2.5. Лекарственные взаимодействия

Под лекарственным взаимодействием понимают усиление (синергизм) или ослабление (антагонизм) терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов. Синергидное действие используется при выборе комбинаций антибактериальных средств с целью усиления терапевтического эффекта. В частности, облегчение захвата аминогликозидов микроорганизмами, в присутствии ингибиторов синтеза бактериальной стенки является основой для их совместного применения с бета-лактамными антибиотиками и гликопептидами. С другой стороны, оно может являться причиной нежелательных реакций у пациентов, получающих сопутствующую фармакотерапию (например, повышение риска нефротоксичности и ототоксичности при одновременном применении аминогликозидов или гликопептидов с петлевыми диуретиками); повышение риска геморрагических осложнений при применении бета-лактамных антибиотиков с непрямыми антикоагулянтами). Вследствие лекарственного взаимодействия возможно снижение биодоступности пероральных антибиотиков. Большое число лекарственных взаимодействий макролидов (прежде всего, эритромицина и кларитромицина) и рифампицина обусловлено их способностью влиять на цитохром Р-450 в печени и изменять метаболизм других лекарственных средств.

Нежелательные последствия лекарственных взаимодействий развиваются в 3 - 5% случаев при одновременном приеме 2 - 5 препаратов и у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому одним из наиболее действенных методов уменьшения вероятности лекарственных взаимодействий является предупреждение полипрагмазии.

Глава 3 характеристика отдельных групп антибактериальных препаратов

3.1. β-Лактамы

К β–лактамным антибиотикам относятся: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы. Общим фрагментом в химической структуре β–лактамных антибиотиков является β –лактамное кольцо, именно с его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Мишенью действия β–лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ферменты транс– и карбоксипептидазы, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов – пептидогликана. Эти ферменты также называются «пенициллинсвязывающие белки». Общими свойствами всех β–лактамных антибиотиков является быстрое бактерицидное действие на микробную клетку. В то же время, индивидуальные свойства отдельных β–лактамов определяется их способностью проникать через клеточную стенку микроорганизмов, аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам, устойчивостью к гидролизу β–лактамазами. В связи с этими особенностями препараты класса β–лактамов существенно отличаются между собой по уровню природной антимикробной активности, приобретенной устойчивости, что определяет особые показания к применению каждого из препаратов.

Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), получившие название "ингибиторзащищенные β-лактамы".

Антимикробная активность. β-Лактамы обладают широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Природной устойчивостью к β-лактамам обладают микоплазмы. β-Лактамы не действуют на микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток, в которые препараты плохо проникают (хламидии, риккетсии, легионеллы, бруцеллы и др.). Большинство β-лактамов не действует на грамотрицательные анаэробы. Также устойчивы ко всем β-лактамам метициллин-резистентные стафилококки.

Механизм действия и резистентность. Индивидуальные свойства отдельных β-лактамов определяются:  аффинностью (сродством) к ПСБ;  способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов;  устойчивостью к гидролизу β-лактамазами.

Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ПСБ - ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликана); связывание β-лактамов с ПСБ ведет к их инактивации, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.

β-Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов. β-Лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны.

Доступ β-лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - β-лактамазы, инактивирующие антибиотики.

Созданы специальные вещества, предохраняющие β-лактамные антибиотики от разрушающего действия β-лактамаз (ингибиторы β-лактамаз). Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы β-лактамаз, получили название ингибиторзащищенных β-лактамов.

Кроме природной чувствительности (или резистентности) клиническую эффективность β-лактамов определяет приобретенная устойчивость, механизмами которой могут быть: снижение аффинности ПСБ к β-лактамам;  снижение проницаемости внешних структур микроорганизма для β-лактамов;  появление новых β-лактамаз или изменение экспрессии имеющихся.

Противопоказания и предостережения.

