Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Они занимают одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. Причем резкий скачок происходит именно после наступления менопаузы: частота развития артериальной гипертензии возрастает до 52,4 %, что повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3 раза, а инсульта – в 7 раз.

Неблагоприятное влияние менопаузы на риск развития заболеваний сердца и сосудов связывают с происходящими в этом возрасте изменениями в липидном спектре крови в «атерогенном» направлении – снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), содержания холестерина и триглицеридов. Дефицит эстрогенов приводит к увеличению резистентности стенок артериальных сосудов кровотоку, развитию микроциркуляторных нарушений, способствует снижению секреции простациклина и повышению выработки тромбоксана. А ожирение ведет к изменению толерантности к глюкозе и снижению чувствительности к инсулину.

К факторам риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин после наступления менопаузы относят:

обратимые – гиперхолестеринемию и нарушение спектра липопротеинов крови, ожирение, эндокринные нарушения (гипоэстрогения, сахарный диабет, гипотиреоз), артериальную гипертензию, малоподвижный образ жизни, курение, стрессовые ситуации, повышение уровня фибриногена в плазме и изменение фактора VII свертывания крови;

необратимые – генетические факторы.

Лечение и профилактика климактерических расстройств.

С лечебной и профилактической целью используют препараты половых гормонов, а также негормональные и немедикаментозные средства.

В последние годы стало общепринятым применение препаратов половых гормонов как с профилактической, так и с лечебной целью. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) в климактерии не преследует цель полного «замещения» утраченной гормональной функции яичников. Врач должен назначить минимально оптимальные дозы препаратов, достаточные для профилактики и лечения климактерических расстройств.

Применение ЗГТ значительно увеличилось за последние годы в большинстве развитых стран во многом благодаря пониманию как врачей, так и самих женщин, что данная терапия обладает разносторонними положительными эффектами, а не только купирует ранние климактерические симптомы.

Если в 1984 году женщины 50-56 лет использовали ЗГТ в 7 % случаев, в 90-е ее принимали 21 % женщин, в 1996 году – 35 %, то в 1998 году их число возросло до 46 %. В европейских странах наблюдается значительная вариабельность назначения ЗГТ: чаще их принимают женщины скандинавских стран (Швеция – 38 %, Дания – 35 %, Норвегия – 28 %, Финляндия – 20 %) и Англии (26 %) в сравнении с итальянками и испанками.

К сожалению, в нашей стране негативное отношение врачей к гормональной контрацепции автоматически переносится и на применение ЗГТ. Подавляющее большинство врачей и женщин смирились с неизбежностью климактерических симптомов, а страх перед онкологическими заболеваниями делает невозможным преодоление этого стереотипа.

Принятие решения о том, каких женщин следует лечить, какими препаратами и в течение какого периода, обусловлено такими факторами, как возраст, анамнез, клинические показания и противопоказания к лечению.

В зависимости от состояния пациентки перед врачом стоит непростая задача в подборе ЗГТ, что требует четкого прагматичного подхода, подкрепленного знаниями определенных принципов фармакологии гормональных препаратов.

В клинической практике приходится учитывать эффекты эстрогенных и прогестагенных компонентов и их доз на сердечно-сосудистую и костную системы, метаболические процессы и функцию печени, так как одни из сочетаний могут быть благоприятны для профилактики кардиоваскулярных заболеваний, а другие – оказывать нежелательный эффект на функцию печени и гемостаз и вызывать менструальноподобные кровотечения.

В настоящее время выработаны основные положения использования ЗГТ:

• Следует назначать лишь натуральные эстрогены и их аналоги.

• Дозы эстрогенов должны быть низкие и соответствовать уровню эндогенного эстрадиола в ранней фазе пролиферации у молодых женщин.

• Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии, а также снизить частоту рака эндометрия.

• При удаленной матке может быть назначена монотерапия эстрогенами. Исключение составляют женщины, оперированные по поводу онкологических заболеваний или наружно-внутреннего эндометриоза.

• Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии – 5-7 лет для профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и инсульта. Терапию урогенитальных расстройств надо проводить пожизненно препаратами локального действия.

Хотя натуральные эстрогенные препараты (17β-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол) не так активны, как синтетические, они имеют ряд преимуществ, поскольку метаболизируются в печени, как и эндогенные эстрогены, не оказывая выраженного воздействия на печень, факторы коагуляции, углеводный обмен.

При назначении монотерапии эстрогенами в непрерывном режиме у пациентки с интактной маткой может развиться гиперплазия эндометрия, что случается у 7-15 % женщин, поэтому при назначении терапии эстрогенами обязательно следует учитывать положение о необходимости добавлять к эстрогенам прогестагены в циклическом режиме в течение 10-12-14 дней женщинам в перименопаузе и в непрерывном режиме в постменопаузе. Такая схема терапии позволяет исключить гиперплазию эндометрия, а частота рака эндометрия при этом даже ниже, чем у не леченных.

