксидантні властивості і викликані нею ефекти пов᾽язані виключно з молекулярнор-гентичними механізмами. Як дослідний контроль нами також біло використано пусні ненавантажені ліпосоми та неінкапсульовану ретиноєву кислоту.

Нами було розроблено форму ретиноєвої кислоти інкапсульованої у ліпосому (рис. 3.7.), компонентний склад якої забезпечує спрямовану доставку інкапсульваних речовин до пухлинних клітин [39]. Використання даного підходу було також продиктовано потребою в обґрунтуванні моделюючої ролі ретиноїдів в рості пухлинної тканини.

Рис. 3.7. Мікрофотографія ліпосомальної форми ретиноєвої кислоти

Застосування ліпосомних форм ретиноєвої кислоти (навідміну від груп дослідного контролю) викликало тенденцію зростання розмірів пухлини та індукцію гідроксилазної і деметилазної активностей подібну до показників авітамінозних тварин, які отримували гіпердози вітаміну А (рис. 3.8.).

а б

Рис. 3.8. n-Гідроксилазна (а) та N-деметилазна (б) активність цитохрому Р-450 в мікросомній фракції карциноми Герена

Це свідчить, що виявлений ефект зумовлений саме через активність ретиноєвої кислоти як модулятора генної активності, ніж як антиоксиданта [20, 56, 52]. Імовірно, вітамін А, який надходить в авітамінозний організм у формі ретинолу у супрафізіологічних дозах сприймається як ксенобіотик, який повинен бути інактивований для усунення можливих токсичних впливів на організм взагалі і пухлинну тканину зокрема. Піддаючись інтенсивному окисленню в мікросомах пухлинної тканини, ретинол сам по собі (як субстрат), а також утворена форма ретиноєвої кислоти (продукт реакції та субстрат), забезпечують індукцію гідроксилазної та деметилазної активностей. Водночас підвищений рівень активностей цитохромів дозволяє пухлинній тканині активніше інактивувати інші токсичні ендо- та екзогенні субстрати, що і результується посиленням приросту пухлинної маси карциноми Герена.