Аллергические реакции. Противопоказаны β-лактамы только в случае документированной гиперчувствительности. Имеется риск перекрестной аллергической реакции между β-лактамами. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину применение других β-лактамов не допускается.

Нарушение функции почек. Безопасны в терапевтических дозах (исключение – цефалотин, в сочетании с аминогликозидами сопровождающийся нефротоксичностью).

Гепатотоксичность. Возможно транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены ЛС.

Реакции желудочно-кишечного тракта. Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех β-лактамов.

Гематологические реакции.. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения.

Природные пенициллины

Пенициллины являются первыми антимикробными препаратами, разработанными на основе биологически активных субстанций, продуцируемых микроорганизмами. Группа пенициллинов включает более десяти антибиотиков, которые в зависимости от источников получения, особенностей строения и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп (табл. 1).

Таблица 1.

Классификация пенициллинов

Природные
	Бензилпенициллин (пенициллин) Бензилпенициллин прокаин Бензатин бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин Бензатин феноксиметилпенициллин
Полусинтетические
Антистафилококковые	Оксациллин
Расширенного спектра Аминопенициллины	Ампициллин Амоксициллин
Антисинегнойные Карбоксипенициллины Уреидопенициллины	Карбенициллин Тикарциллин Азлоциллин Пиперациллин
Ингибиторозащищенные	Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам
Комбинированные	Ампициллин/оксациллин

Общие свойства: бактерицидное действие; низкая токсичность; выведение в основном через почки; широкий диапазон дозировок; перекрестная аллергия между всеми пенициллинами и частично цефалоспоринами и карбапенемами.

Бензилпенициллин. Фармакокинетика. Разрушается в ЖКТ, поэтому неэффективен при приеме внутрь. Хорошо всасывается при введении внутримышечно, пик концентрации в крови достигается через 30 - 60 мин. Создает высокие концентрации во многих тканях и жидкостях организма. Плохо проникает через ГЭБ и ГОБ, Выводится почками. Т_1/2 - 0,5 ч. Особенности антимикробной активности. Активен против грамм (+) и грамм (-) кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E.faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, С diphtheriae, L. monocytogenes, Т. pallidum, В. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I - II поколения. Приобретенная резистентность. В настоящее время большинство штаммов стафилококков продуцирует пенициллиназу и устойчивы к бензилпенициллину. Устойчивость пневмококков в РФ составляет от 10 до 20% и увеличилась в последние годы. Клинически значима устойчивость гонококков, составляющая более 30%. Основные показания:  Примененяют бензилпенициллин в стационаре при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, менингите, лептоспирозе, актиномикозе; средство выбора - лечение и профилактика клостридиальной инфекции; менингококковая инфекция; сифилис. Дозирование. Применяется внутримышечно (в/м) и внутривенно (в/в) с интервалом в 4 - 6 ч. Дети: до 1 года суточная доза 50 000 - 100 000 ЕД, старше 1 года - 50 000 ЕД/кг, по жизненным показаниям - увеличение до 500 000 ЕД/кг.

Феноксиметилпенициллин. Особенности антимикробной активности. Спектр антимикробной активности сходен с бензилпенициллином. Основные показания: стрептококковый тонзиллит у детей; профилактика эндокардита при стоматологических процедурах; скарлатина; инфекции полости рта и десен. Дозирование. Применяется внутрь. Взрослые: 1,2 млн ME 3 раза в день. Дети: менее 1 года - 62,5 мг 3 раза в день, 1-5 лет - 125 мг 3 раза в день, 6-12 лет - 250 мг 3 раза в сутки.