Прогестагены (гестагены, или прогестины), которые используются для ЗГТ, структурно относятся к двум различным классам: 1-й – прогестерон и его производные, 2-й – синтетические прогестагены (производные 19-нортестостерона). Фармакологические свойства и спектр биологического действия прогестагенов зависят от химической структуры их молекулы. В связи с этим биологическая активность дериватов прогестерона отличается от производных 19-нортестостерона. Помимо гестагенного и антиэстрогенного действия прогестагены ряда прогестерона могут выступать в качестве антиандрогенов. В противовес этому производные норстероидов обладают частичной андрогенной активностью, в связи с чем могут стимулировать липопротеин – липазу печени, снижая синтез ЛПВП с одновременным повышением ЛПНП. Это может вести к накоплению холестерина в стенке артерий и нивелированию положительного эффекта, вызванного эстрогенами.

Выбор оптимального дозового режима.

• Обеспечив пременопаузальный уровень эстрогенов в плазме крови, можно достичь значительного облегчения состояния женщины или полностью купировать симптомы КС и одновременно предупредить его поздние осложнения.

• Выбор дозы должен быть соразмерен со скоростью метаболического превращения в организме и инактивации. В отличие от 17β-эстрадиола и эстрадиола валерата конъюгированные эстрогены подвергаются более быстрой инактивации в печени, тогда как эстриол вследствие быстрой глюкуронизации оказывает слабый системный эффект.

• Среднесуточные дозы 17β-эстрадиола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1-2 мг. Аналогичный клинический эффект при оральном приеме конъюгированных эстрогенов достигается при назначении 0,625 мг, суточная доза 17β-эстрадиола при чрезкожном введении – 0,05 мг.

• После 60 лет суточная доза эстрогенов должна быть снижена в сравнении с предшествующей.

• Следует непременно сочетать назначение эстрогенного компонента с прогестагенами в циклическом или непрерывном режиме.

• Поскольку основное назначение прогестагена при ЗГТ – защита эндометрия от развития пролиферативных процессов, важный момент – выбор не только прогестагена, но и его суммарной дозы на лечебный цикл.

Показания для ЗГТ: климактерический синдром, урогенитальные нарушения, остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания. Особое место занимают женщины с преждевременной (идиопатической или хирургической) менопаузой (до 40 лет) в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4-5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, а также женщины с ускоренным развитием остеопороза.

Абсолютные противопоказания для ЗГТ:

• рак матки, эндометрия и молочных желез

• маточные кровотечения неясного генеза

• острый тромбофлебит

• острая тромбоэмболическая болезнь и инсульт в предшествующие 6 месяцев

• печеночная или почечная недостаточность.

При печеночной недостаточности можно назначать эстрогены в виде пластырей или геля. Требуется осторожность в случае заболевания, на течении которого может отразиться задержка жидкости в организме (астма, мигрень, эпилепсия).

Побочные эффекты ЗГТ:

• нагрубание молочных желез

• задержка жидкости в организме

• снижение или увеличение массы тела

• диспептические явления

• тяжесть внизу живота

• изменения в гемостазе.

В случае появления одного из перечисленных побочных эффектов следует изменить тактику ЗГТ или отменить ее совсем.

Необходимые исследования перед назначением ЗГТ:

• Изучение анамнеза (гинекологического и соматического).

• Гинекологическое обследование.

• УЗИ гениталий.

Особо следует обратить внимание на толщину эндометрия. Критерием отсутствия патологии в эндометрии считается толщина (М-эхо), равная 4-5 мм. При толщине эндометрия от 5 до 8 мм показана проба с гестагенами в течение 10 дней (гормональный кюретаж) или вакуум-кюретаж (Pipelle). При толщине более 8-10 мм показано диагностическое выскабливание с гистероскопией.

• Маммография.

При неотягощенном личном и семейном анамнезе в 40-50 лет ее производят раз в 2 года, после 50 лет, как и при отягощенном анамнезе, - ежегодно. УЗИ молочных желез может быть использовано только для динамического наблюдения на фоне ЗГТ.

• Исследование факторов коагуляции, холестерина липидного профиля, биохимических параметров.

• Измерение АД, ЭКГ.

• Двухэнергетическая, или бифотонная остеоденситометрия.

Индивидуализация ЗГТ.

• Если имеются факторы риска развития остеопороза или снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при наличии в анамнезе гиперпластических процессов в мио- и эндометрии, пациенткам в перименопаузе с интактной маткой показаны препараты ЗГТ, в которых содержатся прогестагены – производные 19-норстероидов в циклическом режиме (климонорм, трисеквенс). В постменопаузе назначаются препараты непрерывного режима (клиогест, паузогест, ливиал).

• При доминировании симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, повышении атерогенного потенциала липидов крови предпочтение отдаётся препаратам, в состав которых входят прогестагены – производные прогестерона (фемостон, дивина, дивитрен, фемостон 1/5, индивина).

• Симптомы гиперандрогении требуют применения препаратов с прогестагеном, оказывающих антиандрогенный эффект (климен, климодиен).

