Глава 1 понятие о педиатрической фармакологии. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов у детей

До начала 70-х годов XX века, к назначению ЛС детям относились весьма упрощенно, рассматривая ребенка как уменьшенную модель взрослого человека. Однако развитие педиатрии как науки об особенностях растущего организма позволило по-новому посмотреть на эту проблему. Необходимость широкого использования антибиотиков у детей потребовала кардинального пересмотра привычных подходов и схем АБТ в педиатрии. Возникло понятие о педиатрической фармакологии. Самой кардинальной чертой детского организма в отличие от взрослого следует считать постоянное изменение физиологических процессов, определяющих характер фармакодинамики и фармакокинетики антибактериальных препаратов. Гестационный и хронологический возраст ребенка оказывает огромное влияние на абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию всех без исключения лекарственных препаратов, в том числе и антибактериальных. Гестационный и хронологический возраст оказывает непосредственное влияние на преобладание тех или иных возбудителей как причины инфекционного процесса, тем самым нередко определяя выбор препарата. Гомеостатические функции органов и систем недоношенного новорожденного и ребенка первых месяцев жизни существенно отличаются от таковых у доношенного. Из всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов растущего и развивающегося организма ребенка наибольшим влиянием на фармакокинетику и фармакодинамику антибактериальных препаратов обладают:

1) характер и интенсивность абсорбции препарата, тесно связанной с характеристиками желудочно-кишечного тракта ребенка при приеме его внутрь, а при парентеральном введении - с характеристиками гемодинамики и метаболизма организма;

2) уровень активности ферментных систем;

3) объем экстрацеллюлярной жидкости;

4) концентрация белка в плазме крови;

5) функциональная зрелость органов выведения, прежде всего почек и печени.

ЖКТ ребенка, особенно раннего возраста, характеризуется более низкой кислотностью желудочного сока, а, следовательно, более высоким рН. Это делает значительно стабильнее фармакологический эффект таких препаратов как макролиды, способствует повышению абсорбции пенициллина, но существенно снижает абсорбцию, например, левометицина. Большое влияние на величину желудочно-кишечной абсорбции антибиотиков оказывает иное, чем у взрослых, соотношение, протяженности кишечника и массы тела. Оно существенно больше у детей, чем у взрослых. Таким образом, у детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше. Этот феномен усиливается за счет таких особенностей ЖКТ, как большее время транзита содержимого кишечника, т.е. большая временная экспозиция для абсорбции, нерегулярная перистальтика, что также может усиливать абсорбцию препарата. Кроме того, определенную и немаловажную роль играет значительно более высокая активность фермента 12-перстной кишки β-глюкоронидазы, отмеченная у детей первых месяцев жизни, β-глюкоронидаза обуславливает деконъюгацию антибактериальных препаратов, выводимых через билиарный тракт, что в свою очередь вызывает их последующую реабсорбцию в кровь. С этим механизмом связывают более высокую пиковую концентрацию в крови пенициллина при приеме его внутрь новорожденными, по сравнению с таковой у детей раннего возраста.