Пенициллиназостабильные пенициллины

Оксациллин. Антимикробная активность. Активен в отношении грамположительных кокков (Staphylococcus spp., S. pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против грамм (+) кокков уступает природным пенициллинам. Не проявляет активности в отношении грамм (-) бактерий (кроме Neisseria spp.), анаэробов. Стабилен к стафилококковым β-лактамазам. Приобретенная резистентность. Уровень устойчивости внебольничных штаммов S. aureus менее 5%, частота MRSA в стационарах варьирует и может достигать 50%. Основные показания: средство выбора - стафилококковые инфекции различной локализации. В качестве ЛС эмпирической терапии: острый гнойный артрит; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Дозирование. В/в, в/м и внутрь. Препарат предпочтительно назначать парентерально. Для перорального применения предпочтительнее использовать клоксациллин. Суточная доза внутрь: новорожденные и недоношенные - 0,09 - 0,15 г/кг, до 3 мес - 0,2 г/кг, от 3 мес до 2 лет - 1 г, от 2 до 6 лет - 2 г. Суточная доза при в/м и в/в введении: новорожденные и недоношенные – 20 - 40 мг/кг, до 3 мес - 0,06 - 0,08 г/кг, от 3 мес до 2 лет - 1 г, от 2 до 6 лет - 2 г, старше 6 лет – 2 - 4 г.

Клоксациллин Особенности антимикробной активности. Спектр антимикробной активности близок оксациллину. Основные показания: стафилококковые инфекции различной локализации, легкие и средней тяжести. Дозирование. Дети: до 2 лет - по 125 мг 4 раза в сутки, 2 - 10 лет - по 250 мг 4 раза в сутки.

Аминопенициллины

Амоксициллин. Особенности антимикробной активности. Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении грамм (+) кокков (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, грамм (-) кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, Н. influenzae, грамм (+) анаэробов, в меньшей степени - энтерококков, Н. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, Р. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.). Приобретенная резистентность. Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков, E. faecalis и гемофильной палочки в РФ незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10 - 30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы. Основные показания: средство выбора - нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез); в схемах эрадикации Н. pylori. Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus). Дозирование. Применяется внутрь (детям в виде суспензии). Кратность применения - 3 раза в сутки.

Возраст	Разовая доза
Взрослые и дети старше 10 лет	0,5 г
(масса тела более 40 кг)
Дети 5-10 лет	0,25 г
Дети 2-5 лет	0,125 г
Дети до 2 лет	20 мг/кг

Ампициллин. Антимикробная активность. Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении грамм (+) кокков, чувствительных к пенициллину стафилококков, грамо (-) кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, Н. influenzae, грамм (+) анаэробов, в меньшей степени - энтерококков, Н. pylori, некоторых энтеробактерий (E.coli, Р. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.). Приобретенная резистентность. Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков, E. faecalis и гемофильной палочки в РФ незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10-30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы. Основные показания: инфекции, вызванные Е. faecalis; менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами). В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции нижних дыхательных путей, инфекционный эндокардит нативного клапана, в комбинации с гентамицином; вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефалоспоринами III поколения); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез). Не рекомендуется при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, для эрадикации Н. pylori. Дозирование. Применяется парентерально и внутрь. Препарат характеризуется низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому для перорального применения целесообразно использовать амоксициллин, за исключением кишечных инфекций. Суточная доза (разделенная на 4 введения) 150-200 мг/кг; у новорожденных до 7 дней - в/м или в/в 25 мг/кг (при менингите - 50 мг/кг) каждые 12 ч; у новорожденных старше 7 дней - 25 мг/кг каждые 8 ч, при менингите - 50 мг/кг каждые 6 ч.

Карбоксипенициллины

Карбенициллин (антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра). Особенности антимикробной активности. Проявляет активность в отношении грамм (+) и грамо (-) микробов, в меньшей степени - некоторых видов энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки (по антисинегнойной активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам). Приобретенная резистентность. Высокий уровень характерен для стафилококков, энтеробактерий, синегнойной палочки. В настоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату.

