Глава 2 общая характеристика и закономерности применения антибактериальных препаратов.

2.1. Общие особенности антибактериальных препаратов

Антибиотики, – это ЛС основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших). Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Все антибиотики объединяет ряд уникальных качеств:

1. Действие направлено не на человека, а на мишень-рецептор, который находится в клетке микроорганизма.

2. Активность может снижаться со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости.

3. Антибиотикорезистентные микроорганизмы представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей.

Под избирательным действием понимают активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов. С избирательностью тесно связано понятие о широте спектра активности АБП. В настоящее время разделение антибиотиков на препараты широкого и узкого спектра действия является условным. Ошибочным является представление о том, что препараты широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности. При этом, не учитывается приобретенная резистентность микроорганизмов, вследствие которой АБП могут терять значительную часть своего антибактериального спектра активности. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретённой. Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется. Под приобретённой устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретённую устойчивость. Появление у бактерий приобретённой резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1. Модификация мишени действия. У микроорганизма может отсутствовать структура, на которую действует антибиотик (мишень действия), например бактерии рода Mycoplasma нечувствительны к пенициллину, так как не имеют клеточной стенки.

2. Инактивация антибиотика. Микроорганизм в состоянии переводить антибиотик в неактивную форму. Многие стафилококки содержат фермент β-лактамазу, который разрушает β-лактамовое кольцо большинства пенициллинов.

3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

4. Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. В результате микроорганизм становится непроницаем для антибиотика. Большинство грам-отрицательных бактерий невосприимчивы к пенициллину, поскольку клеточная стенка защищена дополнительной мембраной.

5. Формирование метаболического «шунта». Вследствие генных мутаций, обмен веществ микроорганизма может быть изменён таким образом, что блокируемые антибиотиком реакции больше не являются критичными для жизнедеятельности организма.

Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по практически важным свойствам:

• Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных β-лактамов, например пенициллинов или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени).

• Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.

• Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.

β-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus. Все известные в настоящее время β-лактамазы делят на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общностью свойств и выраженной гомологией. Предполагается, что β-лактамазы классов А, С и D эволюционировали из бактериальных пенициллиносвязывающих белков в почвенных экосистемах в результате селективного прессинга β-лактамных антибиотиков, продуцируемых некоторыми микроорганизмами. β-лактамазы перечисленных классов относятся к ферментам «серинового» типа (по аминокислоте, находящейся в активном центре фермента). Ферменты класса В относятся к металлоэнзимам, поскольку в качестве кофермента в них присутствует атом цинка, их происхождение менее ясно. Более целесообразно рассматривать антибиотики с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых (сравнительных, рандомизированных, проспективных, плацебо-контролируемых) клинических испытаниях имеют большее значение, чем деление на антибиотик «широкого» или «узкого» спектра активности.

АБП делятся на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) и синтетические (например, сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.

Тип действия антимикробных ЛС бывает цидным (бактерицидным, фунгицидным, вирицидным или протозоацидным), под которым понимается необратимое нарушение жизнедеятельности инфекционного агента, и статическим (бактериостатическим, фунгистатическим, виристатическим, протозоастатическим), при котором прекращается или приостанавливается размножение возбудителя.

Антимикробные препараты, как и другие ЛС, подразделяются на группы и классы, что имеет большое значение с точки зрения понимания спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных лекарственных реакций и т. д. Между препаратами одного поколения, незначительно отличающимися по химической структуре, могут быть существенные различия по вызываемым эффектам. В течение многих лет среди антибиотиков традиционно выделяли препараты с «узким» и «широким» спектром антимикробной активности. Однако с позиций сегодняшнего дня такое деление представляется условным и не может считаться надежным критерием клинической значимости тех или иных антибиотиков.

Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе препарата являются период полувыведения и биодоступность (для препаратов для приема внутрь).