Период раннего детства - это период становления биоценоза вообще, и кишечного биоценоза в частности. Первые 2 - 3 суток жизни характеризуются низким уровнем микробной контаминации ЖКТ. На 3 - 5 сутки степень микробной контаминации возрастает в геометрической прогрессии, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6 - 12 и более видами. Лишь на 3 - 7 сутки наблюдается размножение бифидо- и лактобактерий, оказывающих сдерживающий эффект на размножение грамотрицательной и грамположительной условно-патогенной микрофлоры. Это период так называемого «физиологического дисбактериоза». Становление нормального биоценоза за счет постепенного нарастания нормальной индигенной микрофлоры в кишечнике и постепенного же вытеснения транзиторных условно-патогенных видов микроорганизмов наиболее интенсивно происходит в периоде новорожденности. Примерно у 10 - 15% детей окончательного становления биоценоза не происходит на протяжении всего первого года. Назначение детям антибиотиков, оказывающих непосредственное антибактериальное воздействие на индигенную микрофлору кишечника способно грубо нарушить интимные процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого является формирование стойкого дисбиоценоза с развитием вторичной лактазной и иной ферментативной недостаточности, диареи, воспалительного процесса в кишечнике. Клинически это нередко проявляется так называемой «постантибиотической диареей», в основе которой лежит энтероколит, вызванный аэробной или анаэробной условно-патогенной или грибковой микрофлорой. Возможны и вирусно-микробные или вирусно-грибковые ассоциации. В тяжелых случаях возможно развитие наиболее грозного осложнения антибактериальной терапии - псевдомембранозного энтероколита. Такое неблагоприятное воздействие на биоценоз ЖКТ присуще большинству антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов, независимо от метода их введения. Среди них следует особо отметить ампициллин и амоксициллин, как наиболее агрессивные в этом отношении антибиотики. Такие препараты как карбенициллин, азлоциллин, пиперациллин оказывают значительно меньшее влияние. Оксациллин и пенициллин занимают промежуточное положение. Существенное влияние на кишечный биоценоз оказывают цефалоспорины, особенно препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). Это - цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) и цефапиразон (цефобид). Аминогликозиды, особенно при приеме внутрь, могут вызвать почти полную стерилизацию кишечника с последующим бурным и неуправляемым заселением его самой разнообразной микрофлорой. Эти же группы антибиотиков способствуют бурной пролиферации грибов, особенно рода Кандида, а у детей старшего возраста - рода Аспергиллюс. Самым минимальным влиянием на биоценоз кишечника обладают макролиды. Кроме того, они сами обладают незначительной антифунгальной и антипаразитарной активностью. Все вышесказанное определяет необходимость весьма обдуманного подхода к выбору антибактериальной терапии.

При грудном вскармливании, обычно имеется достаточное количество секреторного IgA и ряда биологически активных веществ, поддерживающих рост и размножение лакто- и бифидофлоры, подавляющих размножение условно-патогенных микроорганизмов. При вскармливании кисломолочными смесями имеет место создание более низкого уровня рН среды в кишечнике, что замедляет и снижает абсорбцию некоторых макролидов (эритромицина, сумамеда) и пенициллинов, а добавки лизоцима и кисломолочных бактерий подавляют рост и размножение грибов, условно-патогенных бактерий. При вскармливании пресными адаптированными смесями - наоборот, появляется тенденция к подщелачиванию химуса, что снижает абсорбцию хлорамфеникола, повышает абсорбцию пенициллинов, но способствует пролиферации грибов и условно-патогенной микрофлоры. Предшествующее функциональное состояние ЖКТ может свидетельствовать о нарушении процесса становления биоценоза, наличии кандидоза. Особенно важно знание о предшествующих заболеваниях, которые могли быть причиной развития дисбактериоза и энтероколита, ферментативной недостаточности, функциональной диареи или запоров. Если при выборе антибиотика учесть эти параметры невозможно, необходима так называемая "терапия сопровождения", сутью которой является смягчение его отрицательного воздействия на организм ребенка. Это - назначение эубиотиков, фунгицидов местного (нистатин) или системного действия (дифлюкан), специализированных смесей, содержащих лакто- и бифидобактерии, смесей с низким содержанием лактозы, ферментов и других препаратов.

На биотрансформацию лекарственных веществ в детском возрасте большое воздействие оказывают следующие особенности метаболизма растущего организма:

1) уровень активности ферментных систем;

2) способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы;

3) объем экстрацеллюлярной жидкости;

4) зрелость экскреторных систем организма.

Уровень активности ферментных систем организма новорожденного оказывает существенное влияние на процессы биотрансформации лекарственных препаратов. Большую роль играет активность глюкоронилтрансферазы печени, участвующей в конъюгации ряда антибиотиков, и уровень тубулярной экскреции конъюгатов препаратов. Известно, что в первую неделю жизни уровень глюкоронилтрансферазы снижен, а тубулярная экскреция коньюгатов на протяжении нескольких первых месяцев ниже уровня взрослых. Причем, у недоношенных, эти особенности гомеостаза выражены более значительно и длительнее. Именно с недостаточностью активности глюкоронилтрансферазы печени и низким уровнем экскреции коньюгатов связывают токсическое действие хлорамфеникола у новорожденного ребенка - так называемый «синдром серого младенца», проявляющийся прогрессирующим падением артериального давления, коллапсом, приводящим к развитию шока при назначении левометицина.