• Женщинам с варикозной болезнью, риском венозного тромбоза, с хроническими заболеваниями желудочно-печеночного комплекса, перенесшим инсульт, а также с целью достижения толерантности к углеводам и для снижения инсулин-резистентности предпочтительнее назначать парентеральные формы ЗГТ (эстрогены: пластырь-климара, гель – дивигель, прогестагены: гель – прожестожель, вагинальные таблетки – утрожестан).

• Больным, которым произведена операция (гистерэктомия или пангистерэктомия) по поводу наружно-внутреннего эндометриоза, следует назначать непрерывный комбинированный режим ЗГТ (ливиал, клиогест, паузогест, климодиен).

• ЗГТ препаратами непрерывного комбинированного режима может быть назначена через 1-2 года женщинам после произведенной радикальной операции по поводу рака матки, яичников, шейки матки при обязательном совместном участии онколога.

• Если имеются выраженные климактерические расстройства, вопрос о назначении ЗГТ женщинам, перенесшим операцию на молочной железе по поводу рака, решается только после 5 лет коллегиально с онкологами с учетом пользы и риска ЗГТ.

• Пациенткам старше 70 лет, а также женщинам более молодого возраста с УГР в случае противопоказаний для системной ЗГТ или отказа от нее назначается локально эстриол.

• Хороший терапевтический эффект при выраженном астеническом и депрессивном синдроме пациенткам с УГР оказывают препараты, содержащие андрогенный компонент (гинодиан-депо).

• ЗГТ может быть назначена при диффузных формах внутреннего эндометриоза 1-2-й степени без клинических проявлений тем, у кого имеются миоматозные узлы (не >3) межмышечной или подбрюшинной локализации, в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2-2,5 см и при нормальных размерах матки. Однако на фоне ЗГТ каждые 6 месяцев необходим УЗИ-контроль эндовагинальным датчиком, так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома матки) в первые 6 месяцев (чаще на фоне циклического режима) может наблюдаться тенденция к росту миоматозных узлов. При значительном увеличении размеров узлов и появлении в них кровотока ЗГТ следует отменить.

ЗГТ назначают в зависимости от фазы климактерия. Однако при выборе препаратов предпочтение следует отдавать тем, в состав которых входят прогестагены норстероидного класса, обладающие одновременно мощным антипролиферативным эффектом и дополнительным антиэстрогенным действием на мио- и эндометрий.

Циклический режим ЗГТ данной группе больных не следует назначать более 2 лет, после чего необходимо перейти на непрерывную схему лечения. Для указанной группы пациенток вариантом выбора может быть введение внутриматочной системы, содержащей прогестаген (мирена).

Особо следует отметить препараты компании Ново Нордиск – мирового лидера в производстве средств для комбинированной заместительной гормональной терапии. Более 8 миллионов пациенток уже с успехом пролечены этими препаратами, а в настоящее время терапия ими проводится около 2 миллионам женщин.

Это трисеквенс, клиогест и эстрофем.

Для лечения климактерических расстройств, таких, как приливы жара, учащенное сердцебиение, повышенная потливость, внезапные «скачки» настроения, сбой менструальных циклов, женщинам в перименопаузе с интактной маткой назначают трисеквенс. Упаковка – 28 таблеток трех цветов: 12 голубых по 2 мг 17b-эстрадиола, 10 таблеток белого цвета по 2 мг 17β-эстрадиола + 1 мг норэтистерона ацетата и 6 красных таблеток по 1 мг 17β-эстрадиола.

Трисеквенс назначают в непрерывном режиме. В предполагаемые дни «перерыва» доза эстрадиола снижается наполовину, что позволяет избежать рецидива приливов и других симптомов КС, а также уменьшить менструальноподобную кровопотерю.

Эстрогенный компонент в трисеквенсе аналогичен эндогенному эстрадиолу. Прогестагенный компонент представлен норэтистероном ацетатом, относящимся к классу 19-норстероидов. Помимо мощного антипролиферативного действия особенность данного прогестагена – слабое эстрогенное влияние.

На фоне приема трисеквенса более чем в 90 % случаев наблюдаются закономерные циклические менструальные кровотечения, то есть препарат четко контролирует и регулирует циклы.

При выборе препаратов для ЗГТ в постменопаузе (после 2 лет менопаузы) преследуется основная цель – свести к минимуму кровянистые выделения из матки и способствовать атрофии эндометрия. Этим требованиям отвечает клиогест – монофазный гормональный препарат, в составе которого 2 мг 17β-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата. Его назначают в непрерывном режиме.

В течение первых нескольких месяцев (не >6) на фоне приема клиогеста могут отмечаться эпизоды кровянистых выделений, которые постепенно прекращаются, и развивается атрофия эндометрия. Это один из препаратов, позволяющих избежать ежемесячных менструальноподобных выделений.

Монотерапия эстрогенами рекомендуется женщинам с удаленной маткой. Ее назначают курсами по 3-4 недели или в непрерывном режиме. В качестве моноэстрогена показан эстрофем, в каждой из 28 таблеток которого содержится 2 мг 17β-эстрадиола.