Ингибиторзащищенные пенициллины

Одним из методов борьбы с резистентностью микробов, связанной с выработкой ими β-лактамаз, является применение специальных веществ β-лактамного строения, которые связывают ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на β-лактамные антибиотики. Эти вещества получили название ИБЛ, а их комбинации с β-лактамными антибиотики – «ингибиторзащищенные β-лактамы». В настоящее время применяются 3 ИБЛ: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. ИБЛ самостоятельно не применяются, а используются только в комбинации с β-лактамами. К ингибиторзащищенным пенициллинам относят: амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат. Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ИБЛ, которые необратимо связывают различные β-лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных β-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. Ингибиторзащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам и ампициллин/сульбактам преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам - при госпитальных.

Амоксициллин/клавуланат. Особенности антимикробной активности. Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии β-лактамаз. Активен в отношении грам(+), кроме оксациллин-резистентных и грам(-) N.gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, Н. influenzae, М. catarrhalis, анаэробов (включая B.fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий. Приобретенная резистентность. Большинство внебольничных штаммов S. aureus чувствительно. Устойчивость S. pneumoniae, Н. influenzae в РФ незначительна. Основные показания: внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, средство выбора - раны после укусов животных; профилактика в абдоминальной хирургии. Дополнительные показания: внебольничные инфекции мочевыводящих путей. Дозирование: внутрь 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/сут в 2 приема (расчет по амоксициллину); в/в - 60-120 мг/кг/сут в 2-4 введения (расчет по амоксициллину/клавуланату).

Амоксициллин/сульбактам. Особенности антимикробной активности. Сульбактам предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии β-лактамаз. Высокоактивен в отношении грам(+) бактерий, кроме оксациллин-резистентных и грамм(-) бактерий, анаэробов (включая B.fragilis). Менее активен против энтерококков, листерий, некоторых энтеробактерий. В отличие от амоксициллина сохраняет клинически значимую активность против E.coli, P.mirabilis, Klebsiella spp. За счет собственной активности сульбактама действует на Acinetobacter spp. Приобретенная резистентность. Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, Streptococcus spp., H.influenzae в РФ незначительна. Основные показания: внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции; средство выбора - нозокомиальные инфекции, вызванные Acinetobacter spp. Дополнительные показания: внебольничные инфекции мочевыводящих путей; острый и хронический пиелонефрит. Дозирование. Внутрь – 250 + 250 мг 3 раза в сутки (инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи и мягких тканей) или 500 + 500 мг 3 раза в сутки (инфекции нижних дыхательных путей, синусит, гинекологические инфекции); в/в или в/м – 500 + 250 мг 3 раза в сутки или 1000 + 500 2 раза в сутки.

Ампициллин/сульбактам. Особенности антимикробной активности. Активен в отношении грамм (+), кроме оксациллин-резистентных) и грам (-) кокков, листерий, Н. influenzae, М. catarrhalis, анаэробов (включая B.fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий. Приобретенная резистентность. Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E.coli.Основные показания: инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции; профилактика в хирургии; внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония. При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат. Дозирование. Дети: суточная доза в/в 150 мг/кг, разделенная на 3 - 4 введения, внутрь - суточная доза 25 - 50 мг/кг, разделенная на 2 приема.

Тикарциллин/клавуланат (комбинация антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина и ИБЛ) Особенности антимикробной активности. Активен в отношении грам(+) (стрептококков, чувствительных к пенициллину пневмококков, оксациллиночувствительных стафилококков) и грамм(-)отрицательных (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, Н. influenzae, М. catarrhalis, анаэробов (включая B.fragilis), P. aeruginosa, некоторых видов Enterobacteriaceae. Приобретенная резистентность. Широко распространена у госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Основные показания: внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции (аэробно-анаэробные) вне ОРИТ (легочные - абсцесс, средство выбора - эмпиема, интраабдоминальные, малого таза, раневые). Дозирование. Дети: 75 мг/кг 3-4 раза в сутки; новорожденные: по 80 мг/кг 2 раза в сутки; недоношенные: < 2 кг - 75 мг/кг 2 раза в сутки, > 2 кг - 75 мг/кг 3 раза в сутки.