Необходимо отметить, что метаболические расстройства, легко возникающие у детей раннего возраста при тяжелых инфекциях, такие как гипоксия, ацидоз, накопление шлаков, способствуют кумуляции лекарственных препаратов. Они являются их конкурентами на уровне рецепторов альбумина плазмы и глюкоронилтрансферазы печени, а также ферментов, ответственных за тубулярный транспорт в канальцах почек. При этом содержание антибиотиков в организме возрастает, что может вызвать или усилить их токсическое воздействие. С другой стороны, ряд антибиотиков, в частности цефалоспорины I поколения сами обладают способностью ингибировать эти ферменты, с чем, например, связывают развитие желтухи и повышение уровня печеночных ферментов. Некоторые цефалоспорины, в частности цефтриаксон, в обычных терапевтических дозах способны если не вытеснять билирубин из связи с альбумином, то хотя бы связывать свободные рецепторы альбумина, тем самым, задерживая связывание и выведение билирубина из тканей. Это также вызывает развитие желтухи, а в периоде новорожденности - может стать причиной развития ядерной энцефалопатии. У недоношенных и морфофункционально незрелых новорожденных, особенно у детей первой недели, перечисленные выше изменения, могут быть весьма выражены. Этому способствует низкий уровень альбумина, низкая активность глюкоронилтрансферазы печени, повышенная активность кишечной β-глюкоронидазы, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера по отношению к билирубину и более высокий уровень лизиса эритроцитов (в результате которого и образуются повышенные количества непрямого билирубина). Подобным же действием обладают необоснованно высокие концентрации цефапиразона. Уменьшить эти проявления помогает «терапия сопровождения» в виде инфузий альбумина, назначения фенобарбитала и фототерапия. Способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы, в частности с альбумином, также оказывает существенное влияние на его транспорт к тканям организма, в первую очередь к очагу воспаления. Низкий уровень альбумина в плазме крови, характерный для детей раннего возраста резко снижает эффективность подобных препаратов. В частности это относится к такому препарату как цефтриаксон. К антибиотикам, антибактериальная активность которых практически не зависит от уровня протеинов плазмы, относятся такие цефалоспорины, как цефазолин (кефзол, цефамезим), цефмандол (мандол), цефатаксим (клафоран), цефуроксим аксетил (зиннат, зинацеф), цефтазидим (фортум); аминогликозиды - гентамицин, амикацин, тобрамицин; а также карбопенемы (тиенам, меронем), пенициллины типа азлоциллина, хлорамфеникол, гликопептиды (ванкомицин, ванкоцин).

Важным фактором, определяющим особенности биотрансформации антибиотиков, является объем экстрацеллюлярной жидкости. У детей он значительно больше, чем у взрослых. Причем, чем моложе ребенок или чем он менее зрел, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных внеклеточная жидкость составляет 45 % от массы тела. В течение первых трех месяцев объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза. Большинство лекарственных средств первоначально распределяются во внеклеточной жидкости. И значительно больший объем распределения оказывает существенное влияние на фармакодинамику препарата. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови. Так, например, пиковая концентрация аминогликозидов у недоношенных детей достигается позднее, чем у доношенных. Выведение этих антибиотиков соответственно замедляется. Вот почему у новорожденных детей на первой недели жизни нет необходимости в двукратном введении аминогликозидов. Более того, двукратное введение повышает риск токсического эффекта этих препаратов.

В тесной зависимости с особенностями распределения антибиотиков в организме ребенка находится и такая проблема как зрелость экскреторных систем и, прежде всего зрелость почек. Большинство β-лактамных антибиотиков экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных величина клубочковой фильтрации составляет 1/20 - 1/30 величины взрослого человека и обусловлено это в основном возрастной олигонефронией. Только в 2 - 3-летнем возрасте она соответствует величине взрослого. Становление тубулярных функций почек идет еще более медленными темпами и может достигнуть уровня, свойственного взрослому человеку, только к 5 - 7 годам. Эти особенности функции почек приводят к удлинению периода полувыведения антибиотиков. Причем, наиболее выражен этот феномен у детей первого полугодия жизни. Заболевания, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. Отсюда необходимость постоянного контроля почечных функций при проведении антибактериальной терапии. Предшествующая, в частности внутриутробная, патология может существенно сказываться на функциональном состоянии почек. У детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, имеет место отчетливая функциональная недостаточность почек. При врожденной инфекции в части случаев имеет место врожденный интерстициальный нефрит, т.е. ситуация, делающая реализацию нефротоксического эффекта таких антибиотиков как цефалоспорины, аминогликозиды весьма и весьма актуальной. Дети первых дней и месяцев жизни могут быть «невольными» реципиентами антибиотиков, когда последние назначаются кормящей матери. Возраст человека оказывает огромное влияние на этиологическую структуру возбудителей инфекционных заболеваний. Совершенно неправильно переносить информацию о наиболее распространенных патогенах из взрослой практики в педиатрию. Например, достаточно известна этиологическая структура бронхитов и пневмоний. Но в зависимости от возраста она претерпевает явные изменения, существенно отличаясь в неонатальном, раннем детском, детском и подростковом периодах жизни. Первоначальный выбор антибиотикотерапии при острой, а тем более ургентной инфекции, производится эмпирически. Поэтому незнание современной этиологической структуры инфекционных заболеваний у детей и их зависимости от возраста ребенка может привести к неудаче терапии в целом.

Все вышеперечисленные особенности являются основой для современного учения об АБТ детского возраста, которое в настоящее время научно развивается и требует к себе пристального внимания. При назначении АБТ врачу необходимо учитывать степень эффективности и безопасности препарата, системность действия, максимально щадящее воздействие на микрофлору слизистых оболочек, антимикробный спектр и фармакодинамику препарата. Например, основная сфера применения парентеральных цефалоспоринов 3-го поколения - стационар, так как они показаны при тяжелых гнойно-воспалительных заболеваниях, в том числе при нозокомиальной инфекции. Спектр их антимикробного действия охватывает большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов - возбудителей инфекций респираторного, желудочно-кишечного, мочевыводящего трактов, гнойно-воспалительных поражений кожи и подкожной клетчатки, центральной нервной системы. Среди довольно большого числа цефалоспоринов этой группы критериям выбора в педиатрической практике соответствуют такие, как цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (роцефин), цефтазидим (фортум) и цефоперазон (цефобид). Первые два характеризуются незначительной антисинегнойной активностью, два других - выраженной антисинегнойной активностью и активностью по отношению Acinetobacter spp. Цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и цефоперозон обладают отчетливым системным действием. Они проникают через ГЭБ, создавая в ликворе и ткани мозга достаточно высокие концентрации. В условиях воспаления мозговых оболочек эта способность всех четырех препаратов одинакова, хотя вне воспаления она несколько различается. Более выражены различия в отношении фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов. В частности, длительный период элиминации цефтриаксона (более суток) позволяет вводить его 1 раз в сутки. Цефоперазон (Цефобид) вводят дважды в сутки, цефтазидим – 2 - 3 раза в сутки, а цефотаксим целесообразно вводить трехкратно в течение суток. Цефоперазон (цефобид) выводится из организма двумя путями: с мочой и с желчью. Причем большая часть препарата элиминируется из организма с желчью, что имеет большое значение при использовании его у больных в условиях реанимации, у новорожденных, особенно недоношенных, и детей с почечной недостаточностью. Двойной компенсаторный путь выведения с преимущественным выведением через желчные пути позволяет использовать препарат даже при выраженной почечной недостаточности, практически не меняя его дозы и режима введения. Кроме того, эта особенность, а также широкий спектр антимикробного действия делают цефоперазон высокоэффективным при инфекции желчных путей и ЖКТ, в том числе при тяжелых энтероколитах у детей раннего возраста. Однако надо иметь в виду, что эта особенность выведения препарата приводит к значительно более выраженному отрицательному воздействию па нормальный биоценоз кишечника. Применение цефоперазона может сопровождаться побочной реакцией со стороны кишечника в виде диареи. Фармакоэкономический анализ показывает, что стоимость курсового (3 - 5 дней) применения Цефобида значительно меньше таковой для цефтазидима или цефтриаксона и сопоставима со стоимостью применения цефотаксима.